| MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы | |||||
| ☺ | |||||
|
|
☺ | ||||
| ☺ | |||||
| ☺ | |||||
Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов
| <<< Назад | Содержание | Дальше >>> |
Антимикробная активность
Все фторхинолоны являются препаратами широкого спектра антимикробного действия, включающего бактерии (аэробные и анаэробные - грамположительные и грамотрицательные), микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, боррелии, некоторые простейшие. В табл. 3 представлено в общем виде разделение микроорганизмов в зависимости от их чувствительности к фторхинолонам. Следует отметить, что в ряде случаев наблюдаются значительные колебания в чувствительности в зависимости от свойств штамма микробов и свойств фторхинолонов. В табл. 4 представлены сводные данные по активности in vitro некоторых ранних фторхинолонов в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов и анаэробов.
Фторхинолоны обладают преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий (наиболее выраженное действие в большинстве случаев оказывает ципрофлоксацин). Установлена высокая активность препаратов в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая множественнорезистентные штаммы; часто они бывают более активны in vitro, чем аминогликозиды и цефалоспорины. Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N.gonorrhoeae и N.meningitidis; значительно менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C.jejunii, M.catarrhalis, Legionella spp. и др.), в том числе на H.influenzae, включая продуцирующие бета-лактамазу. P.aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам (наиболее активен ципроф-локсацин). B.cepacia, S.maltophilia, P.stutzeri менее чувствительны к препаратам, a P.pseudomallei обычно устойчива.
Таблица 3. Чувствительность микроорганизмов к фторхинолонам [7]
|
Чувствительные (высокочувствительные, чувствительные, умеренно чувствительные): МП 4 мг/л и ниже |
Устойчивые: МП 4-32 мг/л |
Высокоустойчивые: МП > 32 мг/л |
||
|
Acinetobacter spp. Bacteroides spp.* Bordetella spp. Branhamella spp. Brucella spp. Campy lobacter spp. Chlamydia spp. Citrobacter spp. Clostridium spp.* E.aerogenes E. cloacae E.coli Enterococcus spp. |
Fusobacterium spp. Gardnerella spp. H.ducreyi H.influenzae Klebsiella spp. Legionella spp. Listeria spp. Mycobacterium (tuberculosis, быстрорастущие, leprae) Mycoplasma spp. |
N.gonorrhoeae N.meningitidis P.aeruginosa Proteus spp. Providencia spp. Pseudomonas spp. Salmonella spp. Serratia spp. Shigella spp. S.pneumoniae Staphylococcus spp. Streptococcus spp. V.cholerae Yersinia spp. |
Sacteroides spp.* Clostridium difficile Clostridium spp.* Mycobacterium * (главным образом группы avium-intracellularae) |
Вирусы Грибы Простейшие (большинство) Трепонемы |
|
< |
|
|
|
|
* Наиболее существенные различия в чувствительности штаммов в зависимости от химического строения фторхинолонов касаются Streptococcus spp. (в том числе S.pneumoniae), Clostridium spp., Bacteroides spp., Mycobacterium spp. Показана активность фторхинолонов в отношении некоторых представителей риккетсий, боррелии, лептоспир, плазмодий малярии, лямблий.
