Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

В.П. Яковлев, С.В. Яковлев Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

В.П. Яковлев доктор медицинских наук, профессор. Руководитель лаборатории профилактики и лечения бактериальных инфекций Института хирургии им. А. В. Вишневского РАМН, Москва.

С.В. Яковлев доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней № 4 Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Книга издана при содействии фирмы "Байер АГ" (Германия)

Введение

В последние годы внимание исследователей, работающих в области химиотерапии бактериальных инфекций, привлекает возросшая частота выделения грамположительных микроорганизмов, нередко с резистентностью к различным антибактериальным препаратам. По существу, ряд грамположительных кокков сохраняют чувствительность только к гликопептидным антибиотикам (ванкомицину и тейкопланину) и оксазолидинонам (линезолиду), которые в настоящее время являются препаратами выбора при лечении инфекций, вызванных этими микробами. Вместе с тем уже появились отдельные сообщения о появлении грамположительных кокков, резистентных к ванкомицину. В связи с этим поиск средств и методов борьбы с резистентными грамположительными микробами является одной из важных задач антибактериальной терапии.

С целью воздействия на один из механизмов резистентности грамположительных микробов - выработки ими фермента - бета-лактамазы, разрушающей бета-лактамное кольцо бета-лактамных антибиотиков и приводящей к потере антимикробной активности, созданы комбинированные препараты, содержащие бета-лактамный антибиотик (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, пиперациллин, цефоперазон) и один из ингибиторов бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Полученные комбинированные препараты, получившие название «защищенные» бета-лактамные антибиотики, показали хорошую клиническую эффективность при ряде инфекций, вызванных разными микроорганизмами, в том числе и грамположительными, проявляющими резистентность к разным антибактериальным препаратам. Наряду с этим ведется поиск новых активных антимикробных препаратов. Так, появились новые препараты в группе макролидных антибиотиков. В ряду оксазолидинонов получено высокоактивное в отношении грамположительных аэробных кокков соединение, созданный на его основе препарат, получивший наименование линезолид изучен в международных клинических исследованиях. В последнее время появились новые антимикробные препараты в группе фторхинолонов, которые, сохраняя высокую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, свойственную всем препаратам этой группы (ципрофлоксацин, офлоксаиин, ломефлоксацин и др.), обладают хорошей активностью в отношении грамположительных микробов. К таким препаратам относится моксифлоксацин, созданный фирмой «Байер» (Германия). Широкое международное исследование препарата показало его высокую эффективность при лечении инфекций, вызванных грамположительными микробами (инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей и др.). В многоцентровых, сравнительных, контролируемых исследованиях, в которых принимали участие и специалисты из России, было установлено, что моксифлоксацин по крайней мере не уступает, а в ряде случаев превосходит известные препараты, обычно применяемые для лечения такого рода инфекций. Результаты доклинических и клинических исследований докладывались и обсуждались на ряде международных конференций и симпозиумов (ICAAC, New Orleans, 1996; ECCMID, Lausanne, 1997; ICC, Sydney, 1997; ICAAC, Toronto, 1997; ECC, Hamburg, 1998; ICID, Boston, 1998; ICAAC, San Diego, 1998; 1st Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999; ECCMID, Berlin, 1999; ICC, Bermingham, 1999; ICAAC, San Francisco, 1999 и др.), опубликованы в различных медицинских изданиях.

В настоящей монографии обобщаются публикации по антимикробной активности моксифлоксаиина, его фармакокинетическим свойствам, клиническому применению и безопасности. Авторы не претендуют на полноту освещения всего опубликованного материала по моксифлоксапину. Целью работы является дать общее представление о новом высокоэффективном препарате из группы фторхинолоновых антимикробных средств.

Список сокращений

Препараты группы фторхинолонов

Антимикробные препараты группы хинолонов включают большое число вешеств, являющихся производными близких по химической структуре нафтиридина и хинолина (в молекуле нафтиридина атом азота замещен на атом углерода в положении 8 нафтиридинового ядра, рис. 1).

