Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

ТФЦ - тровафлоксацин;

ГФЦ - гатифлоксацин;

ГРЦ - грепафлоксацин.

ChlamydIA spp.

МПК90 моксифлоксацина в отношении C.pneumoniae колеблются от 0,03 до 1 мг/л [16]. По сводным данным [92], МПК90 моксифлоксацина для C.pneumoniae составляют 0,06 -1 мг/л, в отношении C.trachomatis - 0,12 мг/л.

Отмечается [37, 152], что моксифлоксацин превосходит по активности in vitro миноциклин, эритромицин и азитромицин, однако другие авторы [115] указывают на несколько более высокую активность доксициклина и эритромицина. При изучении 40 штаммов хламидий - C.trachomatis (27), C.pneumoniae (3) и C.psittaci (10) было показано, что МПК моксифлоксацина составляли соответственно 0,03 - 0,06; 0,06 и 0,06 - 0,125 мг/л, а МБК- 0,03 - 0,125; 0,06 -0,125 и 0,06 - 0,125 мг/л. МБК и МПК моксифлоксацина были одинаковыми для 32 (80%) из 40 исследованных штаммов, а для миноциклина МБК были в 2 - 4 раза больше, чем МПК [35, 36]. В отношении C.trachomatis моксифлоксацин уступал кларитромицину, был сопоставим с доксициклином и превосходил ко-амоксиклав, цефуроксим и офлоксацин [50]. Моксифлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин и тровафлоксацин обладали примерно равной активностью в отношении хламидий, превосходящей активность ципрофлоксацина [14, 16].

В обзоре [59], посвященном сравнительной оценке новых фторхинолонов в отношении C.pneumoniae, указывается, что по величине показателя МПК90 (0,5 -1 мг/л) моксифлоксацин несколько уступает спарфлоксацину (0,06-0,25 мг/л), гемифлоксацину (0,25 мг/л) и гатифлоксашшу (0,125 - 0,25 мг/л) и сопоставим с левофлоксацином (0,5 -1 мг/л), грепафлоксацином (0,5 мг/л), тровафлоксацином (1 мг/л). Бактерицидные концентрации моксифлоксацина и других фторхинолонов в отношении C.pneumoniae были такими же, как бактериос-татические. Данные по активности моксифлоксацина в отношении хламидий представлены в табл. 19 и 20.

LegIOnella spp.

По сводным данным [92], МПК90 моксифлоксацина для L.pneumophila равняется 0,015 мг/л.

Геометрическая средняя МПК моксифлоксацина в отношении 52 штаммов легионелл составляла 0,018 мг/л и были сравнима с ципрофлоксацином (0,02), превосходила эритромицин (0,27) и уступала рифампицину (0,005). Не выявлено различий в чувствительности между L.pneumophila и другими Legionella [121]. Новые фторхинолоны проявляли равно высокую активность (МПК90 0,008 - 0,12 мг/л) в отношении L.pneumophila [14, 16].

Изучение активности разных антимикробных препаратов в отношении штаммов L.pneumophila показало, что МПК до моксифлоксацина были одинаковы с гемифлоксацином, грепафлоксацином, левофлоксацином (0,016 мг/л), уступали тровафлоксацину (0,004 мг/л и ниже), превосходили ципрофлоксацин и офлоксацин (0,03 мг/л) и макролидные антибиотики - кларитромицин (0,06 мг/л), азитромицин (0,5 мг/л) и эритромицин (1 мг/л); высокой активностью обладал рифампицин (0,008 мг/л). В отношении Legionella spp. активность тровафлоксацина была несколько выше, чем других фторхинолонов и рифам-пицина, азитромицина и эритромицина [40].

Активность моксифлоксацина в отношении легионелл представлена в табл. 19 и 20.

Staphylococcus spp.

