Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Случаев психоза при применении моксифлоксацина не наблюдали [1].

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Известно, что многие лекарственные средства (омепразол, эритромицин, кларитромицин, азитромицин и др.) могут удлинять интервал QT на ЭКГ. При комбинированном применении таких препаратов (особенно, если они оба или один из них метаболизируют в организме системой цитохром Р450) может наблюдаться их взаимодействие, в результате чего удлинение интервала QT превысит допустимые колебания и может привести к появлению кардиоваскулярных побочных эффектов. Моксифлоксацин не метаболизирует системой цитохром Р450 и не обладает способностью взаимодействовать с препаратами, биотрансформируюшимися этой ферментной системой [25].

В клинических исследованиях отмечалось удлинение интервала QT в пределах 4 мс или 1,2% от исходного уровня . У здоровых добровольцев диапазон колебаний интервала QT может варьировать в пределах 15-70 мс (нормальные значения интервала QT равняются 400-450 мс) [1].

В связи с тем, что в I фазе клинических испытаний при внутривенном введении моксифлоксацина отмечена пролонгация интервала QT, было детально изучено влияние препарата на сердечно-сосудистую систему.

В 11 исследованиях у 140 здоровых добровольцев мужского пола изучали влияние моксифлоксацина (однократная доза от 50 до 800 мг и 100 мг 2 раза в день, а также многократно по 600 мг 1 раз в сутки) на интервал QT на ЭКГ (в 5 исследованиях 46 добровольцев получали плацебо). При применении моксифлоксацина выявлено небольшое и бессимптомное удлинение интервала QT, существенно не отличающееся от удлинения при применении плацебо (после приема 400 мг препарата или плацебо удлинение интервала QT составило соответственно 6,9 и 3,5 мс) и не имеющее клинического значения [18].

При изучении ЭКГ у 2650 больных во время II и III фаз клинических испытаний было установлено, что удлинение интервала QT при применении моксифлоксацина встечалось в 2,8% случаев, при применении всех препаратов сравнения - в 2,2%, а при применении кларитромицина - в 3,7%. У больных с удлинением интервала QT при применении моксифлоксацина не отмечено случаев желудочковой аритмии, эпизодов трепетания (мерцания) желудочков или смерти [15-17]. При применении моксифлоксацина и препаратов сравнения не отмечено появления аритмии или других сердечно-сосудистых побочных эффектов в результате пролонгирования интервала QT [23].

При лечении моксифлоксацином 194 больных с внебольничной пневмонией случаев удлинения интервала QT не наблюдали; при применении кларитромицина у 96-летнего мужчины препарат был отменен после 6-дневного лечения из-за удлинения интервала QT до 480 мс [9]. В другом исследовании (11] также не было обнаружено удлинения интервала QT на ЭКГ при лечении моксифлоксацином 473 больных с внебольничной пневмонией. При лечении 248 больных с острым синуситом не наблюдали случаев желудочковой тахикардии или трепетания (мерцания) желудочков [13, 14].

При анализе побочных реакций при лечении 16007 больных с респираторными инфекциями при назначении моксифлоксацина в постмаркетинговых исследованиях не выявлено случаев аритмии или удлинения интервала QT, связанных с применением фторхинолона [19].

Проанализированы данные по влиянию моксифлоксацина и препаратов сравнения (кларитромицин, цефалексин, цефуроксим, амоксициллин) на сердечно-сосудистую систему при их применении в сочетании с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (228 из 4008 и 199 из 3689 больных соответственно): не выявлено различий между 4 группами (моксифлоксацин и препараты сравнения изолированно, а также эти препараты в сочетании с лекарственными средствами, вызывающими пролонгацию интервала QT) в сердечно-сосудистых побочных эффектах, таких, как тахикардия, сердцебиение, аритмия, ишемия, обморок. Среди 44 больных, получавших моксифлоксацин в сочетании с вызывающими удлинение интервала QT препаратами, величина удлинения интервала QT была меньше (1+/-35 мс), чем среди 743 больных, получавших фторхинолон без препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (7 +/-25 мс), или среди 44 больных, получавших антибиотики сравнения в сочетании с пролонгирующими QT-интервал лекарственными средствами. Таким образом, применение моксифлоксаиина в комбинации с пролонгирующими интервал QT лекарственными средствами не приводит к дополнительному удлинению интервала QT [12]. В обзоре [6] приводятся данные, свидетельствующие о том, что при электрокардиографической оценке примерно у 800 больных во время клинического изучения среднее удлинение интервала QT составило 6 мс, а при оценке переносимости препарата у более чем у 8000 больных удлинение интервала QT составило в среднем 4 мс, по сравнению с 2 мс при применении кларитромицина; клинических сердечно-сосудистых эффектов не было отмечено. В другом обзоре [3] указывается, что при применении моксифлоксацина более чем у 1 миллиона больных отмечен только один случай трепетания (мерцания) желудочков, возможно, связанный с препаратом; этот случай, представляющий трудности для интерпретации в связи с наличием многих факторов риска, наблюдался у 83-летней женщины, находившейся в отделении интенсивной терапии, с предшествующей гипокалиеми-ей, синдромом слабости синусового узла с сердечным пейсмейкером и болезнью коронарных артерий и получавшей лечение дигоксином.

