MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
СодержаниеДальше >>>

В.П. Яковлев, С.В. Яковлев Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

В.П. Яковлев доктор медицинских наук, профессор. Руководитель лаборатории профилактики и лечения бактериальных инфекций Института хирургии им. А. В. Вишневского РАМН, Москва.

С.В. Яковлев доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней № 4 Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Книга издана при содействии фирмы "Байер АГ" (Германия)

Введение

В последние годы внимание исследователей, работающих в области химиотерапии бактериальных инфекций, привлекает возросшая частота выделения грамположительных микроорганизмов, нередко с резистентностью к различным антибактериальным препаратам. По существу, ряд грамположительных кокков сохраняют чувствительность только к гликопептидным антибиотикам (ванкомицину и тейкопланину) и оксазолидинонам (линезолиду), которые в настоящее время являются препаратами выбора при лечении инфекций, вызванных этими микробами. Вместе с тем уже появились отдельные сообщения о появлении грамположительных кокков, резистентных к ванкомицину. В связи с этим поиск средств и методов борьбы с резистентными грамположительными микробами является одной из важных задач антибактериальной терапии.

С целью воздействия на один из механизмов резистентности грамположительных микробов - выработки ими фермента - бета-лактамазы, разрушающей бета-лактамное кольцо бета-лактамных антибиотиков и приводящей к потере антимикробной активности, созданы комбинированные препараты, содержащие бета-лактамный антибиотик (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, пиперациллин, цефоперазон) и один из ингибиторов бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Полученные комбинированные препараты, получившие название «защищенные» бета-лактамные антибиотики, показали хорошую клиническую эффективность при ряде инфекций, вызванных разными микроорганизмами, в том числе и грамположительными, проявляющими резистентность к разным антибактериальным препаратам. Наряду с этим ведется поиск новых активных антимикробных препаратов. Так, появились новые препараты в группе макролидных антибиотиков. В ряду оксазолидинонов получено высокоактивное в отношении грамположительных аэробных кокков соединение, созданный на его основе препарат, получивший наименование линезолид изучен в международных клинических исследованиях. В последнее время появились новые антимикробные препараты в группе фторхинолонов, которые, сохраняя высокую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, свойственную всем препаратам этой группы (ципрофлоксацин, офлоксаиин, ломефлоксацин и др.), обладают хорошей активностью в отношении грамположительных микробов. К таким препаратам относится моксифлоксацин, созданный фирмой «Байер» (Германия). Широкое международное исследование препарата показало его высокую эффективность при лечении инфекций, вызванных грамположительными микробами (инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей и др.). В многоцентровых, сравнительных, контролируемых исследованиях, в которых принимали участие и специалисты из России, было установлено, что моксифлоксацин по крайней мере не уступает, а в ряде случаев превосходит известные препараты, обычно применяемые для лечения такого рода инфекций. Результаты доклинических и клинических исследований докладывались и обсуждались на ряде международных конференций и симпозиумов (ICAAC, New Orleans, 1996; ECCMID, Lausanne, 1997; ICC, Sydney, 1997; ICAAC, Toronto, 1997; ECC, Hamburg, 1998; ICID, Boston, 1998; ICAAC, San Diego, 1998; 1st Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999; ECCMID, Berlin, 1999; ICC, Bermingham, 1999; ICAAC, San Francisco, 1999 и др.), опубликованы в различных медицинских изданиях.

В настоящей монографии обобщаются публикации по антимикробной активности моксифлоксаиина, его фармакокинетическим свойствам, клиническому применению и безопасности. Авторы не претендуют на полноту освещения всего опубликованного материала по моксифлоксапину. Целью работы является дать общее представление о новом высокоэффективном препарате из группы фторхинолоновых антимикробных средств.

