Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

При повторном применении возможна некоторая кумуляция ряда препаратов или их метаболитов [46].

Таблица 5. Фармакокинетические параметры фторхинолонов [7, 9, 11, 18, 28, 30, 33, 34, 37, 40, 52, 62]

Обозначения: Смакс - максимальные концентрации препаратов в крови; Тмакс - время достижения максимальных концентраций; T1/2 - время снижения концентраций в крови в 2 раза; F - биодоступность; СВ - связывание с белками; V -объем распределения; ЭМ - экскреция с мочой за 24 ч; ЭЖ - экскреция с желчью за 24 ч; М - число метаболитов.

Распределение

Фторхинолоны в низкой степени связываются белками сыворотки крови (в большинстве случаев менее 30%); в несколько большей степени связываются белками спарфлоксацин, эноксаиин и руфлоксаиин - 44 - 60%). Препараты имеют большой объем распределения (90 л и более), что свидетельствует об их хорошем проникновении в различные ткани, где создаются концентрации, во многих случаях близкие к сывороточным или превышающие их [7, 9,11,18, 37, 40, 61, 64]. Отмечается хорошее проникновение фторхинолонов в ткани желудочно-кишечного тракта, мочеполовых и дыхательных путей, почки, синовиальную жидкость, где концентрации составляют более 150% по отношению к сывороточным; показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50 -150%, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза - менее 50% [7, 48].

Хорошая диффузия фторхинолонов в ткани обусловлена их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью, большим значением рКа и низким связыванием белками [37].

Фторхинолоны хорошо проникают в различные клетки людей (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), где их концентрации в 2 -12 раз превышают внеклеточные концентрации [7, 41, 60]; хорошее проникновение фторхинолонов в клетки макроорганизма имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.

Метаболизм

Фторхинолоны метаболизируют в организме, при этом биотрансформации в большей степени подвержен пефлоксацин (50-85%), в наименьшей - офлоксацин и ломефлоксацин (менее 10%); остальные препараты по степени метаболизма занимают промежуточное положение. Наиболее частым путем метаболизма является замещение в положении 7 пиперазинильного кольца. Количество образующихся метаболитов колеблется от 1 до 6. Ряд метаболитов (оксо-, дезметил-, формил-) обладают некоторой антибактериальной активностью [7, 40, 65].

Выведение

Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Между фторхинолонами наблюдаются различия в отношении основных путей элиминации: почти полностью почечным путем элиминируют офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами - пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение.

Выведение фторхинолонов почками происходит различными механизмами: наряду с клубочковой фильтрацией некоторые препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин) активно секретируются в канальцах почек, а ряд препаратов (пефлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, флероксацин) подвергается канальцевой реабсорбиии.

При экскреции фторхинолонов почками в моче создаются высокие концентрации, достаточные для подавления чувствительной к ним микрофлоры в течение длительного времени.

Некоторые фторхинолоны выводятся из организма с желчью, при этом степень выведения варьирует от 3 - 4% (офлоксацин, флероксацин) до 30% (норфлоксацин, ципрофлоксацин) [30, 62].

Возрастная фармакокинетика

В связи с тем, что применение фторхинолонов не показано для лиц моложе 18 лет, возрастная фармакокинетика посвящена оценке особенностей распределения препаратов в старшей возрастной группе (старше 65 лет).

У пожилых людей наблюдаются изменения ряда фармакокинетических параметров (увеличение максимальных концентраций препаратов в крови, показателя T1/2, площади под фармакокинетической кривой, снижение объема распределения, общего и почечного клиренсов), которые объясняются в основном снижением функции почек и метаболической активности в этой возрастной группе [13, 39, 44, 47].

Фармакокинетика при заболеваниях почек

Все фторхинолоны в той или иной степени экскретируются почками, и нарушение функции почек может влиять на их фармакокинетику. Выраженность изменений фармакокинетики фторхинолонов при почечной недостаточности зависит от пути их элиминации (табл. 6). Для пефлоксацина, который подвергается интенсивному метаболизму в печени, не выявлено существенных изменений фармакокинетики у больных с поражением почек. Для препаратов, которые элиминируют главным образом путем почечной экскреции (офлоксаиин, ломефлоксацин), выявляются выраженные изменения фармакокинетических параметров, особенно у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Для других фторхинолонов, элиминирующих почечными и внепочечными путями, изменения фармакокинетики при нарушении функции почек занимают промежуточное положение [14, 18, 23, 44].

Таблица 6. Влияние почечной недостаточности на показатель T1/2 фторхинолонов [11, 14, 23, 44].

Гемодиализ и перитонеальный диализ или не влияют, или оказывают незначительное действие на фармакокинетические параметры фторхинолонов у больных с тяжелой почечной недостаточностью [14, 27, 37, 44, 61].

Фармакокинетики при заболеваниях печени

Ввиду того, что печень является основным органом, в котором происходит метаболизм фторхинолонов, заболевания, сопровождающиеся печеночной недостаточностью, сказываются на фармакокинетике препаратов, особенно тех, биотрансформация которых является основным путем элиминации. У больных циррозом печени отмечается заметное снижение общего клиренса (более чем на 70%) и объема распределения, а также увеличение периода полуэлиминации пефлоксацина [19]. Изменения фармакокинетики различной степени выраженности при болезнях печени показаны для некоторых других фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина) [7, 9, 10, 13, 44].

