MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы | |||||
☺ | |||||
|
☺ | ||||
☺ | |||||
☺ |
Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов
<<< Назад | Содержание | Дальше >>> |
Фторхинолоны действенны при лечении интраабдоминальных инфекций (в сочетании с препаратами, активными в отношении патогенных анаэробов).
Гинекологические инфекции
Учитывая хорошее проникновение фторхинолонов в гинекологические ткани (матка, яичники, маточные трубы и др.) и их активность в отношении грамотрицательных аэробных микробов, они успешно применяются при лечении острых вопалительных заболеваний органов малого таза. В сравнительных клинических исследованиях было показано, что последовательное применение (внутривенно-внутрь) ципрофлоксацина сопоставимо по эффективности с доксициклином (с метронидазолом), гентамицином (с клиндамицином) при лечении воспалительных заболеваний у женшин. У больных с пиосальпинги-том или тубоовариальным абсцессом следует комбинировать фторхинолоны с антианаэробными препаратами.
Септицемия, бактериемия
Фторхинолоны (парентерально или внутрь) эффективны при септических процессах, сопровождающихся бактериемией, вызванной грамотрицательными и грамположительными аэробными микроорганизмами. Целесообразно начинать монотерапию с внутривенного введения с последующим переходом на прием препаратов внутрь. Терапевтическое действие фторхинолонов наблюдается в 73-96% случаев.
Инфекции центральной нервной системы
Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) успешно применялись при лечении вторичных бактериальных менингитов (осложненные формы при безрезультативности предшествующей терапии) как в монотерапии, так и в сочетании с аминогликозидами или ванкомииином (в зависимости от возбудителя инфекции); после достижения определенного клинического эффекта в ряде случаев переходили на прием препарата внутрь. В качестве средств первого ряда применение фторхинолонов нецелесообразно при менингитах, вызванных N.meningitidis и H.influenzae, учитывая их высокую чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам. Вместе с тем следует отметить, что фторхинолоны не рассматриваются как основные средства для лечения гнойных бактериальных менингитов из-за их невысокого проникновения в СМЖ.
Инфекции у больных с нейтропенией
Фторхинолоны применяются для профилактики и лечения инфекций у больных с нейтропенией. Показанием для назначения препаратов является риск развития инфекций, вызываемых грамотрицательной микрофлорой. Учитывая более низкую активность фторхинолонов в отношении грамположительных микробов, их применение в качестве эмпирической терапии лихорадящим больным с нейтропенией следует комбинировать с антибиотиками, действующими на грамположительные микроорганизмы. Имеются данные, свидетельствующие о более низкой эффективности фторхинолонов (ципрофлоксацина) по сравнению с бета-лактамами при стартовой эмпирической терапии лихорадящих больных с нейтропенией.
Показана хорошая эффективность фторхинолонов при лечении инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями (кишечные инфекции, пневмония, менингит и др.).
Туберкулез и другие микобактериозы
Фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин) успешно применяли в комплексной терапии тяжелых, осложненных форм туберкулеза, вызванного резистентными к основным противотуберкулезным препаратам штаммами микобактерий. Фторхинолоны являются препаратами для лечения бактериальных (не микобактериальных) осложнений у больных туберкулезом.
Имеются сообшения о применении фторхинолонов у больных с микобактериозами, осложнившими течение ВИЧ-инфекции.
Другие инфекции
В литературе имеются данные о применении фторхинолонов при лечении больных с другими инфекциями (эндокардит, лепра, офтальмологические инфекции и др.).
Профилактика инфекций
Фторхинолоны применяются для профилактики инфекций при трансплантации костного мозга, при эндоуретральных манипуляциях, перед операцией по поводу мочекаменной болезни, при подготовке к литотрипсии. Имеются данные, что некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) эффективны в предупреждении послеоперационной (в том числе раневой) инфекции у больных, перенесших урологические, колоректальные, билиарные и гинекологические оперативные вмешательства.
Препараты используются для профилактики рецидивов инфекции (у больных муковисциидозом, при хронической инфекции мочевыводяших путей, нейтропении и др.).
Опыт применения фторхинолонов в России
Фторхинолоны широко изучались в нашей стране. Большое число исследований было посвящено изучению чувствительности клинических штаммов микроорганизмов, выделенных от больных с различными бактериальными инфекциями. В целом полученные результаты коррелируют с данными, полученными в других регионах мира. Отмечается сохранение достаточно высокой чувствительности к фторхинолонам клинических штаммов микробов, однако наблюдается появление резистентных к препаратам штаммов S.aureus и P.aeruginosa.
Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксаиин, норфлоксацин, ломефлоксацин) широко применяются в нашей стране при лечении различных инфекций. Полученные результаты подробно обсуждались на нескольких специальных симпозиумах [1-4] , на заседаниях Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (1992 - 2001 гг.). В материалах симпозиумов и в многочисленных публикациях в периодической медицинской печати отмечается хорошая эффективность фторхинолонов при лечении инфекций дыхательных путей (в том числе у больных муковисиидозом), осложненных инфекций мочеполовой сферы, хирургических инфекций (интраабдоминальная, онкологическая, раневая, ожоговая, нейрохирургическая.костно-суставная и др.), гинекологических инфекций, инфекций желудочно-кишечного тракта (сальмонеллез, шигеллез, кампилобактериоз, иерсиниоз), инфекций, передаваемых половым путем (гонорея, хламидиоз), туберкулеза (осложненных форм, вызванных устойчивыми к основным противотуберкулезным препаратам штаммами микобактерий), ревматических заболеваний и других инфекций.
Фторхинолоны во многих случаях были эффективны при инфекциях, вызванных штаммами микроорганизмов, устойчивыми к другим антибактериальным препаратам. Они нередко позволяли получить терапевтический результат при отсутствии эффекта от назначения высокоактивных антибиотиков широкого спектра действия. Фторхинолоны успешно применялись у тяжелых больных (в том числе у лиц пожилого и старческого возраста), у больных диабетом и при других заболеваниях, осложнившихся инфекционным процессом.
Побочные эффекты
Фторхинолоны, как правило, хорошо переносятся больными как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Побочные реакции при применении фторхинолонов встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (до 10%) и центральной нервной системы (0,5 - 6%). Аллергические реакции, вызванные фторхинолонами, наблюдаются не более чем у 2% больных. Все фторхинолоны (в различной степени) в условиях избыточной инсоляции вызывают фототоксические реакции. Изменение печеночных тестов встречается не чаше чем в 3% случаев.
Основные противопоказания к назначению фторхинолонов связаны с гиперчувствительностью больных к хинолоновым препаратам (хинолонам и фторхинолонам) и опасностью повреждения хряшевой ткани у детей (в связи с чем не показано применение препаратов у детей, беременных и кормящих грудью женщин). Однако за 30 с лишним лет применения препаратов класса хинолонов (в том числе 20 лет применения фторхинолонов) не отмечено каких-либо серьезных осложнений со стороны костно-суставной системы.
Применение в педиатрии
Несмотря на ограничения применения фторхинолонов у детей, связанные с установленными в эксперименте нарушениями развития хряща у некоторых видов неполовозрелых животных, их назначали по жизненным показаниям (инфекции нижних дыхательных путей у детей с муковишидозом, тяжелые формы бактериальных инфекций при неэффективности предшествующей терапии, инфекции, вызванные полирезистентными штаммами микробов, септицемия, гнойный менингит, токсические формы шигиллеза и др.). Мировой опыт наблюдения, охватывающий около 5000 детей, свидетельствует о высокой эффективности и хорошей переносимости фторхинолонов (побочные реакции были такими же, как у взрослых, и встречались с той же частотой). Артралгии наблюдались у детей, получавших фторхинолоны, в 0,4-1,3% случаев.
Несмотря на хорошие клинические результаты и низкий показатель побочных реакций, включая артралгии, фторхинолоны не следует широко применять в педиатрии. Они должны рассматриваться как препараты резерва и применяться только при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях.
Таким образом, благодаря широкому спектру антимикробной активности, бактерицидным свойствам и необычному механизму действия, благоприятным фармакокинетическим свойствам, достаточно низкому риску развития резис-тентности бактерий, наличию у ряда препаратов разных лекарственных форм (для приема внутрь и парентерального применения), высокой клинической эффективности и хорошей переносимости фторхинолоны являются важной группой антимикробных лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций различной этиологии и локализации в стационарных и амбулаторных условиях. Фторхинолоны успешно применяются у тяжелых больных, в том числе пожилого и старческого возраста, страдаюших различными сопутствующими заболеваниями. Фторхинолоны являются препаратами выбора при лечении многих тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Препараты этой группы сопоставимы с наиболее эффективными антибиотиками широкого антимикробного спектра.
Новое поколение фторхинолонов
Как указывалось выше, в последние годы появилась новая группа фторхинолонов (см. табл. 2), отличительной особенностью которых является повышенная активность в отношении грамположительных микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов.
В соответствии со свойствами хинолонов предложены разные их классификации. Одна из последних классификаций [16] разделяет хинолоны на 3 поколения (или генерации); препараты 2-й и 3-й генераций разделяются на 2 подгруппы (табл. 7). В зависимости от исходной структуры приводится принадлежность препаратов к фторхинолонам или нафтиридонам.
