Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Исследования, выполненные в 1998 г. по проекту Alexander, также показали значительную вариабельность резистентности S.pneumoniae к пенициллину в разных странах (табл. 9 ): она колебалась от 0 (Нидерланды) - 1,0% (Чешская Республика) до 30,6 (Словацкая Республика) - 40,7% (Франция); отмечались большие колебания резистентности пневмококков к эритромицину: от 1% (Чешская Республика) до 47,3% (Франция) [5].

Высокий уровень выделения штаммов S.pneumoniae , резистентных к пенициллину, отмечен в ряде стран Азии (Япония, Корея, Таиланд); вместе с тем в Индии и Китае отмечен достаточно низкий уровень пенициллинрезистент-ных штаммов пневмококков [8].

Отмечается нарастание резистентности S.pneumoniae и к другим препаратам, причем достаточно быстро: при исследовании пневмококков, выделенных в Англии в два периода (с октября 1996 по январь 1997 г. и с октября 1997 по январь 1998 г.), наблюдалось достоверное повышение устойчивости к ципрофлоксацину с 1,2 до 4,4% и к эритромицину с 4,3 до 8%; одновременно выявлено статистически значимое увеличение устойчивости к препаратам и других грамположительных микроорганизмов: S.aureus к ципрофлксацину -с 14,9 до 23,8%, к клиндамицину - с 4,5 до 7,3%, к эритромицину - с 17,9 до 26,5%, к рифампицину - с 0,5 до 2,3%, S.epidermidis к рифампицину - с 8,6 до 17,9%, Staphylococcus spp. к клиндамицину - с 6,7 до 16,9%, к метицилли-ну - с 26,7 до 42,4%, к рифампицину - с 3,3 до 14,4%, S.faecium к нитрофу-рантоину - с 29 до 90%, к рифампицину - с 64,5 до 95% [2].

Таблица 10. Резистентность к антимикробным препаратам (%) у Н.influenzas, выделенных в Европе по проекту Alexander 199815]

* МПК хлорамфеникола 4 мг/л и выше; ** МПК доксициклина 4 мг/л и выше; *** МПК котримоксазола 1/19 мг/л; **** МПК ципрофлоксацин/офлоксацина >1 мг/л

Исследования, выполненные в 1998 г. в Европе по проекту Alexander, также выявили определенные различия в резистентности к антимикробным препаратам у H.influenzae, выделенных в разных странах (табл. 10): к хлорамфениколу показатель резистентности колебался от 0 (Греция, Швейцария, Италия, Австрия) до 4% (Великобритания), к доксициклину - от 0 (Великобритания, Греция, Чешская Республика, Швейцария, Нидерланды, Италия) до 3,2% (Франция), к котримоксазолу - от 5,2 (Бельгия) до 28,6% (Польша) [5].

Распределение по разным странам резистентных к основным группам антимикробных препаратов штаммов респираторных патогенов представлено в табл. 11, из которой видны существенные колебания резистентности микробов к основным классам антимикробных лекарственных средств: резистентность S.pneumoniae к пенициллину колеблется от 8 до 67% , H.influenzae к ампициллину - от 6 до 82%, М.саtаггаllis к ампициллину-от79 до 97,5%. Частота резистентности S.pneumoniae и H.influenzae к кларитромицину в разных странах составляет соответственно 9 -68 и 2,5 - 9%; не выявлено резистентных штаммов M.catarrhalis к кларитромицину. Существенно ниже резистентность указанных видов микроорганизмов к хинолонам - или не встречается или составляет около 1%.

Таблица 11. Чувствительность (%) респираторных патогенов к антимикробным препаратам [7].

* ПЕН/АМП - пенициллин в отношении S.pneumoniae, ампициллин в отношении H.influenzae и M.catarrhalis;

КМ - кларитромицин;

ХН - хинолоны (левофлоксацин или грепафлоксацин).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что антимикробные препараты, потенциально предназначенные для лечения внебольничных респираторных инфекций, не всегда могут быть эффективно использованы в связи с ростом множественнорезистентных штаммов S.pneumoniae,a также штаммов H.influenzae и M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазу. Ранние фторхинолоны обладают достаточно низкой активностью в отношении грамположительных микробов. Роль макролидных антибиотиков (включая азитромицин и кларитромицин) снижается в связи с ростом резистентности S.pneumoniae; кроме того, макролиды обладают низкой активностью в отношении H.influenzae и не действуют на микробы семейства Enterobacteriaceae. Большинство бета-лактамных антибиотиков, включая новые цефалоспорины, имеют сниженную активность в отношении штаммов S.pneumoniae, резистентных к пенициллину. Эти бета-лактамы, обладающие высокой стабильностью к бета-лактамазам, сохраняют активность в отношении H.influenzae и M.catarrhalis, но подобно всем препаратам этого класса не действуют на атипичные микроорганизмы.