Фармакокинетика при других заболеваниях

В литературе имеются данные, свидетельствующие об изменении фармакокинетических параметров некоторых фторхинолонов при ряде других заболеваний. Так, в ряде публикаций получены данные, указывающие на изменения фармакокинетики некоторых фторхинолонов у больных муковисцидозом. В сравнительных иследованиях показаны достаточно выраженные изменения ряда фармакокинетических параметров (Смакс, Тмакс, константа скорости всасывания, Т1/2, объем распределения) ципрофлоксацина у больных муковисиидозом по сравнению со здоровыми людьми [17, 29, 54]. У больных муковисиидозом наблюдались изменения фармакокинетики флероксацина [32, 44], офлоксацина [24], пефлоксацина [53]. Некоторые изменения фармакокинетики фторхинолонов выявлены при ряде других заболеваний (тяжелая травма, серьезные инфекции нижних дыхательных путей) [25, 67].

Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами

При экспериментально-клиническом изучении фторхинолонов установлены некоторые фармакокинетические особенности при их совместном применении с препаратами других фармакологических групп, которые наиболее часто наблюдались на этапе всасывания и метаболизма. Установленные изменения в фармакокинетике препаратов при комбинированном применении в ряде случаев могут иметь важное клиническое значение, отражаясь на результатах лечения.

Установлено, что антацидные препараты, содержащие алюминий и магний, существенно снижают всасывание фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ципрофлоксацина в присутствии антацидных препаратов составила 9,5%, офлоксацина - 30%, эноксацина - 27%, флероксацина - 69%, ломефлоксацина - 80% [21]. Если антациды применяли не одновременно с фторхинолонами, а с разрывом в 4 часа, их влияние на всасывание незначительно. Аналогичное действие на всасывание фторхинолонов оказывал противоязвенный препарат сукралфат, состоящий из комплекса гидроокиси алюминия и сульфатированной сахарозы. Взаимодействие объясняют образованием нерастворимых и плохо всасывающихся хелатных комплексов между фторхинолонами и катионами алюминия и магния.

Всасывание фторхинолонов снижается при одновременном приеме других катионов: железа, кальция, цинка [7, 12, 21, 38, 50].

Имеются данные по влиянию других фармакологических средств (антимускариновые, антихолинергические, антагонисты H2 рецепторов и др.) на фармакокинетику фторхинолонов [7, 12].

Фторхинолоны могут оказывать влияние на метаболизм метилксантинов (теофиллина и кофеина). Наиболее выраженное действие оказывает эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45 - 75%, менее выраженное - ципрофлоксацин и пефлоксацин (снижение клиренса теофиллина на 18-32 и 18 - 31% соответственно). Другие фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксаиин) не влияли на метаболизм теофиллина [38, 50].

Фторхинолоны воздействуют на метаболизм другого метилксантина - кофеина, при этом препараты, снижающие метаболизм теофиллина, тормозят и биотрансформацию кофеина [7, 12, 26, 38, 51].

Несмотря на индивидуальные различия в фармакокинетике отдельных фторхинолонов, они имеют ряд общих свойств:

• препараты быстро всасываются в кровь после приема внутрь;  

• с увеличением дозы наблюдается линейное повышение концентраций в крови и показателя AUC;  

• большинство препаратов имеет высокую абсолютную биодоступность;  

• прием пиши задерживает всасывание принятых внутрь фторхинолонов, но объем всасывания не меняется;  

• все препараты имеют большой объем распределения;  

• все препараты хорошо проникают в различные ткани;  

• фторхинолоны хорошо проникают в клетки макроорганизма, где содержатся в высоких концентрациях ;  

• фторхинолоны длительно циркулируют в организме;  

• фторхинолоны различаются по путям элиминации из организма;  

• у больных с почечной или печеночной недостаточностью характер нарушения фармакокинетики фторхинолонов зависит от путей их элиминации из организма;  

• всасывание из желудочно-кишечного тракта всех фторхинолонов задерживается при приеме антацидных препаратов, содержащих катионы металлов (алюминия, магния и др.);  

• имеются различия в фармакокинетическом взаимодействии фторхинолонов с метилксантинами (теофиллином и кофеином): наиболее выражено такое взаимодействие с эноксацином;  

• фармакокинетическое взаимодействие с препаратами других фармакологических групп или отсутствует, или выражено незначительно.  