Первым препаратом хинолонового ряда была налидиксовая кислота, синтезированная в 1962 году на основе нафтиридина. Препарат имеет ограниченный спектр антимикробного действия с активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, в основном - энтеробактерий. Фармакокинетика налидиксовой кислоты отличается низкими концентрациями препарата в сыворотке крови, плохим проникновением в органы, ткани и клетки макроорганизма; препарат в высоких концентрациях обнаруживается в моче и содержимом кишечника. Отмечалось быстрое развитие резистентно-сти микробов к препарату. Эти свойства налидиксовой кислоты определили ее достаточно ограниченное применение, в основном при лечении инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций. Дальнейшие поиски в ряду хинолонов привели к созданию ряда антимикробных препаратов, свойства которых принципиально не отличались от налидиксовой кислоты, а быстрое развитие к ним резистентности у клинических штаммов микроорганизмов ограничивало их использование, хотя ряд препаратов применяются До настоящего времени (например, оксолиниевая кислота, пипемидиевая кислота).

Дальнейшие поиски в ряду хинолонов привели к получению ряда соединений с принципиально новыми свойствами. Это было достигнуто в результате введения атома фтора в молекулу хинолина или нафтиридина, причем только в положении 6 (рис. 1). Синтезированные соединения получили название «фтор-хинолоны». Первым препаратом группы фторхинолонов был флумехин.Созданные на основе синтезированных фторированных хинолонов препараты получили широкое применение в клинике для печения бактериальных инфекций разного генеза и локализации.

Рис. 1. Структурная формула хинолина и нафтиридина (А) и их фторированных производных (Б)

Рис. 2. Структурная формула фторхинолонов

В молекуле каждого соединения класса хинолонов имеется шестичленный цикл с СООН-группой в положении 3 и кетогруппой (С=О) в положении 4 - фрагмент пиридона (рис. 2), определяющий основной механизм действия хинолонов - ингибирование ДНК-гиразы и соответственно антимикробную активность. На основании этой химической особенности молекулы иногда эти соединения называют «4-хинолоны». Аналогичные хинолонам химические соединения, не имеющие в молекуле фрагмента пиридона и кето-группы в положении 4, не ингибируют ДНК-гиразу. Выраженность ингибирования ДНК-гиразы, широта антимикробного спектра, фармакокинетические свойства отдельных препаратов зависят от обшей структуры молекулы и характера радикалов в каком-либо положении цикла.

Независимо от наличия (или отсутствия) атома фтора все химические соединения класса хинолонов обладают единым механизмом действия на микробную клетку - ингибирование ключевого фермента бактерий - ДНК-гиразы, определяющего процесс биосинтеза ДНК и деления клетки. На основании единого механизма антимикробного действия хинолоны и фторхинолоны получили обобщенное название «ингибиторы ДНК-гиразы».

Как было отмечено выше, основным химическим отличием фторхинолонов от хинолонов является наличие атома фтора в положении 6 молекулы. Показано, что введение другого заместителя вместо фтора (другого галоида, алкильного радикала и др.) снижает выраженность антимикробного действия. Попытки введения дополнительных атомов фтора (ди- и триф-торхинолоны) не привели к принципиальным изменениям в активности соединений, но позволили модифицировать ряд свойств (повышение активности в отношении некоторых групп микроорганизмов, изменение фармакокинетических свойств).

Несмотря на сходство химического строения нефторированных и фторированных хинолонов, они существенно отличаются по своим свойствам (табл. 1). Эти различия в свойствах дают основание рассматривать фторхинолоны в качестве самостоятельной группы препаратов в рамках класса хинолонов.

В настоящее время номенклатура фторхинолонов насчитывает около 20 препаратов. Основные фторхинолоны, нашедшие применение в клинике, представлены в табл. 2.

Таблица   1. Сравнительная характеристика фторированных и нефторированных хинолонов [7]

Не все препараты одинаково широко используются в клинике. Наиболее широко применяются ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин. Все они зарегистрированы в России. Кроме указанных препаратов в России были зарегистрированы эноксацин, спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Следует отметить, что в связи с побочными эффектами, выявившимися после успешного проведения широких межнациональных, многоцентровых (во многих случаях контролируемых) испытаний, некоторые препараты (темафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин) были отозваны фирмами-производителями с фармацевтического рынка или были введены существенные ограничения к их применению.

