MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
<<< НазадСодержаниеДальше >>>

Исследования, выполненные в 1998 г. по проекту Alexander, также показали значительную вариабельность резистентности S.pneumoniae к пенициллину в разных странах (табл. 9 ): она колебалась от 0 (Нидерланды) - 1,0% (Чешская Республика) до 30,6 (Словацкая Республика) - 40,7% (Франция); отмечались большие колебания резистентности пневмококков к эритромицину: от 1% (Чешская Республика) до 47,3% (Франция) [5].

Высокий уровень выделения штаммов S.pneumoniae , резистентных к пенициллину, отмечен в ряде стран Азии (Япония, Корея, Таиланд); вместе с тем в Индии и Китае отмечен достаточно низкий уровень пенициллинрезистент-ных штаммов пневмококков [8].

Отмечается нарастание резистентности S.pneumoniae и к другим препаратам, причем достаточно быстро: при исследовании пневмококков, выделенных в Англии в два периода (с октября 1996 по январь 1997 г. и с октября 1997 по январь 1998 г.), наблюдалось достоверное повышение устойчивости к ципрофлоксацину с 1,2 до 4,4% и к эритромицину с 4,3 до 8%; одновременно выявлено статистически значимое увеличение устойчивости к препаратам и других грамположительных микроорганизмов: S.aureus к ципрофлксацину -с 14,9 до 23,8%, к клиндамицину - с 4,5 до 7,3%, к эритромицину - с 17,9 до 26,5%, к рифампицину - с 0,5 до 2,3%, S.epidermidis к рифампицину - с 8,6 до 17,9%, Staphylococcus spp. к клиндамицину - с 6,7 до 16,9%, к метицилли-ну - с 26,7 до 42,4%, к рифампицину - с 3,3 до 14,4%, S.faecium к нитрофу-рантоину - с 29 до 90%, к рифампицину - с 64,5 до 95% [2].

Таблица 10. Резистентность к антимикробным препаратам (%) у Н.influenzas, выделенных в Европе по проекту Alexander 199815]

Страна  

Число исследо-ванных штаммов  

Бета-лактамаза (+)  

Бета-лактамаза (-), МП ампициллина 4 мг/л и более  

Резистент-ность к хлорамфе-николу *  

Резистент-ность к доксици-клину**  

Резистент-ность к котримок-сазолу***

Резистент-ность к ципрофлоксацин/ офлоксацину****  

Франция  

158  

22,2  

0  

3,2  

3,2  

14,0  

1,9  

Великобритания  

100  

18,0  

1,0  

4,0  

0  

7,0  

0  

Ирландия  

111  

17,1  

0  

1,8  

0,9  

13,5  

0  

Греция  

50  

16,0  

0  

0  

0  

20,0  

0  

Бельгия  

96  

15,6  

0  

3,1  

1,0  

5,2  

0  

Португалия  

213  

11,7  

0  

1,4  

2,8  

13,6  

0  

Чешская Республика  

98  

14,3  

0  

1,0  

0  

15,3  

0  

Швейцария  

105  

10,5  

0  

0  

0  

21,9  

0  

Германия  

193  

6,7  

0  

0,5  

0,5  

27,5  

0  

Нидерланды  

141  

6,4  

0,7  

1,4  

0  

11,4  

0,7  

Польша  

273  

4,4  

0  

0,4  

0,4  

28,6  

0  

Австрия  

153  

3,9  

0  

0  

1,3  

13,7  

0  

Италия  

100  

2,0  

0  

0  

0  

11,0  

0  

Словацкая Республика  

99  

8,1  

0  

1,0  

1,0  

19,2  

0  

Всего  

1890  

11,6  

0,1  

1,2  

1,0  

18,7  

0,2  

* МПК хлорамфеникола 4 мг/л и выше; ** МПК доксициклина 4 мг/л и выше; *** МПК котримоксазола 1/19 мг/л; **** МПК ципрофлоксацин/офлоксацина >1 мг/л

Исследования, выполненные в 1998 г. в Европе по проекту Alexander, также выявили определенные различия в резистентности к антимикробным препаратам у H.influenzae, выделенных в разных странах (табл. 10): к хлорамфениколу показатель резистентности колебался от 0 (Греция, Швейцария, Италия, Австрия) до 4% (Великобритания), к доксициклину - от 0 (Великобритания, Греция, Чешская Республика, Швейцария, Нидерланды, Италия) до 3,2% (Франция), к котримоксазолу - от 5,2 (Бельгия) до 28,6% (Польша) [5].