Таблица 7. Классификация хинолонов [16]
Поколения (генерации) |
Хинолоны |
Hафтиридоны |
I |
Флумехин |
Налидиксовая кислота |
IIа |
Ципрофлоксацин Офлоксацин Левофлоксацин |
Эноксацин |
IIЬ |
Грепафлоксацин Спарфлоксацин |
Тосуфлоксацин |
IIIa |
Моксифлоксаиин Гатифлоксацин Ситафлоксацин Клинафлоксацин |
Тровафлоксацин Алатрофлоксацин |
IIIb |
Нет |
Гемифлоксацин |
Представителями первого поколения хинолонов являются флумехин и налидиксовая кислота. Препараты этой группы благодаря узкому спектру, низкой активности и плохим фармакокинетическим свойствам применяются преимущественно для лечения инфекций мочевыводяших путей и желудочно-кишечного тракта.
К препаратам IIа поколения относятся ципрофлоксацин, офлоксашн, левофлоксацин, эноксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин и некоторые другие. Эта группа характеризуется повышенной активностью в отношении грамотрицательных микробов, ограниченной активностью в отношении грамположительных микробов - пневмококков (МПК 1-4 мг/л), резистентных к метициллину S.aureus. Ципрофлоксацин является наиболее активным препаратом в отношении P.aeruginosa. Применяются при лечении широкого круга бактериальных инфекций различного генеза и локализации. Побочные реакции включают эффекты со стороны ЦНС, желудочно-кишечного тракта, аллергические и фототоксичность (обычно <2%),по-вреждение хряша у неполовозрелых животных, тендинит, редко маловыраженный почечный и печеночный синдромы. Некоторые препараты взаимодействуют с теофиллином и кофеином В последние годы отмечается развитие резистентно-сти P.aeruginosa, стафилококков, пневмококков, грамотрицательных бацилл к препаратам этой группы.
IIb поколение включает грепафлоксацин, спарфлоксацин и тосуфлоксацин. Препараты этого поколения отличает сбалансированный спектр антимикробной активности; повышенная активность в отношении пневмококков (МПК 0,25-0,5 мг/л) и менее выраженное действие в отношении P.aeruginosa. Препараты часто имеют два механизма действия на микробную клетку, ингибируя ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Фармакокинетика отличается длительным периодом полуэлиминации, что позволяет применять лекарства один раз в сутки. Побочные реакции такие же, как у препаратов поколения На , а также непредвиденные реакции (гемолитико-уремический синдром, удлинение интервала QT на ЭКГ, фототоксичность); вариабельное взаимодействие с теофиллином.
Препараты IIa группы, включающие моксифлоксаиин, гатифлоксаиин, ситафлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксашш, характеризуются повышенной активностью в отношении грамположительных микробов (МПК для пневмококков 0,12-0,25 мг/л) и благоприятными фармакокинетическими свойствами, позволяющими их дозирование один раз в сутки. Для препаратов характерна сбалансированная элиминация почечными и внепочечными механизмами (исключением является тровафлоксацин, который почти полностью элиминирует путем гепато-билиарной экскреции. Препараты применяются при респираторных инфекциях (тровафлоксацин показан при хирургических и гинекологических инфекциях). Побочные реакции, характерные для фторхинолонов. В связи с побочными реакциями, выявленными при применении тровафлоксацина (дисфункция печени, печеночная недостаточность, панкреатит) применение препарата было ограничено жизнеугрожаюшими инфекциями (США) или прекращено его использование (Европа). При применении клинафлоксацина наблюдались случаи тяжелой фототоксичности и гипогликемии. Не отмечено взаимодействия с цитохромом Р450.
Препарат Hlb группы - гемифлоксашш - обладает более высокой активностью в отношении грамположительных микробов (МПК в отношении пневмококков равна 0,012 мг/л), превышающей активность фторхинолонов предшествующих поколений, включая препараты Ilia группы. Сохраняется активность в отношении пневмококков, резистентных к ципрофлоксацину, и грамотрицательных бактерий. Препарат высокоактивен в отношении атипичных респираторных патогенов. Гемифлоксаиин обладает хорошей фармакокинетикой (длительная циркуляция, хорошее проникновение в ткани, сбалансированная элиминация). Показан при инфекциях дыхательных путей. Отмечается низкая токсичность со стороны ЦНС и отсутствие фототоксичности.
Таким образом, к новым фторхинолонам с повышенной активностью в отношении грамположительных микробов относятся препараты IIb, IIIa и IIIb поколений, в число которых входит моксифлоксацин.
