MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
<<< НазадСодержаниеДальше >>>

Фторхинолоны действенны при лечении интраабдоминальных инфекций (в сочетании с препаратами, активными в отношении патогенных анаэробов).

Гинекологические инфекции

Учитывая хорошее проникновение фторхинолонов в гинекологические ткани (матка, яичники, маточные трубы и др.) и их активность в отношении грамотрицательных аэробных микробов, они успешно применяются при лечении острых вопалительных заболеваний органов малого таза. В сравнительных клинических исследованиях было показано, что последовательное применение (внутривенно-внутрь) ципрофлоксацина сопоставимо по эффективности с доксициклином (с метронидазолом), гентамицином (с клиндамицином) при лечении воспалительных заболеваний у женшин. У больных с пиосальпинги-том или тубоовариальным абсцессом следует комбинировать фторхинолоны с антианаэробными препаратами.

Септицемия, бактериемия

Фторхинолоны (парентерально или внутрь) эффективны при септических процессах, сопровождающихся бактериемией, вызванной грамотрицательными и грамположительными аэробными микроорганизмами. Целесообразно начинать монотерапию с внутривенного введения с последующим переходом на прием препаратов внутрь. Терапевтическое действие фторхинолонов наблюдается в 73-96% случаев.

Инфекции центральной нервной системы

Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) успешно применялись при лечении вторичных бактериальных менингитов (осложненные формы при безрезультативности предшествующей терапии) как в монотерапии, так и в сочетании с аминогликозидами или ванкомииином (в зависимости от возбудителя инфекции); после достижения определенного клинического эффекта в ряде случаев переходили на прием препарата внутрь. В качестве средств первого ряда применение фторхинолонов нецелесообразно при менингитах, вызванных N.meningitidis и H.influenzae, учитывая их высокую чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам. Вместе с тем следует отметить, что фторхинолоны не рассматриваются как основные средства для лечения гнойных бактериальных менингитов из-за их невысокого проникновения в СМЖ.

Инфекции у больных с нейтропенией

Фторхинолоны применяются для профилактики и лечения инфекций у больных с нейтропенией. Показанием для назначения препаратов является риск развития инфекций, вызываемых грамотрицательной микрофлорой. Учитывая более низкую активность фторхинолонов в отношении грамположительных микробов, их применение в качестве эмпирической терапии лихорадящим больным с нейтропенией следует комбинировать с антибиотиками, действующими на грамположительные микроорганизмы. Имеются данные, свидетельствующие о более низкой эффективности фторхинолонов (ципрофлоксацина) по сравнению с бета-лактамами при стартовой эмпирической терапии лихорадящих больных с нейтропенией.

Показана хорошая эффективность фторхинолонов при лечении инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями (кишечные инфекции, пневмония, менингит и др.).

Туберкулез и другие микобактериозы

Фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин) успешно применяли в комплексной терапии тяжелых, осложненных форм туберкулеза, вызванного резистентными к основным противотуберкулезным препаратам штаммами микобактерий. Фторхинолоны являются препаратами для лечения бактериальных (не микобактериальных) осложнений у больных туберкулезом.

Имеются сообшения о применении фторхинолонов у больных с микобактериозами, осложнившими течение ВИЧ-инфекции.

Другие инфекции

В литературе имеются данные о применении фторхинолонов при лечении больных с другими инфекциями (эндокардит, лепра, офтальмологические инфекции и др.).

Профилактика инфекций

Фторхинолоны применяются для профилактики инфекций при трансплантации костного мозга, при эндоуретральных манипуляциях, перед операцией по поводу мочекаменной болезни, при подготовке к литотрипсии. Имеются данные, что некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) эффективны в предупреждении послеоперационной (в том числе раневой) инфекции у больных, перенесших урологические, колоректальные, билиарные и гинекологические оперативные вмешательства.

Препараты используются для профилактики рецидивов инфекции (у больных муковисциидозом, при хронической инфекции мочевыводяших путей, нейтропении и др.).

Опыт применения фторхинолонов в России

Фторхинолоны широко изучались в нашей стране. Большое число исследований было посвящено изучению чувствительности клинических штаммов микроорганизмов, выделенных от больных с различными бактериальными инфекциями. В целом полученные результаты коррелируют с данными, полученными в других регионах мира. Отмечается сохранение достаточно высокой чувствительности к фторхинолонам клинических штаммов микробов, однако наблюдается появление резистентных к препаратам штаммов S.aureus и P.aeruginosa.

Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксаиин, норфлоксацин, ломефлоксацин) широко применяются в нашей стране при лечении различных инфекций. Полученные результаты подробно обсуждались на нескольких специальных симпозиумах [1-4] , на заседаниях Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (1992 - 2001 гг.). В материалах симпозиумов и в многочисленных публикациях в периодической медицинской печати отмечается хорошая эффективность фторхинолонов при лечении инфекций дыхательных путей (в том числе у больных муковисиидозом), осложненных инфекций мочеполовой сферы, хирургических инфекций (интраабдоминальная, онкологическая, раневая, ожоговая, нейрохирургическая.костно-суставная и др.), гинекологических инфекций, инфекций желудочно-кишечного тракта (сальмонеллез, шигеллез, кампилобактериоз, иерсиниоз), инфекций, передаваемых половым путем (гонорея, хламидиоз), туберкулеза (осложненных форм, вызванных устойчивыми к основным противотуберкулезным препаратам штаммами микобактерий), ревматических заболеваний и других инфекций.

Фторхинолоны во многих случаях были эффективны при инфекциях, вызванных штаммами микроорганизмов, устойчивыми к другим антибактериальным препаратам. Они нередко позволяли получить терапевтический результат при отсутствии эффекта от назначения высокоактивных антибиотиков широкого спектра действия. Фторхинолоны успешно применялись у тяжелых больных (в том числе у лиц пожилого и старческого возраста), у больных диабетом и при других заболеваниях, осложнившихся инфекционным процессом.

Побочные эффекты

Фторхинолоны, как правило, хорошо переносятся больными как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Побочные реакции при применении фторхинолонов встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (до 10%) и центральной нервной системы (0,5 - 6%). Аллергические реакции, вызванные фторхинолонами, наблюдаются не более чем у 2% больных. Все фторхинолоны (в различной степени) в условиях избыточной инсоляции вызывают фототоксические реакции. Изменение печеночных тестов встречается не чаше чем в 3% случаев.

Основные противопоказания к назначению фторхинолонов связаны с гиперчувствительностью больных к хинолоновым препаратам (хинолонам и фторхинолонам) и опасностью повреждения хряшевой ткани у детей (в связи с чем не показано применение препаратов у детей, беременных и кормящих грудью женщин). Однако за 30 с лишним лет применения препаратов класса хинолонов (в том числе 20 лет применения фторхинолонов) не отмечено каких-либо серьезных осложнений со стороны костно-суставной системы.

Применение в педиатрии

Несмотря на ограничения применения фторхинолонов у детей, связанные с установленными в эксперименте нарушениями развития хряща у некоторых видов неполовозрелых животных, их назначали по жизненным показаниям (инфекции нижних дыхательных путей у детей с муковишидозом, тяжелые формы бактериальных инфекций при неэффективности предшествующей терапии, инфекции, вызванные полирезистентными штаммами микробов, септицемия, гнойный менингит, токсические формы шигиллеза и др.). Мировой опыт наблюдения, охватывающий около 5000 детей, свидетельствует о высокой эффективности и хорошей переносимости фторхинолонов (побочные реакции были такими же, как у взрослых, и встречались с той же частотой). Артралгии наблюдались у детей, получавших фторхинолоны, в 0,4-1,3% случаев.

Несмотря на хорошие клинические результаты и низкий показатель побочных реакций, включая артралгии, фторхинолоны не следует широко применять в педиатрии. Они должны рассматриваться как препараты резерва и применяться только при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях.

Таким образом, благодаря широкому спектру антимикробной активности, бактерицидным свойствам и необычному механизму действия, благоприятным фармакокинетическим свойствам, достаточно низкому риску развития резис-тентности бактерий, наличию у ряда препаратов разных лекарственных форм (для приема внутрь и парентерального применения), высокой клинической эффективности и хорошей переносимости фторхинолоны являются важной группой антимикробных лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций различной этиологии и локализации в стационарных и амбулаторных условиях. Фторхинолоны успешно применяются у тяжелых больных, в том числе пожилого и старческого возраста, страдаюших различными сопутствующими заболеваниями. Фторхинолоны являются препаратами выбора при лечении многих тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Препараты этой группы сопоставимы с наиболее эффективными антибиотиками широкого антимикробного спектра.

Новое поколение фторхинолонов

Как указывалось выше, в последние годы появилась новая группа фторхинолонов (см. табл. 2), отличительной особенностью которых является повышенная активность в отношении грамположительных микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов.

В соответствии со свойствами хинолонов предложены разные их классификации. Одна из последних классификаций [16] разделяет хинолоны на 3 поколения (или генерации); препараты 2-й и 3-й генераций разделяются на 2 подгруппы (табл. 7). В зависимости от исходной структуры приводится принадлежность препаратов к фторхинолонам или нафтиридонам.