Распределение по разным странам резистентных к основным группам антимикробных препаратов штаммов респираторных патогенов представлено в табл. 11, из которой видны существенные колебания резистентности микробов к основным классам антимикробных лекарственных средств: резистентность S.pneumoniae к пенициллину колеблется от 8 до 67% , H.influenzae к ампициллину - от 6 до 82%, М.саtаггаllis к ампициллину-от79 до 97,5%. Частота резистентности S.pneumoniae и H.influenzae к кларитромицину в разных странах составляет соответственно 9 -68 и 2,5 - 9%; не выявлено резистентных штаммов M.catarrhalis к кларитромицину. Существенно ниже резистентность указанных видов микроорганизмов к хинолонам - или не встречается или составляет около 1%.

Таблица 11. Чувствительность (%) респираторных патогенов к антимикробным препаратам [7].

Страна

Антимикробные

препараты*

S.pneumoniae  

H.influenzae  

M.catarrhalis  

Великобритания  

ПЕН/АМП

КМ

ХН

89,2

91,3

100

17,7

95,4

100

10,7

100

100

Германия  

ПЕН/АМП

КМ

ХН

92,2

90,1

99,3

94,3

94,9

100

21

100

100

Франция  

ПЕН/АМП

КМ

ХН

33,5

41,6

100

72,4

95,1

100

11,2

100

100

Италия  

ПЕН/АМП

КМ

ХН

83,2

75,7

100

92,3

96,8

100

13,9

100

100

Япония  

ПЕН/АМП

КМ

ХН

45,9

32,1

99,1

84,6

93,2

100

2,5

100

100

Китай  

ПЕН/АМП

КМ

ХН

83,1

25,8

99,2

94,2

97,4

100

100

100

Испания  

ПЕН/АМП

КМ

ХН

34,4

62,2

100

68

91,3

100

6,9

100

100

США  

ПЕН/АМП

КМ

ХН

65

77,1

99,8

62,5

-

8,3

100

100

* ПЕН/АМП - пенициллин в отношении S.pneumoniae, ампициллин в отношении H.influenzae и M.catarrhalis;

КМ - кларитромицин;

ХН - хинолоны (левофлоксацин или грепафлоксацин).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что антимикробные препараты, потенциально предназначенные для лечения внебольничных респираторных инфекций, не всегда могут быть эффективно использованы в связи с ростом множественнорезистентных штаммов S.pneumoniae,a также штаммов H.influenzae и M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазу. Ранние фторхинолоны обладают достаточно низкой активностью в отношении грамположительных микробов. Роль макролидных антибиотиков (включая азитромицин и кларитромицин) снижается в связи с ростом резистентности S.pneumoniae; кроме того, макролиды обладают низкой активностью в отношении H.influenzae и не действуют на микробы семейства Enterobacteriaceae. Большинство бета-лактамных антибиотиков, включая новые цефалоспорины, имеют сниженную активность в отношении штаммов S.pneumoniae, резистентных к пенициллину. Эти бета-лактамы, обладающие высокой стабильностью к бета-лактамазам, сохраняют активность в отношении H.influenzae и M.catarrhalis, но подобно всем препаратам этого класса не действуют на атипичные микроорганизмы.

Грамотрицательные микробы редко являются возбудителями внебольничных респираторных инфекций (в отличие от госпитальных), но могут играть важную роль у больных с хроническими обструктивными болезнями легких или длительно текущей инфекцией синусов.

В связи с изложенным во многих странах велся поиск новых антимикробных лекарственных средств, предназначенных для лечения внебольничных респираторных инфекций. В результате интенсивных исследований был синтезирован и изучен целый ряд новых соединений, которые принадлежат к разным химическим классам. Большие успехи достигнуты в результате работ по синтезу новых соединений в ряду фторхинолонов. Полученные вещества, сохраняя активность ранних фторхинолонов в отношении грамотрицательных бактерий, обладают существенно более высокой активностью в отношении грамположительных микробов. Одним из таких препаратов группы фторхинолонов является моксифлоксацин.

