Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Известно, что поливалентные катионы металлов (в первую очередь Аl и Мg), содержащиеся в антацидных препаратах, вызывают замедление всасывания практически всех фторхинолонов в результате образования плоховсасываюшихся хелатных комплексов фторхинолона с катионами металлов. В связи с этим было изучено влияние антацидов и различных добавок, содержащих поливалентные катионы, на всасывание моксифлоксацина.

Перекрестным методом у 12 здоровых добровольцев изучали влияние антацидного препарата Маалокс, содержащего Аl и Мg, на всасывание моксифлоксацина (400 мг), принимаемого одновременно с антацидом, а также в разные сроки до или после приема Маалокса. Установлено, что при одновременном приеме с антаиидом относительная биодоступность моксифлоксацина снижалась до 40 и 45% (при сравнении показателей Смакс и AUC), а значение Тмакс увеличивалось с 1,75 до 4,5 ч. При назначении моксифлоксацина через 4 ч после антацида эти показатели нормализовались и составляли 98 и 79%, а при назначении за 2 ч до антацида - 92 и 82% [43, 45].

При применении сукралфата (содержит катион алюминия) наблюдалось снижение показателей Смакс и AUC моксифлоксацина (40 и 28% от исходного уровня) и увеличение Тмакс с 1 до 3,5 ч [59].

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина у здоровых добровольцев показало, что одновременный прием 500 мг кальция (Calcium-Sandoz форте) не вызывает выраженных изменений во всасывании фторхинолона: отмечалось некоторое сижение скорости всасывания препарата (Смакс снижалась на 16% - с 2,71 до 2,29 мг/л, а Тмакс удлинялось с 0,9 до 2,5 часа), но полнота всасывания не менялась (AUC - 32,2 и 33 мг-ч/л); эти изменения во всасывании моксифлоксацина не требуют корректировки режима дозирования [59, 60].

При применении препарата, содержащего железо (Эрифер), относительная биодоступность (сравнение фармакокинетики фторхинолона с препаратом железа и без него) при сопоставлении показателей AUC равнялась в среднем 61,1%, а при сопоставлении показателей Смакс - 41%; препарат железа несколько замедлял всасывание моксифлоксацина: показатель Тмакс увеличивался с 1 до 2,8 ч [55].

На фармакодинамической модели in vitro показано, что изменения фармакокинетики моксифлоксаиина, наблюдаемые при добавлении антацидов, сопровождаются снижением антимикробной активности препарата в отношении S.pneumoniae [78].

В открытом рандомизированном перекрестном исследовании у 12 здоровых добровольцев оценивали влияние блокатора Н2-рецепторов - ранитидина на всасывание из желудочно-кишечного тракта моксифлоксацина. Установлено, что 3-дневный прием ранитидина по 150 мг 2 раза в день не оказывал влияния на всасывание принятого внутрь моксифлоксацина (400 мг) - фармакокинетические параметры фторхинолона существенно не менялись: Смакс (без ранитидина и с ранитидином) равнялись соответственно 2,8 и 3,0 мг/л, Т1/2 -12 и 12 ч, AUC - 34,3 и 35,5 мг х ч/л, экскреция с мочой - 21,4 и 20,6% [65]. Относительная биодоступность моксифлоксацина (биодоступность при приеме ранитидина и без него ) при сравнении показателей AUC равнялась 103,3%, а при сравнении показателей Смакс -107,9%; величина Тмакс не менялась (1,25 и 1,5 ч) [58].

Известно, что некоторые фторхинолоны взаимодействуют с другими лекарственными средствами на этапе их метаболизма.

Учитывая, что некоторые фторхинолоны (особенно эноксацин) могут оказывать влияние на фармакокинетику метилксантинов, в частности теофиллина, в открытом, рандомизированном, перекрестном исследовании на 12 здоровых добровольцах была изучена фармакокинетика моксифлоксацина и теофиллина при однократном и 5-дневном применении. Не было установлено фармакокинетического взаимодействия между моксифлоксацином и теофиллином. Концентрации теофиллина в стационарной стадии (Смакс - 10,5 мг/л) не повышались (10,1 мг/л) при одновременном применении моксифлоксацина; показатель AUC равнялся соответственно 108,2 и 103,1 мг х ч/л. В свою очередь теофиллин не влиял на фармакокинетику фторхинолона [44, 59, 62]. Полученные данные подтверждают, что система цитохром Р450-1А2 не принимает участия в метаболизме моксифлоксацина.