Сводные данные [92] показывают, что МПК9о моксифлоксацина в отношении S.aureus составляет 0,03 - 8 мг/л, в том числе в отношении чувствительных к метициллину штаммов - 0,06 -1 мг/л (для чувствительных к ципрофлок-сацину штаммов- 0,03-0,13 мг/л, для резистентных к ципрофлоксацину штаммов - 2 - 8 мг/л), в отношении резистентных к метициллину штаммов - 1 -8 мг/л (для чувствительных к ципрофлоксацину штаммов - <0,06 - 0,12 мг/л, для резистентных к ципрофлоксацину штаммов -2-8 мг/л) , в отношении Staphylococcus spp. - 4 мг/л (для цкпрофлоксацин чувствительных штаммов геометрическая средняя равнялась 0,04 мг/л, для ципрофлоксацинрезистентных штаммов -1,8 мг/л).

Моксифлоксацин проявляет хорошую активность в отношении чувствительных к метициллину клинических штаммов S.aureus и S.epidermidis; его активность выше, чем многих ранних фторхинолонов. Несмотря на то, что активность моксифлоксацина в отношении метициллинрезистентных штаммов ниже, чем в отношении метициллинчувствительных, препарат проявляет более высокую активность в отношении этих штаммов, чем другие фторхинолоны (офлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин) и кларитромицин.

МПК90 моксифлоксацина в отношении чувствительных к метициллину штаммов S.aureus колебались от 0,06 до 0,125 мг/л , а в отношении резистентных к метициллину штаммов - от <1 до 8 мг/л [16]. Наряду с этим приводятся данные [107] о равной и низкой активности моксифлоксацина в отношении чувствительных и резистентных к метициллину штаммов S.aureus (МПКд0 - 6,25 и 6,25 мг/л) и чувствительных и резистентных к фторхинолонам штаммов S.epidermidis (3,13 и 6,25 мг/л). В отношении метициллинрезистентных штаммов S.aureus, из которых половина была резистентна к ципрофлоксацину, моксифлоксацин оказывал бактерицидный эффект, который был выше ванкомицина, кларитромицина, гентамицина и рифампицина [97]. По другим данным [143], в отношении чувствительных к оксациллину штаммов золотистого стафилококка моксифлоксацин уступал оксациллину и ванкомицину и превосходил ципрофлоксацин; в отношении эпидермального стафилококка и других коагулазонегативных стафилококков активность моксифлоксацина была выше оксаииллина и ципрофлоксацина и уступала ванкомицину. Моксифлоксацин и другие новые фторхинолоны были примерно равно активны в отношении чувствительных и резистентных к метициллину штаммов S.aureus и превосходили ципрофлоксацин [16].

В отношении S.epidermidis МПК90 моксифлоксацина колебались от 0,06 до 2 мг/л, в отношении чувствительных к метициллину штаммов - от 0,1 до 0,13 мг/л, в отношении резистентных к метициллину штаммов - от 0,13 до 2 мг/л.

Имеются данные по действию моксифлоксацина в отношении стафилококков, устойчивых к одному из наиболее активных ранних фторхинолонов - ципрофлоксацину. При исследовании 304 клинических штаммов S.aureus было установлено, что для 37 чувствительных и 16 резистентных к ципрофлоксацину штаммов (чувствительных к метициллину) МПК моксифлоксацина и тровафлоксацина равнялись 2 мг/л и ниже, а МПК90 Других фторхинолонов (офлоксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин) составляли 4 мг/л и выше. В отношении 62 чувствительных к ципрофлоксацину штаммов (резистентных к метициллину) моксифлоксацин, тровафлоксацин и грепафлоксацин обладали наиболее высокой активностью (МПК90 - 0,06 мг/л и ниже); этот показатель для ципрофлоксацина равнялся 1 мг/л. В отношении 189 резистентных к ципрофлоксацину штаммов S.aureus (резистентных к метициллину) моксифлоксацин и тровафлоксацин проявляли более высокую активность ( МПК90 равнялись 2 и 4 мг/л), чем другие фторхинолоны (16 - 32 мг/л) [74]. В отношении чувствительных к ципрофлоксацину штаммов S.aureus МПК90 моксифлоксацина были одинаковы со спарфлоксацином, в 2 - 4 раза ниже, чем офлоксацина и левофлоксацина, и в 8 раз ниже, чем ципрофлоксацина; моксифлоксацин был наиболее активным фторхинолоном в отношении резистентных к ципрофлоксацину штаммов S.aureus: его активность в 8 раз превосходила спарфлоксацин и левофлоксацин, в 32 раза - офлоксацин и в 128 раз - ципрофлоксацин [127].