Таблица 2. Фторированные антимикробные препараты , являющиеся производными хинолина и нафтиридина

Жирным шрифтом обозначены новые фторхинолоны.

Список литературы

1. Абактал (пефлоксацин). Новые возможности в антибактериальной терапии. - Урология и нефрология, 1991. Приложение.

2. Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксаиин. Материалы симозиума. Ред. Яковлев В.П., Штутггарт,1990; 177 стр.

3. Максаквин - новый антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. -Пульмонология, 1993; Приложение.

4. Новые возможности в лечении ряда инфекционных заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами (препарат Таривид), Материалы симпози-ума,М.,1986.

5. Нью Г.// Применение новых фторхинолонов. - В кн.: Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин. Ред.Яковлев В.П., Штуттгарт,1990; 165-176.

6. Падейская Е.Н., Яковлев В.П.//Фторхинолоны .- М., Биоинформ, 1995; 220 стр.

7. Падейская Е.Н., Яковлев В.П Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. - М., Догата, 1998; 352 стр.

8. Яковлев В.П.//Антибактериальная химиотерапия в нееинфекционной клинике: новые бета-лактамы, монобактамы и хинолоны. - Итоги науки и техники, М., ВИНИТИ, 1992; 4: 202 стр.

9. Яковлев В.П.//Антибактериальные препараты группы фторхинолонов. - Русский медицинский журнал, Антибактериальные препараты, 1997; 5 (21): 1405-1413.

10. Яковлев В.П., Изотова Г.Н., Яковлев С.В.//Фармакокинетика фторхинолонов при различных заболеваниях. - Антибиотики и химиотерапия, 1997; 42 (1), 23-29.

11. Яковлев В.П., Яковлев С.В.//Клиническая фармакология фторхинолонов. Обзор. - Клинич.фармакология и терапия, 1994; 3 (2): 53-58.

12. Яковлев В.П., Яковлев С.В. //Фармакокинетическое взаимодействие между фтор-хинолонами и метилксантинами. Обзор.- Антибиотики и химиотерапия, 1999; 44 (3): 35-41.

13. Яковлев С.В., Яковлев В.П.//Фармакокинетика фторхинолонов у пожилых. -Клин.геронтология, 1995; 3: 52-58.

14. Яковлев С.В., Яковлев В.П., Изотова Г.Н.//Фармакокинетика фторхинолонов у больных с почечной недостаточностью. - Антибиотики и химиотерапия, 1995; 40 (10)Ж 39-47.