У здоровых добровольцев обоего пола в двойном слепом рандомизированном с использованием плацебо исследовании определяли влияние 2-не-дельного приема моксифлоксацина по 400 мг один раз в сутки на фармакокинетику дигоксина в стационарной стадии (по 0,25 мг один раз в день). Не выявлено статистически значимых изменений в фармакокинетике дигоксина при одновременном применении моксифлоксацина, за исключением некоторого увеличения (на 33%) Смакс дигоксина при применении одновременно с фторхинолоном (2,27 и 1,7 мг/л); Смин дигоксина с применением и без применения моксифлоксацина равнялась соответственно 0,52 и 0,5 мг/л , Тмакс -1,5 и 1 ч, AUC -17,4 и 15,7 мг х ч/л [51, 58, 59].

Учитывая, что антикоагулянт варфарин подвергается метаболизму с помощью комплекса цитохром Р450, он изучался на возможность взаимодействия с препаратами, метаболизирующими этой же системой. В целом установлено, что фторхинолоны не взаимодействуют с изоэнзимом 2С9 комплекса цитохром Р450 и не изменяют фармакокинетику S-варфарина [70]. В двойном слепом рандомизированном исследовании не выявили влияния 8-дневного применения моксифлоксацина (по 400 мг один раз в сутки) на фармакокинетику

(Смакс- AUC и Т1/2) антикоагулянта (S)- и (К)-варфарина и его фармакодинамику (протромбиновое время и активность факторов свертывания крови II, VII и Х)[31, 43, 58, 59].

У здоровых женщин в двойном слепом рандомизированном исследовании с использованием плацебо изучали влияние моксифлоксацина (внутрь 400 мг) на фармакокинетику оральных контрацептивов (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела). Установлено, что показатели Смакс левоноргестрела при применении моксифлоксацина и без него равнялись 6,29 и 6,78 мкг/л, AUC -170 и 181 мкг х ч/л, Т1/2 - 29,4 и 28,9 ч; показатели Смакс и AUC для этинилэстрадиола равнялись соответственно - 66,1 и 67,8 нг/л, 231 и 302 нг х ч/л, что свидетельствует об отсутствии влияния моксифлоксацина на фармакокинетику стероидных гормонов [59, 66].

Одновременное применение моксифлоксацина и глибурида не влияло на концентрации инсулина в сыворотке крови. Отмеченное увеличение показателей AUC0-6 и  Смакс, 0-6 Для сывороточной глюкозы на 7 и 6% не имеет клинического значения. Показано, что при применении моксифлоксацина наблюдается снижение показателей AUC и Смакс глибурида, но это не является результатом увеличения в плазме глюкозы или изменений в концентрациях инсулина [59].

В двойном слепом рандомизированном исследовании у здоровых людей изучали влияние блокатора канальцевой секреции почек - пробеницида (по 500 мг 2 раза в день в течение 2 дней - всего 4 дозы) на фармакокинетику моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг. Не установлено влияния пробеницида на фармакокинетические параметры моксифлоксацина и его почечную элиминацию, за исключением некоторой (не имеющей клинического значения) задержки всасывания (небольшое увеличение показателя Тмакс и снижение Смакс) [50, 59].

9-дневный прием итраконазола по 200 мг 2 раза в день не влиял на фармакокинетику моксифлоксацина и его сульфометаболита у здоровых людей. Отмечено снижение на 30% показателя AUC другого метаболита - М2 и примерно на 54% увеличение его почечной экскреции, которое может быть обусловлено реакциями метаболизма I фазы и (или) изменениями транспортных механизмов, вызванных итраконазолом. В свою очередь моксифлоксацин не влиял на фармакокинетику итраконазола и его гидрокси-метаболита. Отмечено снижение показателя Смакс обоих препаратов - моксифлоксацина на 14%, итраконазола на 18% [67].