Грамотрицательные микробы редко являются возбудителями внебольничных респираторных инфекций (в отличие от госпитальных), но могут играть важную роль у больных с хроническими обструктивными болезнями легких или длительно текущей инфекцией синусов.

В связи с изложенным во многих странах велся поиск новых антимикробных лекарственных средств, предназначенных для лечения внебольничных респираторных инфекций. В результате интенсивных исследований был синтезирован и изучен целый ряд новых соединений, которые принадлежат к разным химическим классам. Большие успехи достигнуты в результате работ по синтезу новых соединений в ряду фторхинолонов. Полученные вещества, сохраняя активность ранних фторхинолонов в отношении грамотрицательных бактерий, обладают существенно более высокой активностью в отношении грамположительных микробов. Одним из таких препаратов группы фторхинолонов является моксифлоксацин.

Список литературы

1. Яковлев С.В.//Сравнительная оценка беталактамов и макролидов при внебольничных респираторных инфекциях. - Антибиотики и химиотерапия,2001; 46 (3): 1-4. 2. Andrews J., Ashby J., Jevons G. et al.//A comparison of antimicrobial resistance rates in gram-positive pathogens isolated in the UK from October 1996 to January 1997 and October 1997 to Januarj 1998. - J.Antimicrob. Chemother.,2000; 45 (3): 285-293. 3. Felmingham D.//Pre-clinical microbiology - respiratory tract infections susceptibility survey - Europe. - In: First Intern .Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999; Springer-Verlag, Ed. Mandell L.,2000; 59-66. 4. Sahm D.//Pre-clinical microbiology - respiratory tract infections susceptibility survey -USA. - In: First Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999; Springer-Verlag, Ed. Man-dell L., 2000; 54-58. 5. Schito G.C., Debbia E.A., Marchese A.//The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander project. - J.Antimicrob. Chemother.,2000; 46: Topic! 1: 3-9. 6. Schmitz F.J., Verhoef J., Fluit A.C.//Comparative activities of 27 antimicrobial compounds against 698 Streptococcus pneumoniae isolates. - 21st Intern.Congr. Chemother.,Birmingham,1999; Abstracts: N P 199. In: J.Antimicrob. Chemoth-er.,1999; 44: suppl. A. 7. Tilloston G.S., Blondeau J.M.//Today's community respiratory tract infections: a challenge appropriate for moxifloxacin. - In: Moxifloxacin in Practice. Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 1999; 1: 1-11. 8. Tomono K.//Pre-clinical microbiology - respiratory tract infections susceptibility survey in Japan. - In: First Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999, Springer-Verlag, Ed.

Моксифлоксацин

Химическое строение

Моксифлоксацин (Bay 12-8039, авелокс, авалокс, актира), разработанный фирмой «Байер» (Германия) является монофторхинолоном (рис. 4) и имеет следующее химическое строение: 1-циклопропил-7-{(S,S)-2,8-диаза-бицикло[4/3/0]не-8-ил}-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту. Молекулярная формула соединения С21Н24FN3O4 x НСl, молекулярная масса - 437,9 г/моль.

Особенностью химического строения моксифлоксацина является наличие метокси-группы (ОСНз) в положении 8 (иногда препарат называют 8-метокси-фторхинолон) и циклопропильный радикал в положении 1 хинолинового цикла (как у ципрофлоксацина).

Рис. 4. Структурная формула моксифлоксацина

Антимикробное действие

Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, атипичные микроорганизмы и анаэробы. Среди новых фторхинолонов моксифлоксацин относится к наиболее активным препаратам в отношении грамположительных бактерий, атипичных микроорганизмов и анаэробов. По спектру антимикробного действия и активности моксифлоксацин сопоставим с тровафлоксацином и более активен, чем ципрофлоксацин.