Таблица 7. Классификация хинолонов [16]

Поколения

(генерации)

Хинолоны

Hафтиридоны

I  

Флумехин  

Налидиксовая кислота  

IIа  

Ципрофлоксацин

Офлоксацин

Левофлоксацин

Эноксацин  

IIЬ  

Грепафлоксацин

Спарфлоксацин

Тосуфлоксацин  

IIIa  

Моксифлоксаиин

Гатифлоксацин

Ситафлоксацин

Клинафлоксацин

Тровафлоксацин

Алатрофлоксацин

IIIb  

Нет  

Гемифлоксацин  

Представителями первого поколения хинолонов являются флумехин и налидиксовая кислота. Препараты этой группы благодаря узкому спектру, низкой активности и плохим фармакокинетическим свойствам применяются преимущественно для лечения инфекций мочевыводяших путей и желудочно-кишечного тракта.

К препаратам IIа поколения относятся ципрофлоксацин, офлоксашн, левофлоксацин, эноксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин и некоторые другие. Эта группа характеризуется повышенной активностью в отношении грамотрицательных микробов, ограниченной активностью в отношении грамположительных микробов - пневмококков (МПК 1-4 мг/л), резистентных к метициллину S.aureus. Ципрофлоксацин является наиболее активным препаратом в отношении P.aeruginosa. Применяются при лечении широкого круга бактериальных инфекций различного генеза и локализации. Побочные реакции включают эффекты со стороны ЦНС, желудочно-кишечного тракта, аллергические и фототоксичность (обычно <2%),по-вреждение хряша у неполовозрелых животных, тендинит, редко маловыраженный почечный и печеночный синдромы. Некоторые препараты взаимодействуют с теофиллином и кофеином  В последние годы отмечается развитие резистентно-сти P.aeruginosa, стафилококков, пневмококков, грамотрицательных бацилл к препаратам этой группы.

IIb поколение включает грепафлоксацин, спарфлоксацин и тосуфлоксацин. Препараты этого поколения отличает сбалансированный спектр антимикробной активности; повышенная активность в отношении пневмококков (МПК 0,25-0,5 мг/л) и менее выраженное действие в отношении P.aeruginosa. Препараты часто имеют два механизма действия на микробную клетку, ингибируя ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Фармакокинетика отличается длительным периодом полуэлиминации, что позволяет применять лекарства один раз в сутки. Побочные реакции такие же, как у препаратов поколения На , а также непредвиденные реакции (гемолитико-уремический синдром, удлинение интервала QT на ЭКГ, фототоксичность); вариабельное взаимодействие с теофиллином.

Препараты IIa группы, включающие моксифлоксаиин, гатифлоксаиин, ситафлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксашш, характеризуются повышенной активностью в отношении грамположительных микробов (МПК для пневмококков 0,12-0,25 мг/л) и благоприятными фармакокинетическими свойствами, позволяющими их дозирование один раз в сутки. Для препаратов характерна сбалансированная элиминация почечными и внепочечными механизмами (исключением является тровафлоксацин, который почти полностью элиминирует путем гепато-билиарной экскреции. Препараты применяются при респираторных инфекциях (тровафлоксацин показан при хирургических и гинекологических инфекциях). Побочные реакции, характерные для фторхинолонов. В связи с побочными реакциями, выявленными при применении тровафлоксацина (дисфункция печени, печеночная недостаточность, панкреатит) применение препарата было ограничено жизнеугрожаюшими инфекциями (США) или прекращено его использование (Европа). При применении клинафлоксацина наблюдались случаи тяжелой фототоксичности и гипогликемии. Не отмечено взаимодействия с цитохромом Р450.

Препарат Hlb группы - гемифлоксашш - обладает более высокой активностью в отношении грамположительных микробов (МПК в отношении пневмококков равна 0,012 мг/л), превышающей активность фторхинолонов предшествующих поколений, включая препараты Ilia группы. Сохраняется активность в отношении пневмококков, резистентных к ципрофлоксацину, и грамотрицательных бактерий. Препарат высокоактивен в отношении атипичных респираторных патогенов. Гемифлоксаиин обладает хорошей фармакокинетикой (длительная циркуляция, хорошее проникновение в ткани, сбалансированная элиминация). Показан при инфекциях дыхательных путей. Отмечается низкая токсичность со стороны ЦНС и отсутствие фототоксичности.

Таким образом, к новым фторхинолонам с повышенной активностью в отношении грамположительных микробов относятся препараты IIb, IIIa и IIIb поколений, в число которых входит моксифлоксацин.