15. Acar J., Franconal S.//The clinical problems of bacterial resistance to new quinolones.- J.Antimicrob.Chemother.,1990; 26: suppl.B: 207-213. 16. Ball P.//Quinolone generations: natural history or natural selection? - J.Antimicrob. Chemother.,2000; 46: Topic Т 1: 17-24 17. Bentur Y., Spino M., Gold R Et al.//Enhanced ciprofloxacin clearance in cystic fibro-sis. -Clm.Pharmacol.Ther.,1990; 47: 185. 18. Bergan T.//Pharmacokinetics of the fluoroquinolones. - In: The Quinolones, 2nd eds, Ed. Andriole V.T., Acad.Press, 1998; 144-182. 19. Danan G., Montay G., Cunci R. Et al.//Pefloxacin kinetics in cirrhosis. -Clin.Pharmacol.Ther.,1985; 38: 439-442. 20. Debbia E.A., Pesce A., Schito E.G.// In vitro assessment of the postantibiotic effect of lomefloxacin against gram-positive and gram-negative pathogens.-Amer.J.Med., 1992; 92: suppl. 4A: 455-475. 21. Deppermann K., Lode H.// Fluoroquinolones: interaction profile during enteral absorption. - Drugs, 1993; 45: suppl.3: 65-72. 22. Dubois J., St.-Pierre G., Gentile C.//Postantibiotic effect and human monocytes activity of trovafloxacin against Legionella spp. - 36th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag.Chemother., New Orleans,1996; Abstracts: N A-92. 23. Fillastre J.P., Leroy A., Moulin B. et al.//Pharmacokinetics of quinolones in renal insufficiency. -J.Antimicrob.Chemother., 1990; 26: suppl. B: 51-60. 24. Grenier В., Thompson R, Guillot M. et al./AJse of quinolones in cystic fibrosis. -Rev.lnf.Dis., 1989; 11: suppl. 5: 1245-1252. 25. Guay D.RP., Awni W.M., Peterson P.K. et al.//Pharmacokinetics of ciprofloxacin in acutely ill and convalescent elderly patients. - Amer.J.Med.,1987; 82: suppl. 4A: 124-129. 26. Harder S., Staib A., Beer C. et al.//4-quinolones inhibit biotransformation of coffeine.- Eur.J.Clin.Pharmacol.,1988;35: 651-656. 27. Hooper D.C., Wolfson J.S.//Fluoroquinolone antimicrobial agents. - New Engl.J. Med.,1991; 324: 384-394. 28. Karabalut N., Drusano G.L.//Pharmacokinetics of the quinolone antimicrobial agents.- In: Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington, 1993; 195-223. 29. LeBel M., Bergeron M.G., Vallee F. et al.//Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ciprofloxacin in cystic fibrosis. - Antimicrob.Ag. Chemother., 1986; 30: 260-266. 30. Lode H., Hoffken G., Boecke M. et al.//Quinolone pharmacokinetics and metabolism. -J.Antimicrob.Chemother., 1990; 26: suppl. B: 41-49. 31. Lode H., Hoffken G., Borner K./AJnique aspects of quinolone pharmacokinetics. -Clin.Pharmacokin.,1989; sippl.: 1-4. 32. Mimeault J., Ruel M., Bergeron M.G. et al.//Pharmacokinetics of fleroxacin in patients with cystic fibrosis. -Rev.lnf.Dis., 1989: 11: suppl. 5: 1253-1254. 33. Morrison J., Mant Т., Norman G. et al.//Pharmacokinetics and tolerance of lome-floxacin after sequentially increasing oral doses. - Antimicrob.Ag.Chemother.,1988; 32 (10): 1503-1507. 34. Nakashima M., Kanamaru M., Hematsu T. Et al.//Clinical pharmacokinetics and tolerance of fleroxacin in healthy male volunteers. - J.Antimicrob.Chemother.,1988; 22: suppl.D: 133-144. 35. Neu H.//Bacterial resistance to fluoroquinolones. - Rev.lnf.Dis.,1988; 10: suppl. 1: 57-63. 36. Neu H.C.//Quinolone antimicrobial agents. - Ann. Rev. Med., 1992; 43: 465-486. 37. Neumann M.//Clinical pharmacokinetics of the newer antibacterial 4-quinolons. - Clin. Pharmacokin., 1988; 14: 96-121. 38. Nix D.E.//Drug-drug interactions with fluoroquinolone antimicrobial agents. - In: Qui-nolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S., Washing-ton,1993; 245-257. 39. Norrby S.R, Ljungberg B.// Pharmacokinetics of fluorinated 4-quinolones in the aged. -Rev.Inf.Dis., 1989; 11: suppl.5: 1102-1106. 40. Paton J., Reeves D.//Fluoroquinolone antibiotics.Microbiology, parmacokinetic and clinical use. - Drugs,1988; 36: 193-228. 41. Perea E.J., Garcia I., Pascual A.