Список сокращений

БЛ  

бета-лактамаза  

ИК50  

концентрация, ингибируюшая на 50% активность (биосинтез) фермента (субстрата)  

КОЕ  

колониеобразуюшая единица  

ЛД50

доза препарата, вызывающая гибель 50% животных  

МБК    

минимальная концентрация, вызывающая гибель микроорганизмов  

МПК  

минимальная концентрация, подавляющая рост микроорганизмов  

МПК50

минимальная концентрация, подавляющая рост 50% штаммов микроорганизмов  

МПК90

минимальная концентрация, подавляющая рост 90% штаммов микроорганизмов  

ПАЭ    

постантибиотический эффект  

СМЖ  

спинно-мозговая жидкость  

ЦНС  

центральная нервная система  

ЭД50

доза, оказывающая лечебный эффект у 50% животных  

AUC    

площадь под фармакокинетической кривой (площадь под кривой концентрация - время)  

Cмин

минимальная концентрация препарата в крови и других тканях  

Смакс

максимальная концентрация препарата в крови и других тканях  

MRT    

среднее время удержания (сохранения) препарата в организме  

Тмакс

время достижения максимальных концентраций препарата в крови и других тканях  

Т1/2

период полуэлиминации (время снижения концентраций препарата в крови (и в других тканях) в 2 раза)  

V  

объем распределения  

Препараты группы фторхинолонов

Антимикробные препараты группы хинолонов включают большое число вешеств, являющихся производными близких по химической структуре нафтиридина и хинолина (в молекуле нафтиридина атом азота замещен на атом углерода в положении 8 нафтиридинового ядра, рис. 1).

Первым препаратом хинолонового ряда была налидиксовая кислота, синтезированная в 1962 году на основе нафтиридина. Препарат имеет ограниченный спектр антимикробного действия с активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, в основном - энтеробактерий. Фармакокинетика налидиксовой кислоты отличается низкими концентрациями препарата в сыворотке крови, плохим проникновением в органы, ткани и клетки макроорганизма; препарат в высоких концентрациях обнаруживается в моче и содержимом кишечника. Отмечалось быстрое развитие резистентно-сти микробов к препарату. Эти свойства налидиксовой кислоты определили ее достаточно ограниченное применение, в основном при лечении инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций. Дальнейшие поиски в ряду хинолонов привели к созданию ряда антимикробных препаратов, свойства которых принципиально не отличались от налидиксовой кислоты, а быстрое развитие к ним резистентности у клинических штаммов микроорганизмов ограничивало их использование, хотя ряд препаратов применяются До настоящего времени (например, оксолиниевая кислота, пипемидиевая кислота).

Дальнейшие поиски в ряду хинолонов привели к получению ряда соединений с принципиально новыми свойствами. Это было достигнуто в результате введения атома фтора в молекулу хинолина или нафтиридина, причем только в положении 6 (рис. 1). Синтезированные соединения получили название «фтор-хинолоны». Первым препаратом группы фторхинолонов был флумехин.Созданные на основе синтезированных фторированных хинолонов препараты получили широкое применение в клинике для печения бактериальных инфекций разного генеза и локализации.

Рис. 1. Структурная формула хинолина и нафтиридина (А) и их фторированных производных (Б)

Рис. 2. Структурная формула фторхинолонов

В молекуле каждого соединения класса хинолонов имеется шестичленный цикл с СООН-группой в положении 3 и кетогруппой (С=О) в положении 4 - фрагмент пиридона (рис. 2), определяющий основной механизм действия хинолонов - ингибирование ДНК-гиразы и соответственно антимикробную активность. На основании этой химической особенности молекулы иногда эти соединения называют «4-хинолоны». Аналогичные хинолонам химические соединения, не имеющие в молекуле фрагмента пиридона и кето-группы в положении 4, не ингибируют ДНК-гиразу. Выраженность ингибирования ДНК-гиразы, широта антимикробного спектра, фармакокинетические свойства отдельных препаратов зависят от обшей структуры молекулы и характера радикалов в каком-либо положении цикла.

Независимо от наличия (или отсутствия) атома фтора все химические соединения класса хинолонов обладают единым механизмом действия на микробную клетку - ингибирование ключевого фермента бактерий - ДНК-гиразы, определяющего процесс биосинтеза ДНК и деления клетки. На основании единого механизма антимикробного действия хинолоны и фторхинолоны получили обобщенное название «ингибиторы ДНК-гиразы».