Таблица 4. Антимикробная активность in vitro (МПК90, мг/л) фторхинолонов [7, 9, 11,40,42,45,55,62]
|
Микроорганизмы |
Ципро- флоксацин |
Норфлок- сацин |
Офлок- сацин |
Пефлок- сацин |
Ломефлок- сацин |
Спарфлок- сацин |
Флерок- сацин |
|
Грамотрицательные бактерии |
|||||||
|
Acinetobacter spp. |
0,5-4 |
3-8 |
0,25-1 |
2 |
1-4 |
|
<0,25-2 |
|
C.freundii |
0,03 |
0,2 |
0,5 |
0,25 |
<0,25-3,13 |
|
0,06-1,56 |
|
C.jejuni |
0,25 |
0,2 |
0,8 |
0,5 |
0,125-3,2 |
|
0,78-1 |
|
E.aerogenes |
0,05 |
0,4 |
0,25 |
0,25-1 |
0,12-1 |
0,12-0,5 |
0,13-1 |
|
E. cloacae |
0,12 |
0,1 |
1 |
1-2 |
0,25-2 |
|
0,25-6,25 |
|
E.coli |
0,06-0,25 |
0,05-1 |
0,12-1 |
0,25-2 |
<0,12-2 |
<0,03-0,1 |
0,06-0,5 |
|
H.influenzae |
0,02 |
0,06-0,2 |
0,05 |
0,06 |
0,06-0,25 |
0,008-0,06 |
<0,03-0,125 |
|
K.pneumoniae |
0,05 |
0,2 |
0,25 |
0,25-1 |
0,2-2 |
0,06-0,5 |
0, 13-1, 56 |
|
Legionella spp. |
0,5 |
2 |
0,25 |
1 |
<0,06 |
0,06 |
0,25 |
|
M.catarrhalis |
003 |
0,25 |
0,12 |
0,25 |
0,25 |
0,01-0,12 |
0,13-0,39 |
|
M.morganii |
0,03 |
0,06 |
0,12-0,8 |
0,25 |
<0,25-1 |
|
0,03-0,5 |
|
N. gonorrhoeas |
0,004 |
0,06 |
0,05 |
0,06 |
0,03-0,12 |
0,008-0,01 |
0,03-0,13 |
|
N.meningitidis |
0,01 |
0,01 |
0,015 |
0,03 |
<0,06 |
|
<0,03 |
|
P.aeruginosa |
0,5-2 |
0,4-2 |
4 |
2-8 |
2-16 |
1,56-8 |
1-12,5 |
|
P.mirabilis |
0,12 |
0,25 |
0,25 |
0,12-1 |
0,5-3,13 |
|
0,13-3,13 |
|
P.rettgeri |
0,12 |
0,03-0,5 |
0,8 |
0,25 |
0,125 |
|
0,12-6,25 |
|
Pseudomonas spp |
2 |
16 |
2 |
4 |
4-16 |
0,5-2 |
2-8 |
|
P.stuartii |
0,12-2 |
0,5-4 |
2 |
2-4 |
0,5-4 |
|
0,5-4 |
|
P.vulgaris |
0,03 |
0,06 |
0,06-0,8 |
0,25 |
0,125-2 |
|
0,12-0,5 |
|
Salmonella spp. |
0,1 |
0,3 |
0,3 |
0,3 |
0,06-0,5 |
<0,06 |
0,06-0,25 |
|
Shigella spp. |
0,1 |
0,3 |
0,2 |
0,3 |
0,06-2 |
<0,06 |
0,03-0,125 |
|
S.marcescens |
0,12-0,4 |
0,2-0,5 |
0,5 |
1-4 |
0,5-12,5 |
0,5-8 |
0,25-12,5 |
|
S.typhi |
0,1 |
0,3 |
0,3 |
0,3 |
0,5 |
0,05-0,06 |
0,06 |
|
Y.enterocolitica |
0,01 |
0,1 |
0,09 |
0,1 |
0,12-1,6 |
|
0,06-0,12 |
|
Грамположительные кокки |
|||||||
|
S,aureus |
1 |
2 |
0,5 |
1 |
1-2 |
0,06-0,25 |
0,25-1 |
|
Стрептококки фупп А, С |
1-4 |
4 |
2 |
16 |
8 |
|
8-16 |
|
S.pneumoniae |
1-4 |
16 |
2 |
8 |
2-16 |
0,25-1 |
8->16 |
|
Альфа- и негемолитические стрептококки |
2-4 |
16 |
4 |
32 |
32 |
0,12-8 |
32 |
|
Энтерококки |
2-8 |
8 |
4 |
8 |
8-16 |
0,25-4 |
8 |
|
Микобактерии |
|||||||
|
M.tuberculosis |
<0,5 |
2 |
1 |
4 |
4 |
0,5 |
0,5-5 |
|
M.avium-intracellularae |
2->12,5 |
>16 |
8-16 |
>5 |
>8 |
2-4 |
>8->10 |
|
Анаэробы |
|||||||
|
B.fragilis |
4-16 |
32 |
8 |
32 |
8-64 |
6,25 |
32-50 |
|
В . melaninogenicus |
4 |
32 |
2 |
16 |
8 |
|
4 |
|
B.urealyticus |
0,06 |
0,25 |
0,12 |
0,5 |
0,5 |
|
0,25 |
|
Clostridium spp. |
<0,25-32 |
64 |
2-32 |
64 |
8-64 |
0,5-4 |
16->128 |
|
Fusobacterium spp |
4 |
16 |
4 |
32 |
8-16 |
16 |
16 |
|
Peptococcus spp. |
2 |
8 |
4 |
8 |
8 |
|
8 |
|
Peptostreptococcus spp. |
8 |
8 |
2 |
8 |
4-8 |
2 |
2-8 |
|
Хламидии и микоплазмы |
|||||||
|