Микробиологические аспекты бактериальных респираторных инфекций

Бактериальные респираторные инфекции занимают важное место среди инфекционных заболеваний человека, причем как внебольничного, так и госпитального происхождения. Отмечается [7], что 2/3 прописываемых антимикробных препаратов приходится на респираторные инфекции, при этом примерно поровну - на внебольничные и госпитальные. Респираторные инфекции включают острый синусит, тонзиллофарингит, эпиглоттит, острый бронхит, обострение хронического бронхита , пневмония (внебольничная и госпитальная). При этом их этиология характеризуется определенными видами микроорганизмов (табл. 8), некоторые из них иногда называют «респираторными патогенами» (пневмококк, моракселла, гемофильная палочка). Имеются различия в возбудителях, вызывающих больничные и внебольничные инфекции [ 1]. Если в этиологии внебольничных пневмоний, наряду со стафилококками, пневмококками и гемофильной палочкой, играют роль S.pneumoniae и атипичные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии и легионеллы), то в этиологии госпитальных пневмоний преобладают грамотрицательные бактерии кишечной группы (E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis и др.), синегнойная палочка, стафилококк и легионелла.

Таблица 8. Наиболее значимые возбудители инфекций дыхательных путей [1]

Тонзило-фарингит  

Острый средний отит

Синусит  

Обострение хронического бронхита  

Пневмония внебольничная  

Пневмония госпитальная

Streptococcus pyogenes  

Streptococcus pneumoniae  

Haemophilus influenzae  

Moraxella catarrhalis  

Streptococcus pneumoniae  

Haemophilus influenzae  

Moraxella catarrhalis в ассоциации с анаэробами  

Haemophilus influenzae  

Streptococcus pneumoniae  

Moraxella catarrhalis  

У пожилых

+

Staphylococcus aureus Enterobacte-riaceae

Staphylococcus pneumoniae  

Haemophilus influenzae  

Mycoplasma pneumoniae  

Chlamydia pneumoniae  

Staphylococcus aureus  

Legionella spp.  

Klebsiella pneumoniae  

Staphylococcus aureus  

Enterobacte-riaceae  

Streptococcus pneumoniae  

Pseudomonas aeruginosa  

Рис. 3. Резистентность к пенициллину и макролидам у S.pneumoniae между 1992 и 1998 г. в Италии (А), Германии (Б), Великобритании (В) и Франции (Г) [5]

В процессе широкого использования антимикробных препаратов при лечении различных инфекций, в том числе респираторных, стали появляться штаммы микроорганизмов со сниженной чувствительностью к препаратам или резистентные к ним. В связи с неуклонным ростом устойчивости микробов к препаратам некоторые из них стали терять клиническую значимость при лечении ряда инфекций. Широко распространена резистентность стафилококков к пенициллину и метициллину, пневмококков - к пенициллину , макролидам, тетрациклинам и ко-тримоксазолу. На рис. 3 показана динамика роста резистентности S.pneumoniae к пенициллину и макролидам за период с 1992 по 1998 г. в разных странах. Наряду с появлением резистентных штаммов среди грамположительных бактерий, отмечен рост резистентности среди грамотрицательных возбудителей респираторных инфекций (H.influenzae, M.catarrhalis) .

Резистентные к пенициллину штаммы S.pneumoniae в различных регионах США встречались с частотой от 10 до 24% [4]. Выделение в 1997 г. в странах Европы пневмококков с низким уровнем резистентности к пенициллину (0,12-1 мг/л) колебалось от 2,2% (Чешская Республика) до 20,4% (Франция), а с высоким уровнем резистентности к пенициллину (>2 мг/л) - от 0 (Германия) до 34,8% (Испания); наряду с этим выделение штаммов S.pneumoniae, резистентных к макролидам, колебалось от 2,2% (Чешская Республика) до 45,9% (Франция, Испания) [3]. По другим данным [6], высокий показатель выделения штаммов S.pneumoniae, резистентных к пенициллину (или с промежуточной чувствительностью) наблюдался в Португалии (31%), Франции (41 - 55%), Испании (45 - 55%) и Греции (50%), а низкий уровень резистентности отмечался в Австрии (0%), Германии (12 -13%), Швейцарии (12%) и Англии (14%).

Таблица 9. Резисгенгность к пенициллину и эритромицину у S.pneumoniae, выделенных в Европе по проекту Alexander 1998 [7, в модификации]

Страна  

Число

исследованных

штаммов

Резистентность к

пенициллину,%

Резистентность к эритромицину, %

Нидерланды  

124  

0  

2,4  

Германия  

168  

1,8  

4,2  

Бельгия  

100  

5,0  

34,0  

Италия  

100  

3,0  

42,0  

Швейцария  

138  

5,8  

18,8  

Великобритания  

87  

14,9  

18,4  

Польша  

144  

3,5  

6,2  

Австрия  

185  

4,8  

11,4  

Португалия  

129  

10,1  

9,3  

Греция  

171  

15,2  

18,1  

Франция  

167  

40,7  

47,3  

Чешская Республика  

99  

1,0  

1,0  

Словацкая Республика  

72  

30,6  

8,3  

Ирландия  

55  

25,5  

12,7  

<<< НазадСодержаниеДальше >>>

medbookaide.ru