//Comparative penetration of lomefloxacin and other fluoroquinolones into human phagocytes. - Amer.J.Med., 1992; 92: suppl.4A: 48-51. 42. Phillips J., King A., Shannon K.//In vitro properties of the quinolones. - In: The Qui-nolones. Ed.Andriole V.T., Acad.Press, 1988; 83-117. 43. Quinolone Antimicrobial Agents. 2nd ed. Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S. Washington, 1993. 44. Richer M., LeBel M.//Pharmacokinetics of fluoroquinolones in selected populations. -In: Quinolone Antimicrobi?1 Agents, 2nd ed., Eds Hooper D.C., Wolfson J.S., Washing-ton,1993; 225-244. 45. Robbins M., Baskerville A., Sanghrajaka M. et al.//Comparative in vitro activity of lomefloxacin, a difluoroquinolone. - Diag.Microbiol.Inf.Dis.,1989; 12: 65-76. 46. Robson R//Quinolone pharmacokinetics. -Intern.J.Antimicrob.Ag.,1992; 2: 3-10. 47. Schentag J., Goss T.//Quinolone pharmacokinetics in the elderly. -Amer.J.Med., 1992; suppl. 4A: 33-37. 48. Schentag J.J., Nix D.E., Wise R//Pharmacokinetics and tissue penetration of quinolones. -In: The New Generation of Quinolones, Eds. Siporin C., Heifetz C.L., Damaglia J.M., Marcel Dekker,1990; 189-222. 49. Smith J.T., Lewin C.S.//Chemistry and mechanisms of action of the quinolone anti-bacterials. - In: The Quinolones, ed. Andriole V.T., Acad.Press.,1988; 23-82. 50. Sorgel F, Kinzig M.//Pharmacokinetics of gyrase inhibitors, part 1: basic chemistry and gastrointestinal disposition. - Amer.J.Med., 1993; 94: suppl. ЗА: 44-55. 51. Sorgel F., Kinzig M.//Pharmacokinetics of gyrase inhibitors, part 2: renal and hepatic elimination pathways and drug interactions. - Amer.J.Med., 1993; 94: suppl. ЗА: 56-69. 52. Sorgel F., Metz R, Naber K. et al.//Pharmacokinetics and body fluid penetration of fleroxacin in healthy volunteers. J.Antimicrob.Chemother.,1988; 22: suppl. D: 155-167. 53. Sorgel F, Stephan U., Wiesemann H.G. et al.//High dose treatment with antibiotic in cystic fibrosis - a reappraisal with special reference to the pharmacokinetics of betalactams and new fluoroquinolones in adult CF patients. - Infection,1987; 15: 385-396. 54. Strandvick В., Hlolte L, Lindblad A. et al.//Comparison of efficacy of tolerance of intravenously and orally administered ciprofloxacin in cystic fibrosis patients with acute exacerbations of lung infection. - Scand.J.Inf.Dis., 1989; 60: suppl.: 84-88. 55. Stuck   A.,   Kim   D.,   Frey   F.//Fleroxacin   clinical   pharmacokinetics.   -Clin.Pharmacokin.,1992; 22: 116-131. 56. The New Generation of Quinolones. Eds. Siporin C., Heifetz C.L., Damaglia J.M. Marcel Dekker, 1990; 422 pp. 57. The Quinolones. 2nd ed.,Ed.Andriole V.T. Acad.Press., 1998; 441 pp. 58. The Quinolones. Ed. Andriole V.T. Acad.Press, 1988; 262 pp. 59. Todd P.A., Faulds D.//Ofloxacin. A reappraisal of its antimicrobial activity and therapeutic use. - Drugs,1991; 42: 825-876. 60. Van der Auwera P., Matsumoto Т., Husson M.//Intraphagocytic penetration of antibiotics. -Antimicrob.Ag.Chemother.,1988; 22: 185-192. 61. Von Rosentiel N., Adam D.//Quinolone antimicrobials. An update of their pharmacology and therapeutic use. - Drugs, 1994; 47: 872-901. 62. Wadworth A., Goa K.//Lomefloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacok-inetic properties and therapeutic use. - Drugs, 1991; 42(6): 1018-1060. 63. Walker RC., Wright A.J./Ahe fluoroquinolones. - Mayo Clin.Proc., 1991; 66: 1249-1259. 64. Weidekamm E., Portmann R//Penetration of fleroxacin into body tissues and fluids. -Amer.J.Med., 1993; 94: suppl. ЗА: 75-80. 65. White L.//Metabolism of 4-quinolones. - Quinolones Bull., 1987; 3: 1-4. 66. Wiedeman R//Postantibiotic effect of quinolones. - 6th Eur. Congr.Microbiol.Inf.Dis., Prague, 1994; Abstracts: N 906. 67. Yuen G.Y., Drusano G.L., Plaisance K. et al.//Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill trauma patients. - Amer.J.Med., 1989; 87: suppl.SA: 71-75.