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

По мере развития клинической фармакологии (клинической химиотерапии) и клинической фармакокинетики в центре внимания исследователей стоит вопрос: в какой связи находятся концентрации препаратов, определяемые в крови (или в других тканях) с терапевтическим эффектом? Этот интерес связан с обоснованием оптимального режима дозирования лекарственных средств. Количественная связь между концентрациями препаратов в крови и других тканях и выраженностью фармакодинамического эффекта показана для ряда фармакологических средств (сердечные гликозиды, антиаритмические средства и др.) [2]. На основе этой взаимосвязи разработаны методы фармакокинетического контроля за эффективностью и безопасностью применения фармакологических средств при лечении ряда заболеваний.

Более сложной является проблема установления связи между концентрациями препарата в крови и других тканях и эффективностью антимикробной терапии при лечении инфекционных заболеваний. Это связано с тем, что в клинической химиотерапии принимают участие три компонента (человек - микроорганизм - лекарство) в отличие от клинической фармакологии, где участвуют только два компонента (человек - лекарство). Если связь между концентрациями антимикробного препарата и выраженностью действия на микроорганизмы in vitro установить достаточно просто, то определить такую зависимость в инфицированном организме намного сложнее, так как в последнем случае другие факторы (состояние защитных сил, месторасположение инфекции, степень инфицированности ткани и др.) могут оказывать влияние на выраженность антимикробного эффекта.

В настоящее время на основании исследований in vitro и in vivo показана возможность установления количественной связи между концентрациями антимикробных препаратов в крови и других тканях и выраженностью клинического эффекта, при этом предикторы эффекта для разных фармакологических групп будут различаться в зависимости от фармакодинамических особенностей препаратов [3, 4, 11]. Так, для бета-лактамных антибиотиков предиктором эффекта является время, в течение которого сохраняются концентрации препарата в крови, превышающие значения МПК, для аминогликозидов - величина Смакс.

Поскольку фторхинолоны обладают быстрым бактерицидным действием, зависящим от их концентраций в крови, и умеренным постантибиотическим эффектом, клиническая эффективность препаратов зависит от величины Смакс и времени, в течение которого концентрации в крови превышают МПК. В ряде исследований было показано, что максимальные сывороточные концентрации некоторых антимикробных препаратов (фторхинолоны, аминогликозиды) по отношению к МПК (Смакс: МПК) строго коррелируют с клиническим эффектом, а в опытах in vitro установлено, что при величине показателя Смакс: МПК, равной 10 и более, предупреждается развитие резистентности микроорганизмов к препаратам. В клиническом исследовании было установлено, что при применении левофлоксацина при отношении Смакс: МПК, равном по меньшей мере 12:1, наблюдается хорошая корреляция с клиническим и бактериологическим эффектом [37]. При использовании общих (связанные + не связанные с белком) концентраций в плазме моксифлоксацина после приема 400 мг было показано [82; приводятся неопубликованные данные Stass, Dalhoff], что величина Смакс: МПК (в отношении S.pneumoniae) была выше (в среднем 27), чем спарфлоксацина (3) при приеме 200 мг, левофлоксацина (3 - 6) при приеме 500 мг, грепафлоксацина (6) при приеме 400 мг, и сопоставима с тровафлоксацином (26) при приеме 200 мг. При перечислении данных на свободные (не связанные с белком) концентрации: показатель Смакс: МПК для моксифлоксацина равнялся 10 - 26, для тровафлоксацина -1,5 - 8, для спарфлоксацина -1,5, для левофлоксацина -1,5 - 4, для грепафлоксацина - 3. В этих исследованиях только моксифлоксацин показал величину Смакс: МПК, превышающую минимальную, рекомендованную для лечения инфекций, вызванных S.pneumoniae. В другой работе [80] указывается, что отношение Смакс спафлоксацина, моксифлоксацина, тровафлоксацина и клинаф-локсацина в альвеолярных макрофагах к их МПК90 (Смакс: МПК90) в отношении S.maltophilia превышает величину 10 (величина > 10 для хинолонов является предиктором эрадикации микробов и предупреждения развития резистентности): соответственно 13,42; 14,57; 19,88 и 16,38); это отношение намного выше, чем для ципрофлоксацина (1,96).