Chlamydia trachomatis |
0,25-2 |
|
0,5-8 |
|
0,5-4 |
0,01-0,06 |
|
|
Chlamydia pneumoniae |
2 |
|
0,25-1 |
|
4 |
0,01-0,25 |
|
|
Mycoplasma pneumoniae |
0,78-3,12 |
|
0,78-2 |
|
0,5-8 |
0,1-8 |
|
|
Mycoplasma hominis |
0,5-2 |
|
0,5-2 |
|
2-8 |
0,01-0,06 |
|
|
Ureaplasma urealyticum |
0,5-64 |
|
0,5-8 |
|
4-8 |
0,125-2 |
|
Активность фторхинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. На стафилококки препараты оказывают примерно одинаковое действие. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки. Только ципрофлоксацин и офлоксаиин активны в отношении большинства видов стрептококков (МПКдо - 2 мг/л и менее). S.pneumoniae и бета-гемолитические стрептококки более чувствительны к препаратам, чем альфа- и негемолитические стрептококки и энтерококки. В отношении грамположительных кокков (включая пневмококки) наиболее высокой активностью обладает спарфлоксаиин, на 1-3 порядка превосходящий активность других моно-, ди- и трифторхинолонов.
Ципрофлоксацин обладает активностью в отношении различных микобактерий; другие препараты оказывают действие только на некоторые виды.
Фторхинолоны проявляют активность в отношении атипичных бактерий: хламидий, микоплазм, легионелл, в отношении которых наиболее активным является спарфлоксаиин.
Большинство анаэробов (за исключением B.urealyticus), резистентны или умеренно чувствительны к фторхинолонам.
Механизм действия
Механизм действия фторхинолонов на микробную клетку отличается от других антимикробных препаратов. Мишенью действия фторхинолонов в микробной клетке являются два фермента из группы топоизомераз - топоизомераза II бактерий (ДНК-гираза) и топоизомераза IV. Ингибирование функции топоизомераз приводит к необратимым изменениям в микробной клетке и ее гибели (бактерицидный эффект). Следует подчеркнуть, что фторхинолоны, подавляя биосинтез ДНК в микробной клетке, не подавляют биосинтез ДНК в клетках макроорганизма.
Постантибиотический эффект
Фторхинолоны обладают определенным постантибиотическим эффектом, который выражается в проявлении антимикробного действия после удаления из среды препарата; длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации [3, 21, 22, 59, 62, 66].
Развитие резистентности
Резистентностъ бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно: одиночные мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к фторхинолонам, возникают нечасто (10-9 – 10-11); у некоторых штаммов частота мутаций составляет 10-7. При отсутствии контакта препарата с микробной клеткой спонтанные мутанты нередко вновь становятся чувствительными.
В основном резистентность бактерий к фторхинолонам развивается по типу хромосомной и связана с мутациями по генам, кодирующим ДНК-гиразу или топоизомеразу IV. Уровень резистентности бывает более высоким при многоступенчатых мутациях. В этом случае резистентность развивается только в пределах класса хинолонов, и перекрестной резистентности к антимикробным препаратам других классов химических структур не развивается.