В табл. 60 приводятся сводные данные по влиянию новых фторхинолонов на интервал QT.

Несмотря на то, что моксифлоксацин не обладает потенциальной способностью удлинять интервал QT, а опыт его клинического применения у больных с предрасположенностью к развитию аритмии весьма ограничен, препарат не рекомендуется применять у больных [1]:

• с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT;  

• с нарушением электролитного баланса, особенно при гипокалиемии;  

• с клинически значимой брадикардией;  

• с клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса;  

• с желудочковыми аритмиями в анамнезе.  

Моксифлоксацин не следует применять одновременно с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, особенно антиаритмическими препаратами 1А класса (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

Тендинит

Тендинит и разрывы сухожилий (чаше - односторонний или двухсторонний разрыв ахиллового сухожилия) в качестве побочных эффектов при применении фторхинолонов встречаются редко [1]. Вначале эти осложнения были связаны с применением пефлоксацина, но в дальнейшем они были отмечены при лечении другими фторхинолонами. Предрасполагающими факторами являются: кортико-стероидная терапия, почечная недостаточность, гемодиализ, трансплантация [4]. При использовании моксифлоксацина случаев тендинита и разрыва сухожилий не описано. В постмаркетинговых исследованиях не выявлено случаев артрита (или тендинита) среди 1,2 миллиона больных, получавших моксифлоксацин [15-17].

Таблица 60. Сводные данные по влиянию разных фторхинолонов на интервал QT [4]

Гепатотоксичность

При применении фторхинолонов встречаются различные по тяжести гепатотоксические реакции от повышения концентрации трансаминаз до печеночной недостаточности. Умеренное повышение концентрации трансаминаз, превышающее в 1,5-3 раза верхнюю границу нормы, наблюдается у 1-5% больных (при применении моксифлоксацина - в 3%). Серьезные гепатотоксические побочные реакции встречаются редко. Однако при применении тровафлоксацина встречались непредсказуемые тяжелые печеночные эффекты, приводившие в ряде случаев к смертельному исходу или требовавшие трансплантации печени. Частота тяжелых печеночных реакций при применении тровафлоксацина составляет примерно 0,005%. Эта величина несущественно отличалась от числа случаев анафилаксии при применении пенициллина, или индуцированной хлорамфениколом аплазии (0,002-0,005%), или синдрома холестатического гепатита, вызываемого ко-амоксиклавом или флук-локсациллином. Тем не менее, в 1999 г. в Европе отозвана лицензия на суспензию тровафлоксацина, в США рекомендовано ограничить применение препарата только жизнеугрожаюшими инфекциями в госпитальных условиях у больных, которым нет альтернативного лечения.

В эксперименте на животных гепатотоксичности моксифлоксацина при длительном применении в терапевтических дозах не выявлено (см. раздел «Токсичность»).

Среди 130 здоровых добровольцев, получавших моксифлоксацин, у 10% отмечалось транзиторное повышение содержания в крови трансаминаз; при назначении плацебо этот показатель составил 14% [26].

При клиническом применении моксифлоксацина у 4900 больных изменение лабораторных печеночных тестов без клинических проявлений гепатотоксичности отмечено в 1,2% случаев; близкие цифры (1,5%) получены при применении препаратов сравнения [23]. По другим данным, не отмечено побочных реакций со стороны печени, за исключением изменения печеночных тестов, которое при применении моксифлоксацина встречалось в 0,9%, при применении препаратов сравнения - в 1,1% [15-17]. Не выявлено случаев гепатоксичности моксифлоксацина при применении у 248 больных с острым синуситом [13, 14]. В постмаркетинговых исследованиях у 16007 больных с респираторными инфекциями наблюдали 3 случая побочных эффектов со стороны печени: в 2 случаях отмечалось транзиторное повышение печеночных тестов, в 1 случае наблюдалась транзиторная желтуха [19].