Другим удовлетворительным предиктором клинической эффективности фторхинолонов и предрасположенности развития к ним резистентности AUC/МПК у бактерий служит интегрированный показатель [39, 40]. Этот показатель хорошо коррелировал с эффективностью препаратов в экспериментальных и клинических исследованиях.

Было показано, что при применении ципрофлоксацина (по 200 мг 2 раза в день или по 400 мг 3 раза в день) у тяжелых больных с внебольничной пневмонией при значениях AUC/МПК < 125 клинический и бактериологический эффект достигается соответственно в 42 и 26% случаев, а при значениях AUC/ МПК > 125 - в 80 и 82% [18]. При применении грепафлоксацина (по 200, 400 или 600 мг один раз в сутки) для лечения 76 больных с обострением хронического бронхита выздоровление при значениях AUC/МПК < 75 наблюдалось в 71%, при величине показателя 75 -175 - в 80%, а при значениях >175 - в 98% [19]. В другом исследовании [74] было показано, что в процессе лечения больных с острыми госпитальными инфекциями нижних дыхательных путей при значениях AUC/МПК, превышающих 100, резистентность у микробов развивается в 8%, а при значениях этого показателя менее 100 - в 93%. В то же время при лечении нетяжелых инфекций, во многих случаях вызванных S.pneumoniae, адекватный эффект фторхинолонов в клинике [37] и эксперименте [22] достигается, если значение AUC/МПК составляет 25 - 30.

При лечении инфекций у больных с термической травмой были установлены различия между фторхинолонами при сравнении показателя AUC/МПК90 в отношении различных возбудителей инфекций [1]. Значения AUC/МПК90 пефлоксаиина и офлоксацина для всех тестированных микробов (кроме P.aeruginosa для офлоксацина) достигали или приближались к величине 25, то есть к той величине, при которой можно ожидать адекватный клинический и бактериологический эффект, что и было подтверждено клиническими данными. Наряду с этим значения AUC/МПК ципрофлоксаиина были близки к этой величине только для Enterobacteriaceae, а для стафилококков и синегнойной палочки они были существенно ниже. При применении ломефлоксацина не достигается эффективная величина AUC/МПК (25) для всех тестированных микроорганизмов, в связи с чем применение стандартной дозы 400 мг один раз в сутки не является адекватным для достижения эффекта, что нашло подтверждение при лечении инфекций у больных с ожоговой травмой. Этот показатель для спарфлоксацина в отношении стафилококков был существенно выше (100), а для синегнойной палочки достигал 25.

Третий параметр - время, в течение которого концентрации фторхинолонов в крови превышают МПК, в меньшей степени коррелирует с эффективностью, вследствие чего не может служить оптимизированным предиктором клинического и бактериологического эффекта [27, 84].

Фармакодинамические модели [27, 30, 39, 40, 84, 86] в настоящее время широко применяются для изучения антимикробного действия препаратов в условиях, моделирующих их кинетику в организме человека.

В таблице 40 суммированы результаты некоторых исследований in vitro, в которых описывается антибактериальный эффект моксифлоксацина [27]. Результаты показывают выраженную гибель клеток S.pneumoniae, когда они находились под действием сывороточных концентраций, соответствующих дозам моксифлоксацина, моделированным в системе. Действие моксифлоксацина на лабораторно полученные резистентные мутанты S.pneumoniae было существенно ниже, чем на исходные штаммы. Аналогичные результаты получены в модельных опытах in vitro в отношении H.influenzae и M.catarrhalis: исходные штаммы (с низкими значениями МПК моксифлоксацина) элиминировали быстрее, чем лабораторно полученные резистентные мутанты.