Большой клинический опыт применения фторхинолонов у миллионов больных свидетельствует о высокой их эффективности при лечении разнообразных инфекций различного генеза и локализации. Основное клиническое значение фторхинолонов определяется их эффективностью при инфекциях, вызванных в первую очередь грамотрицательными микробами, в том числе штаммами, устойчивыми к другим антибактериальным препаратам, а также некоторыми грамположительными микроорганизмами и бактериями с внутриклеточной локализацией. Важным преимуществом фторхинолонов является их высокая биодоступность при приеме внутрь, которая позволяет применять препараты перорально при тяжелых, в том числе генерализованных, инфекциях. Наряду с этим, при особо тяжелых заболеваниях, инфекциях центральной нервной системы, сепсисе и при невозможности применять препараты внутрь назначают инъекционные лекарственные формы фторхинолонов, которые разработаны для некоторых препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин). В настоящее время эффективно используется последовательная (ступенчатая) терапия препаратами, для которых разработаны лекарственные формы для энтерального и парентерального применения: после относительно короткого курса парентеральной терапии переходят на применение препаратов внутрь (с учетом высокой биодоступности пероральных форм); этот метод имеет несомненные социальные и экономические преимущества. Достоинством фторхинолонов, учитывая их широкий антимикробный спектр, является возможность эффективной эмпирической терапии при тяжелых формамх генерализованной инфекции до постановки микробиологического диагноза.

В многочисленных работах, в том числе в обзорах и монографиях [7-9,11, 27, 36, 40, 43, 56-58, 61, 63] рассматриваются различные аспекты клинического применения фторхинолонов.

Инфекции мочевыводящих путей

Фторхинолоны широко применяются у больных с инфекциями мочевыводящих путей. Эффективность при неосложненных и осложненных инфекциях составляет 70-100% (включая заболевания, вызванные P.aemginosa и другими микробами, устойчивыми к разным антибактериальным препаратам). Эффективность лечения фторхинолонами при приеме внутрь в течение 7-10 дней больных с осложненными инфекциями мочевыводящих путей часто превосходит терапию другими препаратами для парентерального применения. При острых неосложненных инфекциях эффективность фторхинолонов в большинстве случаев высокая (90-100%) при применении препаратов внутрь в минимальных суточных дозах и укороченных курсах лечения (3 дня). Клинический эффект (как при острых, так и при хронических формах), как правило, коррелирует с эрадикаиией возбудителя инфекции.

Хорошие результаты (55-100%) получены у больных с бактериальным и бактериально-хламидийным простатитом.

Инфекции, передаваемые половым путем

Фторхинолоны эффективны при инфекциях, передаваемых половым путем, в первую очередь - гонорее. При острой неосложненной гонорее разной локализации (включая глотку и прямую кишку) действенность фторхинолонов составляет 97-100% даже при одноразовом применении.

Препараты показали хорошие результаты при инфекции, вызванной H.ducreyi, в том числе штаммами, устойчивыми к пенициллину и другим антибиотикам.

Менее выраженный эффект ранних фторхинолонов наблюдается при урогенитальной инфекции, вызванной хламидиями (эрадикашя возбудителя составляет 45-100%) и микоплазмами (33-100%).

При сифилисе препараты этой группы неэффективны.

Кишечные инфекции

Хорошие результаты при применении фторхинолонов наблюдаются при кишечных инфекциях (сальмонеллез, дизентерия, различные формы бактериального энтерита, включая диарею путешественников, энтероколиты, вызванные токсигенными штаммами E.coli, кампилобактериоз).

Инфекции дыхательных путей

В случаях респираторных заболеваний фторхинолоны имеют важное значение при лечении инфекций нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит, бронхоэктатическая болезнь), вызванных грамотрицательной микрофлорой, включая P.aeruginosa. Некоторые препараты эффективны при инфекциях нижних дыхательных путей, вызванных Legionella, Mycoplasma, Chlamydia. Хорошие результаты получены при применении фторхинолонов (прежде всего ципрофлоксацина) при лечении инфекций нижних дыхательных путей у больных муковишидозом. Применение фторхинолонов при большинстве вне-больничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей нецелесообразно из-за низкой активности в отношении основного возбудителя - S.pneumoniae. В то же время ранние фторхинолоны, прежде всего ципрофлоксацин, являются препаратами 1-го ряда при лечении госпитальной пневмонии, особенно у больных, находящихся на ИВЛ.

Хирургические инфекции

Фторхинолоны являются эффективными препаратами для лечения тяжелых форм гнойно-воспалительных процессов в коже, мягких тканях, гнойных артритов, хронического остеомиелита, вызванных грамотрицательными аэробными микроорганизмами (включая P.aeruginosa) и S.aureus. Обычно препараты применяют внутрь, особенно при необходимости длительного лечения. При тяжелых формах раневой инфекции с генерализацией процесса, при заболеваниях, осложненных инфекциями мочевыводяших путей или нижних дыхательных путей, целесообразно начинать лечение с внутривенного введения фторхинолонов с последующим переходом на прием препаратов внутрь (ступенчатая терапия).

Имеются данные об успешном применении фторхинолонов в комплексном лечении инфекций ожоговых ран и инфекционных осложнений ожоговой болезни.

Эффективность фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина) при применении внутрь у больных с гнойной хирургической инфекцией мономикробной этиологии близка к таковой цефалоспоринов III - IV поколений при парентеральном применении, а бактериологическая эффективность несколько выше. При тяжелых инфекциях полимикробной этиологии эффективность парентеральных цефалоспоринов широкого спектра действия несколько выше, чем пероральная терапия фторхинолонами.