Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

В другом исследовании [10] потенциальную фототоксичность моксифлоксацина сравнивали с ципрофлоксацином и спарфлоксацином. После однократного применения морским свинкам моксифлоксацина внутрь в дозах 30 и 100 мг/кг и последующего облучения УФ светом не наблюдалось фототоксического эффекта, а при введении спарфлоксацина отмечалась выраженная, длительная, дозозависимая кожная реакция; введение ципро-флоксацина приводило к слабому кратковременному покраснению кожи. В опытах на ушных лимфатических узлах крыс, отмытых после местной аппликации фторхинолонов и последующей иррадиации УФ, не выявлено никакой реакции у пигментированных и непигментированных крыс и изменения Т-клеток (CD4/CD45R). В опытах на мышиных фибробластах (ЗТЗ клетки) моксифлоксацин не влиял на жизнеспособность клеток (при УФ радиации и без радиации); после УФ облучения спарфлоксацин проявлял намного более выраженную цитотоксичностъ, чем ципрофлоксацин, который оказывал умеренный эффект. Из этих исследований in vivo и ex vivo делается заключение, что моксифлоксацин не обладает потенциальным фототоксическим действием, в то время как ципрофлоксацин имеет слабый фототоксический потенциал, а спарфлоксацин обладает выраженным фототоксическим действием.

Фотомутагенность

В связи с тем, что некоторые лекарственные средства, в том числе ряд фторхинолонов, проявляют не только фототоксичность, но и фотомутагенность и фотоканцерогенность, эти свойства были изучены у моксифлоксацина. В ряде исследований не было выявлено фотомутагенного действия моксифлоксацина при облучении УФ, в то время как ломефлоксацин и BAY у 3188 обладали фотомутагенностью [13].

Артротоксичность

Учитывая, что все хинолоны, включая ранние и поздние производные, оказывают артропатогенное действие на синовиальную оболочку суставов неполовозрелых животных, потенциальная артротоксичность моксифлоксацина была изучена на собаках-биглях (наиболее чувствительный вид животных к артротоксическому действию препаратов) разного возраста при 4-недельном введении фторхинолона в дозах 10, 30 или 90 мг/кг. У животных в возрасте 10-12 недель клинические признаки артротоксичности (нарушение походки) отмечены при назначении моксифлоксацина в дозе 90 мг/кг. Гистопатологическое изучение показало наличие хондропатии у всех 4 животных, получавших препарат в дозе 90 мг/кг, и у одного из 4 животных, получавших хинолон в дозе 30 мг/кг. Микроскопические изменения состояли из дегенерации суставного хряща с образованием волдырей и групп регенеративных хондроиитов. Основная масса дегенерации хондроцитов в эпифизе также наблюдалась у животных, получавших 90 мг/кг препарата. В другом исследовании на молодых собаках более старшего возраста (18-22 недель), получавших моксифлоксацин в тех же дозах в течение 4 недель, получены аналогичные результаты. На основании гистопатологических исследований установлено, что доза моксифлоксацина, не вызывающая артротоксичности, составляет 10 мг/кг.

Токсикологическое исследование у взрослых крыс и обезьян не выявило артротоксичности моксифлоксацина.

В опытах in vitro на хрящевых клетках разной видовой принадлежности (собака, обезьяна, человек) исследовали потенциальное хондротоксическое действие моксифлоксацина, оцениваемое по нескольким параметрам (жизнеспособность клеток, активность митохондриальной дегидрогеназы, пролиферация клеток, содержание протеогликана). По всем параметрам моксифлоксацин обладал низкой токсичностью: в концентрации 10 мг/л ингибируюший эффект отсутствовал, а в концентрации 30 мг/л максимальное ингибирование хондроштов составляло 30% у всех видов клеток. В целом хрящевые клетки собак были более чувствительны к действию моксифлоксацина, чем клетки других видов [11, 13].

Таблица 27. Минимальные артротоксические дозы и соответствующие минимальные артротоксические концентрации разных хинолонов в плазме неполовозрелых собак-биглей [11]

Сводные данные по артротоксическому действию моксифлоксацина в сравнении с другими хинолонами, представленные в табл. 27, показывают, что минимальная артротоксическая концентрация моксифлоксацина в плазме неполовозрелых собак-биглей (8 мг/л) выше, чем при применении большинства других хинолонов, что свидетельствует о более низком артротоксическом потенциале этого препарата; только грепафлоксацин имеет более высокие минимальные артротоксические концентрации в плазме, чем моксифлоксацин [11].