Как было отмечено выше, основным химическим отличием фторхинолонов от хинолонов является наличие атома фтора в положении 6 молекулы. Показано, что введение другого заместителя вместо фтора (другого галоида, алкильного радикала и др.) снижает выраженность антимикробного действия. Попытки введения дополнительных атомов фтора (ди- и триф-торхинолоны) не привели к принципиальным изменениям в активности соединений, но позволили модифицировать ряд свойств (повышение активности в отношении некоторых групп микроорганизмов, изменение фармакокинетических свойств).

Несмотря на сходство химического строения нефторированных и фторированных хинолонов, они существенно отличаются по своим свойствам (табл. 1). Эти различия в свойствах дают основание рассматривать фторхинолоны в качестве самостоятельной группы препаратов в рамках класса хинолонов.

В настоящее время номенклатура фторхинолонов насчитывает около 20 препаратов. Основные фторхинолоны, нашедшие применение в клинике, представлены в табл. 2.

Таблица   1. Сравнительная характеристика фторированных и нефторированных хинолонов [7]

Фторхинолоны

Нефторированные хинолоны  

Широкий антимикробный спектр: грам-положительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, микобактерии, микоплазмы, хламидии, риккетсии, боррелии  

Ограниченный антимикробный спектр: преимущественная активность в отношении Enterobacteriaceae  

Выраженный постантибиотический эффект  

Постантибиотический эффект слабо выражен или отсутствует  

Высокая биодоступность при приеме внутрь  

Низкая биодоступность при приеме внутрь  

Хорошие фармакокинетические свойства: быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта, длительное пребывание в организме, хорошее проникновение в органы, ткани и клетки, элиминация почечным и внепочеч-ным путем  

Низкие концентрации в сыворотке крови, плохое проникновение в органы, ткани и клетки; высокие концентрации в моче и фекалиях  

Применение внутрь и парентерально  

Применение только внутрь  

Широкие показания к применению: бактериальные инфекции различной локализации, хламидиозы, микобакте-риозы, риккетсиозы, боррелиоа Системное действие при генерализованных инфекциях  

Ограниченные показания к применению: инфекции мочевыводяших путей, некоторые кишечные инфекции (дизентерия, энтероколит). Отсутствие системного действия при генерализованных инфекциях  

Относительно низкая токсичность  

Относительно низкая токсичность  

Хорошая переносимость больными  

Хорошая переносимость больными  

Артротоксичность в эксперименте для неполовозрелых животных в определенные возрастные периоды  

Артротоксичность в эксперименте для неполовозрелых животных в определенные возрастные периоды  

Применение у взрослых больных; ограничения к применению в педиатрии (в период роста и формирования костно-суставной системы) на основании экспериментальных данных  

Применение у взрослых больных и в педиатрии (несмотря на данные по арт-ротоксичности в эксперименте)  

Не все препараты одинаково широко используются в клинике. Наиболее широко применяются ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин. Все они зарегистрированы в России. Кроме указанных препаратов в России были зарегистрированы эноксацин, спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Следует отметить, что в связи с побочными эффектами, выявившимися после успешного проведения широких межнациональных, многоцентровых (во многих случаях контролируемых) испытаний, некоторые препараты (темафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин) были отозваны фирмами-производителями с фармацевтического рынка или были введены существенные ограничения к их применению.

Таблица 2. Фторированные антимикробные препараты , являющиеся производными хинолина и нафтиридина

Производные хинолина

Производные нафтиридина

Ципрофлоксацин  

Эноксацин  

Офлоксацин  

Тосуфлоксацин  

Пефлоксацин  

Тровафлоксацин

Норфлоксацин  

Алатрофлоксацин

Левофлоксацин

Гемифлоксацин

Руфлоксацин  

   

Ломефлоксацин  

   

Флероксацин  

   

Спарфлоксацин

   

Темафлоксацин  

   

Грепафлоксаиин

   

Моксифлоксацин

   

Гатифлоксацин

   

Ситафлоксацин

   

Клинафлоксацин

   

Жирным шрифтом обозначены новые фторхинолоны.