В постмаркетинговых исследованиях у 1,2 миллиона больных не выявлено гепатотоксического действия препарата [15, 16].

Однако, в связи с недостаточностью клинического опыта моксифлоксацин не следует применять у больных с нарушением функции печени (увеличение трансаминаз в крови более чем в 5 раз) [1].

Псевдомембранозный колит

Псевдомембранозный колит является потенциальным побочным эффектом большинства антимикробных препаратов, особенно обладающих широким антимикробным спектром, включая фторхинолоны.

В процессе клинического изучения моксифлоксацина не было выявлено ни одного случая развития псевдомембранозного колита.

Приведенные данные показывают, что моксифлоксапин в целом хорошо переносится больными. Побочные эффекты встречаются с частотой, свойственной другим фторхинолонам. Наиболее часто встречаются осложнения со стороны ЖКТ (тошнота, диарея) и ЦНС (головокружение). Аллергические реакции наблюдаются редко. Специфические побочные реакции, наблюдаемые при применении некоторых других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, кардиотоксичность, артротоксичность), практически не встречались при широких клинических испытаниях моксифлоксацина.

Список литературы

1. Avelox. Moxifloxacin hydrochloric!. Monograph. - Bayer, 2000. 2. Ball P.//Huoroquinolone safety and tolerability. - 1st Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999; Ed. Mandell L, Springer-Verlag, 2000; 138-143. 3. Ball P.//Quinolone-induced QT interval prolongation: a not-so-unexpected class effect. - J.Antimicrob. Chemother., 2000; 45 (5): 557-559. 4. Ball P., Mandell L.,Niki Y. et al.//Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. - Drug Safety, 1999; 21 (5): 407-421. 5. Baz M.N., Jannett W., Villanueva C. et al.//The efficacy and tolerability of moxifloxacin compared to trovafloxacin in the treatment of acute sinusitis. - Today's Therap. Trends, 1999; 17 (4): 303-319. 6. Bertino J., Fish D.//The safety profile of the fluoroquinolones. - Clin. Therap., 2000; 22 (7): 798-816. 7. Ferguson J.//Fluoroquinolone phototoxicity - moxifloxacin in context. - 1st Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999. Ed. Mandell L., Springer-Verlag, 2000;  134-137. 8. FergusonJ., Al-Amji H., Kubin R et al.//A double-blind placebo- and lomefloxacin-controlled volunteers phototest study to determine the photosensitising potential of oral BAY 12-8039. - 8th Item. Congr. Inf. Dis., 1998; Poster. 9. Fogarty C., Grossman C., Williams Y. et al.//Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for community-acquired pneumonia. - Infections in Medicine, 1999; 16 (11): 748-763. 10. Heystek M.J., Tellarini M., Schmitz H. et al.//Efficacy and safety of moxifloxacin (MFX) vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease (PID) - 21st Intern. Congr. Chemother., Birmingham, 1999; Poster. 11. Hoeffken G., Meyer H.P., Winter J. et al.//Efficacy and safety of moxifloxacin (MFX) vs clarithromycin (CLR) for the treatment of community-acquired pneumonia (CAP). -21st Intern. Congr. Chemother.,Birmingham, 1999; Poster. 12. Hollister A.S., Haverstock D., Choudhri S. //Moxifloxacin has a favourable cardiovascular safety profile in patients taking concomitant QTc prolonging drugs. - 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother. .Toronto, 2000; Abstracts: N 818. 13. Klossek J.M., Arvis P. and study group.//Moxifloxacin versus trovafloxcacin in the treatment of acute bacterial maxillary sinusitis: a multinational double-blind, randomised study. - 3rd Eur. Congr. Chemother., Madrei, 2000; Posters: N M 178. 14. Klossek J.M. and the sinusitis study group.//Moxifloxacin versus trovafloxacin in the treatment of acute sinusitis. - 3rd Eur. Congr. Chemother., Madrid, 2000; Abstracts: N M 178. In: Spanish J.Chemother., 2000; 13: suppl. 2. 15. Kubin R, Meyer J.M., Kruesmann F. et al.