Другие авторы также отмечают, что при использовании кинетической модели in vitro, моделирующей концентрации в крови моксифлоксацина при приеме 400 мг каждые 24 ч, показатель AUC/МПК является основным предиктором антибактериального эффекта препарата в отношениии S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, S.aureus и бета-гемолитического стрептококка [25, 28, 30].

Сравнительное изучение с левофлоксацином показало, что показатель AUC/МПК моксифлоксацина, равный 100 и более, вызывает более высокий антимикробный эффект; дневная доза моксифлоксацина (400 мг) была эффективнее, чем 500 мг левофлоксацина, в отношении чувствительного штамма S.aureus [86].

В одной из работ [27] приводятся данные 5 исследований, в которых изучали бактерицидное действие моксифлоксацина в отношении S.pneumoniae, используя на модели in vitro концентрации, создающиеся в крови при применении одной (400 мг) или двух (400 мг х 2 в течение 48 ч) доз препарата. Гибель клеток резистентных штаммов S.pneumoniae происходила в меньшей степени (> 1 log), чем гибель клеток чувствительных штаммов (log 3,5-5). Автор указывает (табл. 41), что оба параметра (АUС/МПК90 и Смакс/МПК90 являются оптимальными предикторами антимикробного эффекта фторхинолонов в отношении S.pneumoniae у людей и могут быть использованы в сравнительных исследованиях. Наименьшая величина этих параметров отмечалась для ломефлоксацина, который обладает низкой активностью в отношении S.pneumoniae. Несколько более высокие значения параметров (5 - 25 и 1 - 5) приводятся для ципрофлоксацина и офлоксацина, еще более высокие значения (25 - 75 и 5 -10) - для левофлоксацина, грепафлоксацина и гатифлоксацина. Наиболее высокие величины установлены для тровафлоксацина (75 - 250 и 10 - 20), моксифлоксацина, клинафлоксацина, гемифлоксацина (>250 и >20).

Таблица 40. Сводные данные по антибактериальному действию моксифлоксацина в отношении S.pneumoniae на модели in vitro, воспроизводящей концентрации препарата в крови людей после приема 400 мг однократно или после двух доз с интервалом в 24 ч [271

В другой обобщающей работе [75] отмечается, что оптимальный бактерицидный эффект в отношении S.aureus достигается при значении AUC/МПК, равном 100, который установлен для 6 фторхинолонов (моксифлоксацин, гатифлоксаиин, тровафлоксаиин, грепафлоксацин левофлоксацин, спарфлоксацин); для ципрофлоксацина эта величина была ниже 100 (рис. 15). Наиболее потенциально эффективным был моксифлоксацин, для которого показатель AUC/МПК равнялся 800. Аналогичные расчеты, проведенные в отношении S.pneumoniae, показали, что только 2 фторхинолона (моксифлоксацин и тровафлоксацин) имели значение AUC/МПК выше 100 (рис. 16). При субоптимальных значениях AUC/ МПК может развиться резистентность бактерий.

На возможность использования динамических моделей in vitro с целью оценки предикторов антимикробного эффекта фторхинолонов, в частности моксифлоксацина, указывают другие исследователи [17, 34].

На экспериментальной модели подкожного абсцесса у кроликов, используя резистентный к пенициллину штамм S.pneumoniae, исследовали фармако-кинетику и фармакодинамику моксифлоксацина в сравнении с левофлоксацином. Было установлено, что моксифлоксацин в дозах 6,5; 26 и 42 мг/кг снижал количество клеток бактерий в содержимом абсцесса и число стерильных животных составляло 20, 100 и 100%; при применении левофлоксацина в дозах 5,5; 22 и 32 мг/кг число стерильных животных равнялось 20, 80 и 60%. Величины AUC/МПК моксифлоксацина составляли 9,2 - 444, Смакс/МПК - 1,3 -102; эти показатели для левофлоксаиина равнялись 5,1 - 85,5 и 0,9 -14,8. Показатели AUC/МПК и Смакс/МПК коррелировали с эффективностью обоих фторхинолонов. Резистентность пневмококков к препаратам не развивалась при использовании всех доз [85].