Список литературы

1. Абактал (пефлоксацин). Новые возможности в антибактериальной терапии. - Урология и нефрология, 1991. Приложение.

2. Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксаиин. Материалы симозиума. Ред. Яковлев В.П., Штутггарт,1990; 177 стр.

3. Максаквин - новый антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. -Пульмонология, 1993; Приложение.

4. Новые возможности в лечении ряда инфекционных заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами (препарат Таривид), Материалы симпози-ума,М.,1986.

5. Нью Г.// Применение новых фторхинолонов. - В кн.: Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин. Ред.Яковлев В.П., Штуттгарт,1990; 165-176.

6. Падейская Е.Н., Яковлев В.П.//Фторхинолоны .- М., Биоинформ, 1995; 220 стр.

7. Падейская Е.Н., Яковлев В.П Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. - М., Догата, 1998; 352 стр.

8. Яковлев В.П.//Антибактериальная химиотерапия в нееинфекционной клинике: новые бета-лактамы, монобактамы и хинолоны. - Итоги науки и техники, М., ВИНИТИ, 1992; 4: 202 стр.

9. Яковлев В.П.//Антибактериальные препараты группы фторхинолонов. - Русский медицинский журнал, Антибактериальные препараты, 1997; 5 (21): 1405-1413.

10. Яковлев В.П., Изотова Г.Н., Яковлев С.В.//Фармакокинетика фторхинолонов при различных заболеваниях. - Антибиотики и химиотерапия, 1997; 42 (1), 23-29.

11. Яковлев В.П., Яковлев С.В.//Клиническая фармакология фторхинолонов. Обзор. - Клинич.фармакология и терапия, 1994; 3 (2): 53-58.

12. Яковлев В.П., Яковлев С.В. //Фармакокинетическое взаимодействие между фтор-хинолонами и метилксантинами. Обзор.- Антибиотики и химиотерапия, 1999; 44 (3): 35-41.

13. Яковлев С.В., Яковлев В.П.//Фармакокинетика фторхинолонов у пожилых. -Клин.геронтология, 1995; 3: 52-58.

14. Яковлев С.В., Яковлев В.П., Изотова Г.Н.//Фармакокинетика фторхинолонов у больных с почечной недостаточностью. - Антибиотики и химиотерапия, 1995; 40 (10)Ж 39-47.