В отношении 70 клинических штаммов S.aureus, резистентных к ципрофлоксацину, наиболее активным фторхинолоном был моксифлоксацин, затем в порядке снижения активности следуют спарфлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин и ципрофлоксацин. При сравнении активности моксифлоксацина и двух других новых фторхинолонов (клинафлоксацина и ситафлоксацина) было установлено, что наиболее высокую активность в отношении резистентных к ципрофлоксацину штаммов S.aureus проявлял ситафлоксацин (МПК - 0,06 -0,5 мг/л), которая в 2 раза превосходила активность клинафлоксацина и в 4 -8 раз - моксифлоксацина. В отношении 46 чувствительных к ципрофлоксацину штаммов S.aureus различия в активности между препаратами были менее выраженными, но и в этом случае ситафлоксацин был наиболее активным фтор-хинолоном - МПК колебались от 0,008 мг/л и ниже, до 0,03 мг/л [127].

Моксифлоксацин и тровафлоксацин показали высокую активность в отношении 104 свежевыделенных клинических штаммов S.aureus и 141 штамма коагулазонегативных стафилококков (включая 132 резистентных к метицил-лину штамма) [146]. Наряду с этим имеются данные [64, 65], что моксифлоксацин активен в отношении чувствительных к метициллину штаммов S.aureus и S.epidermidis (МПК90 - 0,1 мг/л) и не активен в отношении резистентных к метициллину штаммов (8 и 2 мг/л). Активность моксифлоксацина была сравнима с гликопептидами в отношении метициллинрезистентных и ципрофлоксацинрезистентных штаммов S.aureus и превосходила фторхинолоны, макролиды и бета-лактамы [131].

Моксифлоксацин и тровафлоксацин показали наиболее высокую активность в отношении 274 штаммов S.aureus, выделенных у больных с инфекциями дыхательных путей ( МПК90 - 2 мг/л), чем другие фторхинолоны (ципрофлоксацин и левофлоксацин) - 16 - >32 мг/л) , макролиды (эритромицин и кларитромицин) - >32 мг/л) и бета-лактамы (амоксициллин, ко-амоксиклав, цефаклор и цефуроксим) - 32 - >32 мг/л. В отношении метициллинрезистентных штаммов S.aureus Моксифлоксацин и тровафлоксацин проявляли более низкую активность (в 30 раз), чем в отношении чувствительных к метициллину штаммов; среди исследованных штаммов к моксифлоксацину было чувствительно 97%, к тровафлоксацину - 89%, в том числе среди метициллин-чувствительных штаммов -100 и 100%, а среди метициллин-резистентных - 91 и 64% [53, 54].

Моксифлоксацин проявлял высокую активность в отношении других стафилококков (S.haemolyticus, S.saprophyticus, S.hominis и др.) [92].

Хорошая активность моксифлоксацина в отношении стафилококков отмечалась разными авторами [26, 79, 82, 88, 104, 130].

Активность моксифлоксацина в отношении стафилококков представлена в табл. 12-14.

Bordetella spp.

МПК90 моксифлоксацина в отношении Bordetella spp.колеблется от 0,016 до 0,06 мг/л [16]. Обобщенные данные [92] показывают, что МПК90 моксифлоксацина для В.pertussis составляют 0,016 - 0,06 мг/л, для B.parapertussis -0,03 - 0,06 мг/л.

Бактерицидная активность моксифлоксацина в отношении Bordetella была выше ципрофлоксацина и тровафлоксацина [67, 68] и мало отличалась от эритромицина, кларитромицина и азитромицина [38]. МПК90 моксифлоксацина, грепафлоксашша и ципрофлоксацина в отношении клинических штаммов В.pertussis равнялись 0,03 мг/л, кларитромицина - 0,06 мг/л; аналогичные данные получены для B.parapertussis, за исключением кларитромицина, для которого эти показатели составляли 0,5 - 2 и 2 мг/л [67, 68]. Активность моксифлоксацина в отношении В.pertussis была сопоставима с кларитромицином, доксициклином и офлоксацином и превосходила в 16 раз ко-амоксиклав и в 130 раз - цефуроксим [50]. По другим данным [38], активность моксифлоксацина в отношении В.pertussis была сопоставима с другими фторхинолонами (ципрофлоксацином и левофлоксацином) и макролидами (эритромицином, кларитромицином, джозамицином, рокситромицином и азитромицином).