Список литературы

1. Яковлев С.В.//Сравнительная оценка беталактамов и макролидов при внебольничных респираторных инфекциях. - Антибиотики и химиотерапия,2001; 46 (3): 1-4. 2. Andrews J., Ashby J., Jevons G. et al.//A comparison of antimicrobial resistance rates in gram-positive pathogens isolated in the UK from October 1996 to January 1997 and October 1997 to Januarj 1998. - J.Antimicrob. Chemother.,2000; 45 (3): 285-293. 3. Felmingham D.//Pre-clinical microbiology - respiratory tract infections susceptibility survey - Europe. - In: First Intern .Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999; Springer-Verlag, Ed. Mandell L.,2000; 59-66. 4. Sahm D.//Pre-clinical microbiology - respiratory tract infections susceptibility survey -USA. - In: First Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999; Springer-Verlag, Ed. Man-dell L., 2000; 54-58. 5. Schito G.C., Debbia E.A., Marchese A.//The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander project. - J.Antimicrob. Chemother.,2000; 46: Topic! 1: 3-9. 6. Schmitz F.J., Verhoef J., Fluit A.C.//Comparative activities of 27 antimicrobial compounds against 698 Streptococcus pneumoniae isolates. - 21st Intern.Congr. Chemother.,Birmingham,1999; Abstracts: N P 199. In: J.Antimicrob. Chemoth-er.,1999; 44: suppl. A. 7. Tilloston G.S., Blondeau J.M.//Today's community respiratory tract infections: a challenge appropriate for moxifloxacin. - In: Moxifloxacin in Practice. Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 1999; 1: 1-11. 8. Tomono K.//Pre-clinical microbiology - respiratory tract infections susceptibility survey in Japan. - In: First Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999, Springer-Verlag, Ed.

Моксифлоксацин

Химическое строение

Моксифлоксацин (Bay 12-8039, авелокс, авалокс, актира), разработанный фирмой «Байер» (Германия) является монофторхинолоном (рис. 4) и имеет следующее химическое строение: 1-циклопропил-7-{(S,S)-2,8-диаза-бицикло[4/3/0]не-8-ил}-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту. Молекулярная формула соединения С21Н24FN3O4 x НСl, молекулярная масса - 437,9 г/моль.

Особенностью химического строения моксифлоксацина является наличие метокси-группы (ОСНз) в положении 8 (иногда препарат называют 8-метокси-фторхинолон) и циклопропильный радикал в положении 1 хинолинового цикла (как у ципрофлоксацина).

Рис. 4. Структурная формула моксифлоксацина

Антимикробное действие

Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, атипичные микроорганизмы и анаэробы. Среди новых фторхинолонов моксифлоксацин относится к наиболее активным препаратам в отношении грамположительных бактерий, атипичных микроорганизмов и анаэробов. По спектру антимикробного действия и активности моксифлоксацин сопоставим с тровафлоксацином и более активен, чем ципрофлоксацин.

Спектр антимикробной активности

Активность моксифлоксацина в отношении грамположительных микроорганизмов представлена в табл. 12.

МПК90 моксифлоксацина для подавляющего большинства грамположительных микробов составляет менее 0,25 мг/л.

Таблица 12. Активность in vitro моксифлоксацина (МПК50 и МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий [49, в модификации]

 Микроорганизмы

МПК50

МПК90

Staphylococcus aureus   (MS, OS)  

0,06  

0,12  

Staphylococcus aureus    (MR, OS)  

0,03  

0,12  

Staphylococcus aureus    (MR, OR)  

2  

4  

Staphylococcus spp KH (MS, OS)  

0,06  

0,12  

Staphylococcus spp. KH (MS, OR)  

2  

2  

Staphylococcus spp. KH (MR, OS)  

0,06  

0,25  

Staphylococcus spp.KH (MR, OR)  

2  

8  

Streptococcus spp. , бета-гемолитический  

0,12  

0,25  

Streptococcus agalactiae  

0,25  

0,25  

Streptococcus pneumoniae (PS)  

0,12  

0,12  

Streptococcus pneumoniae (PI)  

0,12  

0,12  

Streptococcus pneumoniae (PR)  

0,12  

0,12  

Streptococcus viridans  

0,12  

0,25  

Enterococcus spp. (VR)  

8  

32  

Enterococcus faecalis  

0,25  

0,25  

Enterococcus faecium  

2  

2  

Corynebacterium diphtheriae  

0,03  

0,06  

Corynebacterium   jeikeium  

2  

4  

Gardnerella vaginalis  

0,5  

0,5  

Listeria monocytogenes  

0,5  

0,5  

Обозначения:

MS - чувствительные к метициллину;

MR - резистентные к метиииллину;

OS - чувствительные к офлоксацину (МПК 2 мг/л и ниже);

OR - резистентные к офлоксацину (МПК 4 мг/л и выше);

PS - чувствительные к пенициллину (МПК 0,06 мг/л и ниже);

PI - с промежуточной чувствительностью к пенициллину (МПК 0,12-1 мг/л);

PR - резистентные к пенициллину (МПК 2 мг/л и выше);

VR - резистентные к ванкомицину.