15. Acar J., Franconal S.//The clinical problems of bacterial resistance to new quinolones.- J.Antimicrob.Chemother.,1990; 26: suppl.B: 207-213. 16. Ball P.//Quinolone generations: natural history or natural selection? - J.Antimicrob. Chemother.,2000; 46: Topic Т 1: 17-24 17. Bentur Y., Spino M., Gold R Et al.//Enhanced ciprofloxacin clearance in cystic fibro-sis. -Clm.Pharmacol.Ther.,1990; 47: 185. 18. Bergan T.//Pharmacokinetics of the fluoroquinolones. - In: The Quinolones, 2nd eds, Ed. Andriole V.T., Acad.Press, 1998; 144-182. 19. Danan G., Montay G., Cunci R. Et al.//Pefloxacin kinetics in cirrhosis. -Clin.Pharmacol.Ther.,1985; 38: 439-442. 20. Debbia E.A., Pesce A., Schito E.G.// In vitro assessment of the postantibiotic effect of lomefloxacin against gram-positive and gram-negative pathogens.-Amer.J.Med., 1992; 92: suppl. 4A: 455-475. 21. Deppermann K., Lode H.// Fluoroquinolones: interaction profile during enteral absorption. - Drugs, 1993; 45: suppl.3: 65-72. 22. Dubois J., St.-Pierre G., Gentile C.//Postantibiotic effect and human monocytes activity of trovafloxacin against Legionella spp. - 36th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag.Chemother., New Orleans,1996; Abstracts: N A-92. 23. Fillastre J.P., Leroy A., Moulin B. et al.//Pharmacokinetics of quinolones in renal insufficiency. -J.Antimicrob.Chemother., 1990; 26: suppl. B: 51-60. 24. Grenier В., Thompson R, Guillot M. et al./AJse of quinolones in cystic fibrosis. -Rev.lnf.Dis., 1989; 11: suppl. 5: 1245-1252. 25. Guay D.RP., Awni W.M., Peterson P.K. et al.//Pharmacokinetics of ciprofloxacin in acutely ill and convalescent elderly patients. - Amer.J.Med.,1987; 82: suppl. 4A: 124-129. 26. Harder S., Staib A., Beer C. et al.//4-quinolones inhibit biotransformation of coffeine.- Eur.J.Clin.Pharmacol.,1988;35: 651-656. 27. Hooper D.C., Wolfson J.S.//Fluoroquinolone antimicrobial agents. - New Engl.J. Med.,1991; 324: 384-394. 28. Karabalut N., Drusano G.L.//Pharmacokinetics of the quinolone antimicrobial agents.- In: Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington, 1993; 195-223. 29. LeBel M., Bergeron M.G., Vallee F. et al.//Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ciprofloxacin in cystic fibrosis. - Antimicrob.Ag. Chemother., 1986; 30: 260-266. 30. Lode H., Hoffken G., Boecke M. et al.//Quinolone pharmacokinetics and metabolism. -J.Antimicrob.Chemother., 1990; 26: suppl. B: 41-49. 31. Lode H., Hoffken G., Borner K./AJnique aspects of quinolone pharmacokinetics. -Clin.Pharmacokin.,1989; sippl.: 1-4. 32. Mimeault J., Ruel M., Bergeron M.G. et al.//Pharmacokinetics of fleroxacin in patients with cystic fibrosis. -Rev.lnf.Dis., 1989: 11: suppl. 5: 1253-1254. 33. Morrison J., Mant Т., Norman G. et al.//Pharmacokinetics and tolerance of lome-floxacin after sequentially increasing oral doses. - Antimicrob.Ag.Chemother.,1988; 32 (10): 1503-1507. 34. Nakashima M., Kanamaru M., Hematsu T. Et al.//Clinical pharmacokinetics and tolerance of fleroxacin in healthy male volunteers. - J.Antimicrob.Chemother.,1988; 22: suppl.D: 133-144. 35. Neu H.//Bacterial resistance to fluoroquinolones. - Rev.lnf.Dis.,1988; 10: suppl. 1: 57-63. 36. Neu H.C.//Quinolone antimicrobial agents. - Ann. Rev. Med., 1992; 43: 465-486. 37. Neumann M.//Clinical pharmacokinetics of the newer antibacterial 4-quinolons. - Clin. Pharmacokin., 1988; 14: 96-121. 38. Nix D.E.//Drug-drug interactions with fluoroquinolone antimicrobial agents. - In: Qui-nolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S., Washing-ton,1993; 245-257. 39. Norrby S.R, Ljungberg B.// Pharmacokinetics of fluorinated 4-quinolones in the aged. -Rev.Inf.Dis., 1989; 11: suppl.5: 1102-1106. 40. Paton J., Reeves D.//Fluoroquinolone antibiotics.Microbiology, parmacokinetic and clinical use. - Drugs,1988; 36: 193-228. 41. Perea E.J., Garcia I., Pascual A.