Другой механизм резистентности микробов к фторхинолонам связан с нарушением проницаемости внешней клеточной мембраны бактерий (в частности, с нарушением транспорта через пориновые каналы), в результате чего нарушается проникновение препарата в клетку. С другой стороны, резистентность может быть связана с активацией белков выброса, которые приводят к выведенир фторхинолонов из клетки. При развитии резистентности в результате нарушения транспортных систем клетки она может носить перекрестный характер с другими антимикробными препаратами (бета-лактамы, аминогликозиды и др.), для которых также имеет значение нормальный транспорт в клетку или ускорение выведения из клетки.
Микроорганизмы с измененными ДНК-гиразой и нарушением транспортных систем клетки обладают истинной резистентностью к фторхинолонам [5].
Исследования последних лет свидетельствуют о появлении резистентных к фторхинолонам клинических штаммов микробов; частота выявления устойчивых штаммов увеличивается в зависимости от широты применения препаратов [15]. Отмечается перекрестная резистентность бактерий: микроорганизмы, устойчивые к фторхинолонам, могутбыть резистентны к другим антибактериальным препаратам, включая бета-лактамы [35]. Возникновение резистентности к фторхинолонам наиболее часто отмечается у клинических штаммов P.aeruginosa и S.aureus, а также у C.freundii, S. Marcescens и редко - у K.pneumoniae[5,35]. В последние годы отмечено увеличение частоты внебольничных штаммов S.pneumoniae, устойчивых к ципрофлоксацину и другим ранним фторхинолонам.
Комбинированное действие
Комбинация фторхинолонов с другими антибактериальными препаратами не приводит в большинстве случаев к существенным изменениям активности: обычно наблюдается аддитивный или индифферентный эффект, реже - синергидный, но не антагонистический. Синергизм чаше отмечается при сочетании ципрофлоксацина с антисинегнойными пенициллинами. В опытах in vitro наблюдался синергизм при комбинации ципрофлоксацина с аминогликозидами, при этом наиболее выраженное повышение бактерицидной активности фторхинолона отмечалось при использовании субингибируюших концентраций сизомицина [49]. Ванкомицин, азлоциллин, мезлоциллин и цефтазидим не влияли на бактерицидную активность ципрофлоксацина; антагонистическое действие отмечено с препаратами, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). В целом, возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами [5].
Несмотря на ряд различий в антимикробной активности фторхинолонов, можно отметить ряд общих свойств, характерных для всех препаратов:
широкий антимикробный спектр действия;
преимущественную активность в отношении грамотрипательных аэробных бактерий;
активность в отношении микробов, паразитирующих внутриклеточно (легионеллы, хламидии, микоплазмы, микобактерии);
активность в отношении штаммов микроорганизмов, устойчивых к нефторированным хинолонам и антимикробным препаратам других фармакологических групп;
единый механизм действия на микробную клетку;
относительно низкую степень развития резистентности микробов к фторхинолонам;
бактерицидный тип антимикробного действия;
относительно длительный постантибиотический эффект.
Основными особенностями фторхинолонов являются высокая биодоступность при приеме внутрь, большой объем распределения, низкое связывание с сывороточными белками, хорошее проникновение в органы, ткани и клетки макроорганизма, длительная циркуляция в организме, элиминация почечными и внепочечными механизмами.
Всасывание. Концентрации в крови
Все фторхинолоны быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте с достижением максимальных концентраций в крови через 1-3 ч (табл. 5). Прием пиши несколько замедляет всасывание фторхинолонов, не влияя на объем всасывания [21, 31, 44, 46, 50].
Для фторхинолонов характерна высокая биодоступность при приеме внутрь, которая для большинства препаратов достигает 30-100% (исключением является норфлоксацин, биодоступность которого составляет 35 - 45%).
Фторхинолоны достаточно долго циркулируют в организме людей: для большинства препаратов показатель Т1/2 составляет 5 -10 ч, что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Среди фторхинолонов имеются препараты с более длительным пребыванием в организме - спарфлоксацин и руфлоксацин, величина Т1/2 которых в крови составляет соответственно 18 - 20 и 36 ч, в связи с чем возможно их применение 1 раз в сутки и реже [9].
| <<< Назад | Содержание | Дальше >>> |
|