Действие на сухожилия

В опытах на неполовозрелых крысах (возраст 4 недели) исследовали действие моксифлоксацина (внутрь 100, 300 и 900 мг/кг в сутки) в сравнении с ципрофлоксацином (внутрибрюшинно 20, 40 и 80 мг/кг), офлоксацином (внутрь 300 и 900 мг/кг) и пефлоксацином (300 и 900 мг/кг) при 2-недельном применении на ахиллово сухожилие. Установлено, что при 2-недельном применении моксифлоксацина и ципрофлоксацина во всех дозах очагов повреждения в ахилловом сухожилии не наблюдалось. После однократного применения офлоксацина и пефлоксацина в обеих дозах отмечены признаки воспаления в ахилловом сухожилии (инфильтрация лимфоцитами и макрофагоподобными клетками в оболочке или тканях сухожилия). После повторного прменения офлоксацина и пефлоксацина в тех же дозах воспалительная клеточная инфильтрация исчезла, но в оболочке и (или) тканях сухожилия отмечался фиброз; действие пефлоксацина было более выраженным по сравнению с офлоксацином [11].

Действие на сердечно-сосудистую систему

Ввиду того, что некоторые новые фторхинолоны (спарфлоксацин, грепафлоксацин) могут вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ, было изучено аналогичное действие моксифлоксацина в дозах 10, 30 и 90 мг/кг в опытах на собаках при 4-недельном применении. Не выявлено влияния моксифлоксацина в дозах 90 мг/кг и ниже на кровяное давление и частоту сердечных сокращений. Отмечена тенденция к удлинению интервала QT через 2 часа у самцов, получавших моксифлоксацин в дозе 90 мг/кг в течение одной недели, и у самок, получавших препарат в той же дозе в течение 4 недель. Несмотря на то, что удлинение интервала QT было незначительным (примерно на 25 мс), возможность влияния моксифлоксацина на этот параметр нельзя исключить. Никаких других изменений, в частности появления аритмий, не наблюдали при применении моксифлоксацина в дозах 90 мг/кг и ниже [13].

В опытах in vitro показано, что фторхинолоны, вызывающие клинически значимое удлинение интервала QT (грепафлоксацин, спарфлоксацин), оказывают более высокую дозозависимую степень блокады калиевых каналов в клетках, чем ципрофлоксацин и гатифлоксацин, не вызывающие в клинике существенного влияния на интервал QT; моксифлоксацин по величине ингибирования калиевых каналов занимает промежуточное положение между этими препаратами [1].

На двух клеточных моделях показано, что по влиянию на сердечные параметры фторхинолоны располагаются в следующем порядке: спарфлоксацин > грепафлоксацин = моксифлоксацин > ципрофлоксацин [2].

На полосках миокарда правого желудочка сердца морских свинок было показано, что наиболее выраженным действием обладает спарфлоксацин, который удлинял продолжительность потенциалов действия (ПГЩ) при электрической стимуляции (на 8% при концентрации 10 мМ, на 40% при концентрации 100 мМ). Гатифлоксацин, грепафлоксацин и моксифлоксацин оказывали менее выраженный эффект (удлинение ПГЩ при концентрации 100 мМ составляло 13, 24 и 25%), в то время как левофлоксацин, гемифлоксацин, тровафлоксацин и ципрофлоксацин или не оказывали действия, или оно было минимальным [3].

Окулотоксичность

Потенциальным органом повреждающего действия хинолонов являются глаза: хрусталик и другие меланинсодержапше ткани (сетчатая оболочка, цилиарные тельца) пигментированного глаза. В опытах на крысах и обезьянах, получавших в течение 6 месяцев внутрь моксифлоксацин в дозах 750 и 250 мг/кг соответственно, не выявлено действия препарата на хрусталик. Дополнительно были проведены токсикологические исследования (специфический биохимический анализ) на собаках, получавших моксифлоксацин внутрь в течение 4 недель; не выявлено катарактогенного эффекта. Учитывая, что моксифлоксацин (подобно другим хинолонам) связывается с меланином и может таким образом оказывать повреждающий эффект на пигментированные структуры глаза, были проведены электронномикроскопические исследования сетчатой оболочки у обезьян; не выявлено никаких изменений даже при использовании препарата в наивысших дозах (90 мг/кг) [13].