//Comparative penetration of lomefloxacin and other fluoroquinolones into human phagocytes. - Amer.J.Med., 1992; 92: suppl.4A: 48-51. 42. Phillips J., King A., Shannon K.//In vitro properties of the quinolones. - In: The Qui-nolones. Ed.Andriole V.T., Acad.Press, 1988; 83-117. 43. Quinolone Antimicrobial Agents. 2nd ed. Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S. Washington, 1993. 44. Richer M., LeBel M.//Pharmacokinetics of fluoroquinolones in selected populations. -In: Quinolone Antimicrobi?1 Agents, 2nd ed., Eds Hooper D.C., Wolfson J.S., Washing-ton,1993; 225-244. 45. Robbins M., Baskerville A., Sanghrajaka M. et al.//Comparative in vitro activity of lomefloxacin, a difluoroquinolone. - Diag.Microbiol.Inf.Dis.,1989; 12: 65-76. 46. Robson R//Quinolone pharmacokinetics. -Intern.J.Antimicrob.Ag.,1992; 2: 3-10. 47. Schentag J., Goss T.//Quinolone pharmacokinetics in the elderly. -Amer.J.Med., 1992; suppl. 4A: 33-37. 48. Schentag J.J., Nix D.E., Wise R//Pharmacokinetics and tissue penetration of quinolones. -In: The New Generation of Quinolones, Eds. Siporin C., Heifetz C.L., Damaglia J.M., Marcel Dekker,1990; 189-222. 49. Smith J.T., Lewin C.S.//Chemistry and mechanisms of action of the quinolone anti-bacterials. - In: The Quinolones, ed. Andriole V.T., Acad.Press.,1988; 23-82. 50. Sorgel F, Kinzig M.//Pharmacokinetics of gyrase inhibitors, part 1: basic chemistry and gastrointestinal disposition. - Amer.J.Med., 1993; 94: suppl. ЗА: 44-55. 51. Sorgel F., Kinzig M.//Pharmacokinetics of gyrase inhibitors, part 2: renal and hepatic elimination pathways and drug interactions. - Amer.J.Med., 1993; 94: suppl. ЗА: 56-69. 52. Sorgel F., Metz R, Naber K. et al.//Pharmacokinetics and body fluid penetration of fleroxacin in healthy volunteers. J.Antimicrob.Chemother.,1988; 22: suppl. D: 155-167. 53. Sorgel F, Stephan U., Wiesemann H.G. et al.//High dose treatment with antibiotic in cystic fibrosis - a reappraisal with special reference to the pharmacokinetics of betalactams and new fluoroquinolones in adult CF patients. - Infection,1987; 15: 385-396. 54. Strandvick В., Hlolte L, Lindblad A. et al.//Comparison of efficacy of tolerance of intravenously and orally administered ciprofloxacin in cystic fibrosis patients with acute exacerbations of lung infection. - Scand.J.Inf.Dis., 1989; 60: suppl.: 84-88. 55. Stuck   A.,   Kim   D.,   Frey   F.//Fleroxacin   clinical   pharmacokinetics.   -Clin.Pharmacokin.,1992; 22: 116-131. 56. The New Generation of Quinolones. Eds. Siporin C., Heifetz C.L., Damaglia J.M. Marcel Dekker, 1990; 422 pp. 57. The Quinolones. 2nd ed.,Ed.Andriole V.T. Acad.Press., 1998; 441 pp. 58. The Quinolones. Ed. Andriole V.T. Acad.Press, 1988; 262 pp. 59. Todd P.A., Faulds D.//Ofloxacin. A reappraisal of its antimicrobial activity and therapeutic use. - Drugs,1991; 42: 825-876. 60. Van der Auwera P., Matsumoto Т., Husson M.//Intraphagocytic penetration of antibiotics. -Antimicrob.Ag.Chemother.,1988; 22: 185-192. 61. Von Rosentiel N., Adam D.//Quinolone antimicrobials. An update of their pharmacology and therapeutic use. - Drugs, 1994; 47: 872-901. 62. Wadworth A., Goa K.//Lomefloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacok-inetic properties and therapeutic use. - Drugs, 1991; 42(6): 1018-1060. 63. Walker RC., Wright A.J./Ahe fluoroquinolones. - Mayo Clin.Proc., 1991; 66: 1249-1259. 64. Weidekamm E., Portmann R//Penetration of fleroxacin into body tissues and fluids. -Amer.J.Med., 1993; 94: suppl. ЗА: 75-80. 65. White L.//Metabolism of 4-quinolones. - Quinolones Bull., 1987; 3: 1-4. 66. Wiedeman R//Postantibiotic effect of quinolones. - 6th Eur. Congr.Microbiol.Inf.Dis., Prague, 1994; Abstracts: N 906. 67. Yuen G.Y., Drusano G.L., Plaisance K. et al.//Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill trauma patients. - Amer.J.Med., 1989; 87: suppl.SA: 71-75.

СодержаниеДальше >>>

medbookaide.ru