K.PneumonIAe

МПК90 моксифлоксацина в отношении K.pneumoniae составляют 0,125 -1 мг/л. Моксифлоксацин был более активен, чем ко-амоксиклав, цефуроксим и лоракарбеф. МПК90 моксифлоксацина в отношении K.pneumoniae равнялась 0,1 мг/л и мало отличалась от этого показателя для ципрофлоксацина, спарфлоксацина и левофлоксацина [14, 107].

S.Pyogenes

МПК90 моксифлоксацина для S.pyogenes колебались от 0,06 до 0,25 мг/л и не зависела от резистентности штаммов к макролидам, линкозаминам или стрептограмину; Моксифлоксацин был активнее других хинолонов [16]. По сводным данным [92], МПК90 моксифлоксацина для S.pyogenes составляли 0,1 - 0,25 мг/л; для чувствительных к макролидам штаммов этот показатель равнялся 0,12 - 0,25 мг/л, для резистентных к макролидам штаммов - 0,12 - 0,25 мг/л, для чувствительных к ципрофлоксацину штаммов - 0,25 мг/л, для резистентных к ципрофлоксацину штаммов - 0,5 мг/л. При изучении 2742 штаммов S.pyogenes была установлена высокая чувствительность микробов к моксифлокацину (МПК колебались от 0,008 мг/л и ниже до 0,5 мг/л, а МПК90 равнялись 0,25 мг/л) вне зависимости от чувствительности или резистентности штаммов к азитромицину [133].

МПК90 моксифлоксацина (0,03 мг/л) были сопоставимы с клинафлоксацином (0,06), ко-амоксиклавом (0,03), цефуроксимом (<0,01), пенициллином (<0,01) и превосходили ципрофлоксацин (0,5), тровафлоксацин (0,12) и кларитромицин (0,12) [52]. МПК90 моксифлоксацина в отношении клинических штаммов S.pyogenes (0,12 мг/л) были сопоставимы с тровафлоксацином и спарфлоксаци-ном (0,12 - 0,25) и ниже ципрофлоксацина, левофлоксацина (0,5) и ломефлоксацина (4); все фторхинолоны уступали по активности тейкопланину, эритромицину, кларитромицину (0,015 - 0,03) и особенно - карбапенемам (<0,008) [66].

В многоцентровом исследовании было показано, что Моксифлоксацин и тровафлоксацин, наряду с амоксициллином, ко-амоксиклавом и цефуроксимом, были наиболее активными препаратами (МПК90 - 0,25 мг/л) в сравнении с ципрофлоксацином, левофлоксацином (1 мг/л), эритромицином, кларитромицином (>32 и 16 мг/л), цефаклором (4 мг/л) в отношении 128 штаммов S.pyogenes, выделенных у больных с респираторными инфекциями [52, 53].

МПК моксифлоксацина для 100 штаммов S.pyogenes составляли 0,03 - 0,2 мг/л, при этом МПК90 для чувствительных и резистентных к эритромицину штаммов равнялись 0,1 мг/л [11].

При изучении 995 штаммов S.pyogenes (из них 961 были чувствительны к эритромицину и 34 - резистентны) был установлено, что МПК90 моксифлоксацина для чувствительных к эритромицину штаммов равняется 0,25 , гатифлоксацина - 0,25, грепафлоксацина - 0,25, тровафлоксацина - 0,125 , левофлоксацина - 0,5 мг/л, а для резистентных к эритромицину штаммов - соответственно 0,25; 0,25; 1; 0,125 и 0,5 мг/л [14]. При исследовании 120 штаммов S.pyogenes, выделенных у больных с острым фаринготонзиллитом, было установлено, что моксифлоксацин был активнее других фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, спарфлоксацин) в отношении чувствительных к эритромицину штаммов [34].