Другие эффекты

В перфузируемых in vitro носовых ресничатых эпителиальных клетках (предварительно показано их аналогичное поведение бронхиальным образцам), полученных у 10 здоровых, некурящих людей, моксифлоксацин в концентрации 7 мг/л (концентрация, создающаяся в бронхиальном секрете), повышал частоту колебаний ресничек, что подтверждает эффективность препарата при респираторных инфекциях, предупреждая и (или) восстанавливая функцию ресничек, важного компонента зашиты организма [7].

Фармакокинетика

Методом ауторадиографии изучали распределение радиоактивного 14С-моксифлоксацина у крыс-самцов после однократного введения внутрь и внутривенно в дозах 4,6 и 5 мг/кг соответственно. Высокие концентрации радиоактивности обнаружены в желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре и в большинстве органов и тканей (почки, печень, селезенка, различные железы, хрящевые ткани и меланинсодержашие структуры, локализованные в глазах, мозговых оболочках и волосяных фолликулах пигментированной кожи); радиоактивность в этих тканях была выше, чем в крови. Радиоактивность проникала через крове-мозговой барьер лишь в небольших количествах. Отмечается быстрое и гомогенное распределение радиоактивности из крови в органы и ткани. Выраженных различий в распределении радиоактивности после введения моксифлоксацина внутрь и внутривенно не установлено [5]. Проникновение радиоактивности через плацентарный барьер у беременных крыс было умеренным: примерно 70% от содержания в плазме матери определялось в плазме плода. Секреция радиоактивности в молоко была очень низкой - 25 -45% от плазматических концентраций [5].

Методом высоэффективной жидкостной хроматографии изучали концентрации неизмененного моксифлоксацина в плазме, жидкости кожного волдыря и ткани легких у крыс. После введения внутрь и внутривенно определены близкие концентрации моксифлоксацина в жидкости кожного волдыря и плазме, а концентрации препарата в легочной ткани были в 3 раза выше, чем в плазме. Показатель AUC моксифлоксацина в легких был в 3,3 раза больше, чем в плазме. Элиминация неизмененного препарата из ткани легких и плазмы происходила с одинаковой скоростью (показатель Т1/2 равнялся примерно 1,5ч). Связывание моксифлоксацина белками плазмы и жидкости кожного волдыря было одинаковым (около 40%) [7].

Таблица 28. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина у разных видов животных [6, в модификации]

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина у разных видов млекопитающих показало наличие видовых различий во всасывании, распределении и выведении препарата. Среди включенных в исследование животных (мыши, крысы, мини-свиньи, собаки и обезьяны) у собак были наиболее близкие к человеку фармакокинетические параметры моксифлоксацина [5-7].

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина у животных разных видов показало (табл. 28), что после внутривенного введения по величине нормализованного показателя AUC животные располагались в следующем порядке: собаки>>мини-свиньи, обезьяны>крысы>мыши, по величине общего клиренса: мыши>>крысы>обезьяны, мини-свиньи>собаки, по величине почечного клиренса: крысы>мини-свиньи>обезьяны, собаки, мыши, по величине стационарного объема распределения: обезьяны>крысы, мини-свиньи, мыши>собаки. После введения препарата внутрь по нормализованной величине Смакс животные располагались в следующем порядке: крысы>собаки>мыши>обезьяны, мини-свиньи, а по величине абсолютной биодоступности: собаки>крысы, мыши>обезьяны, мини-свиньи [5 ,6].

* * *

Доклиническое изучение переносимости моксифлоксацина показало, что он является относительно малотоксичным соединением.