Бактериальные респираторные инфекции занимают важное место среди инфекционных заболеваний человека, причем как внебольничного, так и госпитального происхождения. Отмечается [7], что 2/3 прописываемых антимикробных препаратов приходится на респираторные инфекции, при этом примерно поровну - на внебольничные и госпитальные. Респираторные инфекции включают острый синусит, тонзиллофарингит, эпиглоттит, острый бронхит, обострение хронического бронхита , пневмония (внебольничная и госпитальная). При этом их этиология характеризуется определенными видами микроорганизмов (табл. 8), некоторые из них иногда называют «респираторными патогенами» (пневмококк, моракселла, гемофильная палочка). Имеются различия в возбудителях, вызывающих больничные и внебольничные инфекции [ 1]. Если в этиологии внебольничных пневмоний, наряду со стафилококками, пневмококками и гемофильной палочкой, играют роль S.pneumoniae и атипичные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии и легионеллы), то в этиологии госпитальных пневмоний преобладают грамотрицательные бактерии кишечной группы (E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis и др.), синегнойная палочка, стафилококк и легионелла.
Таблица 8. Наиболее значимые возбудители инфекций дыхательных путей [1]
Тонзило-фарингит |
Острый средний отит |
Синусит |
Обострение хронического бронхита |
Пневмония внебольничная |
Пневмония госпитальная |
Streptococcus pyogenes |
Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis |
Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis в ассоциации с анаэробами |
Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis У пожилых + Staphylococcus aureus Enterobacte-riaceae |
Staphylococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Staphylococcus aureus Legionella spp. Klebsiella pneumoniae |
Staphylococcus aureus Enterobacte-riaceae Streptococcus pneumoniae Pseudomonas aeruginosa |
Рис. 3. Резистентность к пенициллину и макролидам у S.pneumoniae между 1992 и 1998 г. в Италии (А), Германии (Б), Великобритании (В) и Франции (Г) [5]
В процессе широкого использования антимикробных препаратов при лечении различных инфекций, в том числе респираторных, стали появляться штаммы микроорганизмов со сниженной чувствительностью к препаратам или резистентные к ним. В связи с неуклонным ростом устойчивости микробов к препаратам некоторые из них стали терять клиническую значимость при лечении ряда инфекций. Широко распространена резистентность стафилококков к пенициллину и метициллину, пневмококков - к пенициллину , макролидам, тетрациклинам и ко-тримоксазолу. На рис. 3 показана динамика роста резистентности S.pneumoniae к пенициллину и макролидам за период с 1992 по 1998 г. в разных странах. Наряду с появлением резистентных штаммов среди грамположительных бактерий, отмечен рост резистентности среди грамотрицательных возбудителей респираторных инфекций (H.influenzae, M.catarrhalis) .
Резистентные к пенициллину штаммы S.pneumoniae в различных регионах США встречались с частотой от 10 до 24% [4]. Выделение в 1997 г. в странах Европы пневмококков с низким уровнем резистентности к пенициллину (0,12-1 мг/л) колебалось от 2,2% (Чешская Республика) до 20,4% (Франция), а с высоким уровнем резистентности к пенициллину (>2 мг/л) - от 0 (Германия) до 34,8% (Испания); наряду с этим выделение штаммов S.pneumoniae, резистентных к макролидам, колебалось от 2,2% (Чешская Республика) до 45,9% (Франция, Испания) [3]. По другим данным [6], высокий показатель выделения штаммов S.pneumoniae, резистентных к пенициллину (или с промежуточной чувствительностью) наблюдался в Португалии (31%), Франции (41 - 55%), Испании (45 - 55%) и Греции (50%), а низкий уровень резистентности отмечался в Австрии (0%), Германии (12 -13%), Швейцарии (12%) и Англии (14%).
Таблица 9. Резисгенгность к пенициллину и эритромицину у S.pneumoniae, выделенных в Европе по проекту Alexander 1998 [7, в модификации]
Страна |
Число исследованных штаммов |
Резистентность к пенициллину,% |
Резистентность к эритромицину, % |
Нидерланды |
124 |
0 |
2,4 |
Германия |
168 |
1,8 |
4,2 |
Бельгия |
100 |
5,0 |
34,0 |
Италия |
100 |
3,0 |
42,0 |
Швейцария |
138 |
5,8 |
18,8 |
Великобритания |
87 |
14,9 |
18,4 |
Польша |
144 |
3,5 |
6,2 |
Австрия |
185 |
4,8 |
11,4 |
Португалия |
129 |
10,1 |
9,3 |
Греция |
171 |
15,2 |
18,1 |
Франция |
167 |
40,7 |
47,3 |
Чешская Республика |
99 |
1,0 |
1,0 |
Словацкая Республика |
72 |
30,6 |
8,3 |
Ирландия |
55 |
25,5 |
12,7 |
<<< Назад | Содержание | Дальше >>> |