Высокую активность моксифлоксацина в отношении S.pyogenes отмечали и другие авторы [10, 105, 130, 131].

MycobacterIUm spp.

Моксифлоксацин проявляет активность в отношении M.tuberculosis, M.avium intracellularae, M.fortuitum и M.kansasii, при этом его активность выше, чем других новых фторхинолонов (см. табл. 19 и 20). МПК90 моксифлоксацина для M.tuberculosis равняется 0,25 - 0,5 мг/л, для монорезистентных штаммов - 0,25 мг/л, для мультирезистентных штаммов - 0,5 мг/л [92].

При изучении 107 клинических штаммов M.tuberculosis было установлено, что МПК90 моксифлоксацина для чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов составляла 0,25 мг/л, для монорезистентных (резистентность к одному из препаратов) - 0,25 мг/л, для полирезистентных штаммов - 0,5 мг/ л [56]. МПК90 моксифлоксацина в отношении 97 штаммов M.tuberculosis составляла 0,25 мг/л, офлоксацина - 1 - 2 мг/л, ципрофлоксацина - 0,5 мг/л [4].

Моксифлоксацин проявляет равную с изониазидом активность в отношении M.tuberculosis [16, 55]. Активность моксифлоксацина (МПК 0,25 - 0,5 мг/л) в отношении микобактерий туберкулеза сопоставима со спарфлоксацином, гатифлоксацином и превосходила клинафлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин [55].

Микобактерий комплекса avium- intracellularae менее чувствительны к фтор-хинолонам, однако и в этом случае моксифлоксацин был наиболее активным препаратом (МПК 1-4 мг/л). Моксифлоксацин ингибировал in vitro 30 штаммов комплекса M.avium, выделенных от ВИЧ-инфицированных больных, в концентрациях до 2 мг/л [153].

Анаэробы

Хотя анаэробные микробы не являются обычными возбудителями респираторных инфекций, они могут встречаться при синуситах и аспирационной пневмонии.

Моксифлоксацин проявляет хорошую активность в отношении анаэробов: МПК50 препарата для большинства анаэробов составляет менее 0,5 мг/л, а МПК90 - менее 1 - 2 мг/л (табл. 21) [92]. МПК90 моксифлоксацина для периодонтальных анаэробов составляют: Porphyromonas gengivalis и Prevotella spp. - 0,5 мг/л, Actinomyces spp. и Fusobacterium nucleatum - 0,25 мг/л, Peptostreptococcus -0,12 мг/л; величины МБК бьии такими же, как МПК, или превышали последние в 2 - 4 раза [132]. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов находится на уровне клиндамицина, метронидазола [2, 32] и имипенема [45].

Моксифлоксацин ингибировал 97% из 292 штаммов облигатных анаэробных бактерий в концентрации 4 мг/л; во многих случаях активность моксифлоксацина была сопоставима с активностью гатифлоксацина и уступала тровафлоксацину [1].

Антимикробная активность моксифлоксацина в отношении анаэробов в 16 раз выше, чем ципрофлоксацина, офлоксацина и цефокситина [2, 91], выше цефотетана, подобна тровафлоксацину [91].

Моксифлоксацин в концентрациях 1 и 4 мг/л ингибировал 80 и 94% из 218 штаммов B.fragilis. Из бета-лактамных антибиотиков наиболее активными были имипенем и пиперациллин/тазобактам, МПК90 которых равнялись 1 и 16 мг/л; этот показатель для цефокситина, цефотетана и пиперациллина равнялся соответственно 64, 128 и 256 мг/л, а клиндамицина - >256 мг/л [12]. В отношении выделенных в отделении интенсивной терапии микробов группы B.fragilis моксифлоксацин уступал имипенему и пиперациллин/тазобактаму, а в отношении штаммов, выделенных в других отделениях, - только имипенему; не выявлено резистентных к моксифлоксацину штаммов [106].

Таблица 21. Активность in vitro (мг/л) моксифлоксацина в отношении анаэробов [91, сводные данные, в модификации]