Оценка переносимости и токсичности моксифлоксацина установила, что он сопоставим по многим показателям с другими фторхинолонами. Большая часть токсических реакций, специфичная для хинолонов (например, артротоксичность для неполовозрелых животных и токсическое действие на ЦНС), приводящих к ограничению их использования в клинике, наблюдалась также при доклиническом изучении моксифлоксацина. Наряду с этим, в отличие от некоторых фторхинолонов, таких, как ломефлоксацин и спарфлоксацин, моксифлоксацин является фотостабильным соединением и не обладает фототоксичностью.

Установлены различия в фармакокинетике моксифлоксацина у различных видов млекопитающих. Среди исследованных животных наиболее близкие к человеку фармакокинетические параметры были у собак.

Список литературы

1. Conder M.L., Lawrence J.H., Levesque P.C. et al.//Inhibffion of the HERG potassium ion channel by fluoroquinolone antibiotics: correlation with the risk for clinically significant QT interval prolongation. - 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Toronto, 2000; Abstracts: N 810. 2. Franz M.//Effect of fluoroquinolones on cardiac parameters. - 7th Intern.Symp. New Quinolones, Edinburgh, 2001; Abstracts: N P136. In: J.Antimicrob. Chemother. ,2001; 47: suppl. SI. 3. Hagiwara Т., Satoh S., Kasai Y. et al.//A comparative study of the various fluoroquinolone antibacterial agents on the cardiac action potentials recorded from guinea pig right ventricular myocardia. - 7th Intern. Symp. New Quinolones, Edinburgh, 2001; Abstracts: N P 129. In: J.Antimicrob. Chemother., 2001: 47: suppl. SI. 4. Schmuck G., Ahr H.J., von Keutz E.//Determination of the excitatory potency of different fluoroquinolones in the CNS by an in vitro model. - 37th Intern. Conf.Antimicrob. Ag. Chemother.,Toronto, 1997; Posters: N F 156. 5. Siefert H.M., Daehler H.P., Goeller G. et al.//BAY 12-8039, a new 8-methoxyqui-nolone: investigations on distribution in rats. - 37th Intern.Conf.Antimicrob. Ag. Chemother.,Toronto,1997; Posters: N F152. 6. Siefert H.M., Domdey-Bette A., Henninger K. et al.//Pharmacokmetics of the 8-meth-oxyquinolone moxifloxacin: a comparison in human and other mammalian species. -J.Antimicrob. Chemother., 1999; 43: suppl. B: 69-76. 7. Siefert H.M., Kohlsdorfer C., Steinke W. et al.//Pharmacokinetics of the 8-methoxy-quinolone, moxifloxacin: tissue distribution in male rats. - J.Antimicrob.Chemother.,1999; 43: suppl.B: 61-67. 8. Spiteri M.A., Rotondetta S., Thompson J./Лп vitro effect of moxifloxacin on human respiratory ciliary kinetics. - 3rd Eur. Congr.Chemother., Madrid, 2000; Abstracts: N M176. In: Spanish J. Chemother.,2000; 13: suppl. 2. 9. Sunderland J., Tobin C., White L. et al.//In-vitro comparison of the phototoxic potential of ciprofloxacin, lomefloxacin and moxifloxacin on human corneal fibroblast cells. -10th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Stockholm, 2000; Abstracts: N WeP116. In: Clin. Microbiol.Inf., 2000; 6: suppl. 1. 10. Vohr H.-W., Wasinska-Kempska G., Ahr H.J.//An investigation into the phototoxic potential of moxifloxacin. - In: Moxifloxacin in Practice, Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 1999; 2: 83-90. 11. Von Keutz E.//Moxifloxacin: effects on joints and tendons in experimental animals. -In: Moxifloxacin in Practice, Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 2000; 3: 25-31. 12. Von Keutz E., Schluter G.//Moxifloxacin and the liver: results of preclinical investigations. - In: Moxifloxacin in Practice, Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 1999; 2: 1-4. 13. Von Keutz E., Schluter G.//Preclinical safety evaluation of moxifloxacin, a nevel fluor-oquinolone. - J. Antimicrob. Chemother., 1999; 43: suppl. B: 91-100.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства моксифлоксацина детально изучены и изложены в ряде публикаций Stass H.H. с соавторами (1996-2001 гг.). Вопросы фармакокинетики моксифлоксацина рассматриваются в ряде обзоров [26, 33, 38, 43, 44, 56, 58].