Спектр антимикробной активности

Активность моксифлоксацина в отношении грамположительных микроорганизмов представлена в табл. 12.

МПК90 моксифлоксацина для подавляющего большинства грамположительных микробов составляет менее 0,25 мг/л.

Таблица 12. Активность in vitro моксифлоксацина (МПК50 и МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий [49, в модификации]

Обозначения:

MS - чувствительные к метициллину;

MR - резистентные к метиииллину;

OS - чувствительные к офлоксацину (МПК 2 мг/л и ниже);

OR - резистентные к офлоксацину (МПК 4 мг/л и выше);

PS - чувствительные к пенициллину (МПК 0,06 мг/л и ниже);

PI - с промежуточной чувствительностью к пенициллину (МПК 0,12-1 мг/л);

PR - резистентные к пенициллину (МПК 2 мг/л и выше);

VR - резистентные к ванкомицину.

Препарат менее активен в отношении коагулазонегативных и золотистого стафилококков, резистентных к метициллину и оксаииллину, а также Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Corynebacterium jeikeium, в отношении которых значение МПК90 равнялось 2 мг/л и выше.

Хорошая активность моксифлоксацина проявлялась в отношении стрептококков - S.pneumoniae, S.pyogenes (данные приводятся ниже) и других стрептококков (стрептококков групп В, С, G, S.viridans, S.mitis, S.bovis, S.milleri).

Моксифлоксацин менее активен в отношении энтерококков: МПК90 в отношении E.faecalis колебалась, по данным разных авторов, от 0,25 до 16 мг/л, в отношении Е.faecium - от 0,5 до 32 мг/л (в отношении чувствительных к ванкомицину штаммов - 16 мг/л, в отношении резистентных - >32 мг/л [92]).

В отношении E.faecalis МПК моксифлоксацина составляли 0,12-16 мг/л в сравнении с ампициллином (0,5-4 мг/л), ванкомицином (0,5-8 мг/л) и ципрофлоксацином (0,5 - 32 мг/л и выше), а в отношении Е.faecium - соответственно 0,12 - 16, 0,25 - >32, 0,5 - 16 и 0,5 - >32 мг/л [43]. Следует отметить, что МПК90 моксифлоксацина мало отличалась от величин МПК50. В отношении E.faecium наиболее активными фторхинолонами были моксифлоксацин, тровафлоксацин [14] и клинафлоксацин [28]. По другим данным [65, 66], моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, включая новые, не проявлял активности в отношении энтерококков: МПК90 равнялась 16 - 32 мг/л и выше; все виды энтерококков были чувствительны к ванкомишшу и тейкопланину (МПК90 равнялась 0,5 -1 и 0,12 - 0,25 мг/л). Наряду с этим имеются сообщения о более высокой активности моксифлоксацина в отношении E.faecalis; на резистентные к ванкомицину и тейкопланину штаммы E.faecium препарат не действовал [131].

Хорошая активность моксифлоксацина выявлена в отношении листерий (МПК90 для Listeria spp и L.monocytogenes равнялись 0,5 мг/л) [64, 65, 92]. Моксифлоксацин и ампициллин обладали равной активностью в отношении Listeria monocytogenes (МПК 0,12 - 0,5 и 0,25 - 0,5 мг/л соответственно) [143]. По другим данным [103], моксифлоксацин был активнее ципрофлоксацина и ампициллина в отношении 60 штаммов L.monocytogenes, ингибируя рост 90% штаммов в концентрации 0,5 мг/л.

Моксифлоксацин проявляет активность в отношении Corynebacterium spp. (МПК90 -  0,25 мг/л); препарат был менее активен в отношении Corynebacterium JK (2 мг/л).

По активности в отношении грамположительных микроорганизмов моксифлоксацин в 2-20 раз превосходил офлоксацин, один из наиболее активных in vitro фторхинолонов в отношении грамположительной микрофлоры [50].

Сравнительная активность моксифлоксацина и других фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий представлена в табл. 13 и 14.

Таблица 13. Активность in vitro (МПК90, мг/л) моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами в отношении грамположительных бактерий [28, сводные данные, в модификации]