//Moxifloxacin - a safety update from 26 clinical studies. - 3rd Eur. Congr. Chemother., Madrid, 2000; Posters: N M 171. 16. Kubin R, Meyer J.M., Kruesmann F. et al.//Moxifloxacin - a safety update from 26 clinical studies. - 3rd Eur. Congr. Chemother., Madrid, 2000; Abstracts: N M 171. In: Spanish J. Chemother., 2000; 13: suppl. 2. 17. Kubin R, Reiter C.//Safety update of moxifloxacin: a current review of clinical trials and post-marketing observational studies. - 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Toronto, 2000; Abstracts: N 820. 18. Kubitza D., Delesen H.//Influence of oral moxifloxacin on the QTc interval of healthy volunteers. - 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Toronto, 2000; Abstracts: N811. 19. Landen H., Moeller M., Tillotson G.S. et al.//Clinical experience in Germany of treating community-acquired respiratory infections with the new 8-methoxyfluoroquinolone, moxifloxacin. - J.Intern. Med. Res., 2001; 29: 51-60. 20. Man I., Murphy J., Ferguson J.//Fluoroquinolone phototoxicity: a comparison of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers. -J.Antimicrob. Chemother., 1999; 43: suppl. B: 77-82. 21. Mandell L.A., Ball P., Tillotson G.//Antimicrobial safety and tolerability: differences and dilemmas. - Clin. Inf. Dis., 2001; 32: suppl. 1: 72-79. 22. Patel Т., Pearl J., Williams J. et al.//Efficacy and safety of ten day moxifloxacin 400 mg once daily in the treatment of patients with community-acquired pneumonia. - Respir. Med., 2000; 94: 97-105. 23. Springsklee M., Reiter C., Meyer J.//Safety and tolerability profile of moxifloxacin (MXF). - Eur. Congr. Clin. Microbiol. Inf. Dis.,1999; Posters: N Po208. 24. Springsklee M., Reiter C., Meyer J.M.//Safety and tolerability profile of moxiflixacin (MXF). - 8th Biennial Conf. Antiinfect. Ag. Chemother., Munich, 2000; Abstracts: N 260. In: Antiinfect. Drugs. Chemother., 2000; 17 (1). 25. Stass H., Kubitza D.//Interaction profile of moxifloxacin. - Drugs, 1999; 58: suppl. 2: 265-266. 26. Sullivan J.T., Kubitza D., Schuhly U. et al.//Safety of the new quinolone BAY 12-8039 in 130 healthy volunteers. - 20th Intern. Congr. Chemother., Sydney, 1997; Abstracts: N 3355. 27. Talan D.A.//Clinical perspectives on new antimicrobials: focus on fluoroquinolones. -Clin.lnf.Dis., 2001; 32: suppl. 1: 64-71. 28. Wilson R, Kubin R, Ballin I. et al.//Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. -J.Antimicrob. Chemother., 1999; 44(4): 501-513.

Заключение

За 40-летнюю историю начиная с 1962 г., когда на основе противомалярийного препарата хлорохина был создан первый препарат с антимикробной активностью - налидиксовая кислота, пройден большой путь по модификации основных молекул соединений этого класса - нафтиридона и хинолона - с целью получения препаратов с более широким антимикробным спектром, более высокой активностью и улучшенными фармакокинетическими свойствами. Налидиксовая кислота и созданные в последующем ряд препаратов (ро-зоксацин, оксолиниевая и пиромидиевая кислоты, циноксацин и др.) обладали умеренной активностью в отношении грамотрицательных микробов и плохим всасыванием из желудочно-кишечного тракта, создавая низкие концентрации в крови, в связи с чем не могли применяться для лечения системных инфекций; однако благодаря высоким концентрациям, создающимся в моче (и в фекалиях), они нашли применение для лечения инфекций мочевыводяших путей и некоторых кишечных инфекций. Кроме того, в процессе клинического применения выяснилось, что у микробов к ним достаточно быстро разивается резистентность, что также ограничивало их использование в клинике.

Введение пиразинильной боковой цепи в положение 7 ядра нафтиридона или хинолона (например, пипемидиевая кислота) привело к некоторому повышению антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий, некоторому расширению спектра действия (включая Pseudomonas spp. и некоторые грамположительные микробы).