Препарат менее активен в отношении коагулазонегативных и золотистого стафилококков, резистентных к метициллину и оксаииллину, а также Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Corynebacterium jeikeium, в отношении которых значение МПК90 равнялось 2 мг/л и выше.

Хорошая активность моксифлоксацина проявлялась в отношении стрептококков - S.pneumoniae, S.pyogenes (данные приводятся ниже) и других стрептококков (стрептококков групп В, С, G, S.viridans, S.mitis, S.bovis, S.milleri).

Моксифлоксацин менее активен в отношении энтерококков: МПК90 в отношении E.faecalis колебалась, по данным разных авторов, от 0,25 до 16 мг/л, в отношении Е.faecium - от 0,5 до 32 мг/л (в отношении чувствительных к ванкомицину штаммов - 16 мг/л, в отношении резистентных - >32 мг/л [92]).

В отношении E.faecalis МПК моксифлоксацина составляли 0,12-16 мг/л в сравнении с ампициллином (0,5-4 мг/л), ванкомицином (0,5-8 мг/л) и ципрофлоксацином (0,5 - 32 мг/л и выше), а в отношении Е.faecium - соответственно 0,12 - 16, 0,25 - >32, 0,5 - 16 и 0,5 - >32 мг/л [43]. Следует отметить, что МПК90 моксифлоксацина мало отличалась от величин МПК50. В отношении E.faecium наиболее активными фторхинолонами были моксифлоксацин, тровафлоксацин [14] и клинафлоксацин [28]. По другим данным [65, 66], моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, включая новые, не проявлял активности в отношении энтерококков: МПК90 равнялась 16 - 32 мг/л и выше; все виды энтерококков были чувствительны к ванкомишшу и тейкопланину (МПК90 равнялась 0,5 -1 и 0,12 - 0,25 мг/л). Наряду с этим имеются сообщения о более высокой активности моксифлоксацина в отношении E.faecalis; на резистентные к ванкомицину и тейкопланину штаммы E.faecium препарат не действовал [131].

Хорошая активность моксифлоксацина выявлена в отношении листерий (МПК90 для Listeria spp и L.monocytogenes равнялись 0,5 мг/л) [64, 65, 92]. Моксифлоксацин и ампициллин обладали равной активностью в отношении Listeria monocytogenes (МПК 0,12 - 0,5 и 0,25 - 0,5 мг/л соответственно) [143]. По другим данным [103], моксифлоксацин был активнее ципрофлоксацина и ампициллина в отношении 60 штаммов L.monocytogenes, ингибируя рост 90% штаммов в концентрации 0,5 мг/л.

Моксифлоксацин проявляет активность в отношении Corynebacterium spp. (МПК90 -  0,25 мг/л); препарат был менее активен в отношении Corynebacterium JK (2 мг/л).

По активности в отношении грамположительных микроорганизмов моксифлоксацин в 2-20 раз превосходил офлоксацин, один из наиболее активных in vitro фторхинолонов в отношении грамположительной микрофлоры [50].

Сравнительная активность моксифлоксацина и других фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий представлена в табл. 13 и 14.

Таблица 13. Активность in vitro (МПК90, мг/л) моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами в отношении грамположительных бактерий [28, сводные данные, в модификации]

Микроорганизмы  

МФЦ

ЦФЦ

ОФЦ

ЛФЦ

ЛМЦ

КФЦ

СФЦ

ТФЦ

ГФЦ

ГРЦ

MSSA  

0,06  

0,5  

0,5  

0,25  

1  

0,06  

0,13  

0,13  

0,13  

0,13  

MRSA  

4  

32  

32  

16  

32  

8  

8  

4  

16  

16  

S.epidermidis, MS  

0,13  

1  

1  

0,5  

8  

0,25  

0,13  

0,13  

0,25  

2  

S.epidermidis, MR  

0,13  

1  

2  

1  

16  

0,25  

0,13  

0,25  

0,25  

2  

S. pneumoniae  

0,13  

1-4  

2-8  

2  

4  

0,13  

0,25  

0,13  

0,25-1  

0,25-0,5  

S.pyogenes  

0,25  

1  

2  

1  

16  

0.5  

0,5  

0,25  

0,5  

0,25  

S. agalactiae  

0,5  

2  

2  

1  

32  

0,25  

   

0,5  

0,5  

0,5  

E.faecalis  

1  

4  

8  

2  

2  

1  

32  

2  

2  

4  

E.faecium  

4  

16  

16  

8  

4  

4  

32  

8  

4  

32  

L.monocytogenes  

0,5  

1  

4  

2  

2  

0,5  

2  

0,5  

0,5  

   

<<< НазадСодержаниеДальше >>>

medbookaide.ru