Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

БЛ+ - штаммы, продуцирующие бета-лактамазу;

AR - штаммы, резистентные к ампициллину (МПК 2 мг/л и выше);

OR - штаммы, резистентные к офлоксацину (МПК 0,5 мг/л и выше);

* ввиду малого количества штаммов приводятся колебания МПК - 0,25 - 4 мг/л.

В отношении N.gonorrhoeae активность моксифлоксацина колебалась от 0,001 до 0,016 мг/л, а МПК90 равнялась 0,008 мг/л; более низкая активность моксифлоксацина выявлена в отношении штаммов, резистентных к налидиксовой кислоте (МПК90 - 0,125 мг/л) [79] и ципрофлоксацину (0,5 мг/л) [75].

Активность моксифлоксацина в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, вызываюших инфекции дыхательных путей, рассматривается ниже.

Моксифлоксацин подавлял рост свежевыделенных штаммов Brucella melitensis (МПК50 и МПК90 – 0,4 и 0,8 мг/л), Rickettsia typhi и Rickettsia conorii (0,1 мг/л) и не оказывал действия на Coxiella burnetti и Ehrlichia chaffeensis [119].

Учитывая высокую активность моксифлоксацина в отношении микроорганизмов, вызывающих респираторные инфекции, в многочисленных работах специально изучалось его действие на эти микробы.

Активность в отношении респираторных патогенов

Streptococcus pneumonIAe

Пневмококки являются одним из самых распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей. Они вызывают пневмонию, синусит, острый отит, бронхит. В настоящее время широко распространены штаммы пневмококков, резистентные к пенициллину и многим другим антимикробным препаратам разных фармакологических групп, в частности к макролидам, что является важной клинической проблемой.

Исследования показали, что МПК моксифлоксацина в отношении пневмококков колеблется от < 0,03 до 2 мг/л, а МПК90 - от 0,06 до 0,5 мг/л; эти величины значительно ниже сывороточных концентраций препарата и концентраций, определяемых в тканях дыхательных путей. В целом не выявлено выраженных различий в активности моксифлоксацина в отношении пневмококков, чувствительных или резистентных к пенициллинам или макролидам [16, 31, 47, 50]. Моксифлоксацин ингибировал в концентрациях 0,06 - 0,12 мг/л 3406 штаммов S.pneumoniae вне зависимости от их чувствительности или резистентности к пенициллину [28]. В многоцентровом исследовании было показано, что МПК90 моксифлоксацина в отношении 6245 штаммов S.pneumoniae составляла 0,06 - 0,35 мг/л и не зависела от их чувствительности или резистентности к пенициллину или макролидам, от источника выделения (амбулаторные или госпитализированные больные) и географического происхождения (страны Европы, США, Канада, Южная Африка) [25]. По сводным данным [92], МПК90 моксифлоксацина в отношении S.pneumoniae равнялась 0,1 - 0,5 мг/л, в том числе в отношении чувствительных к пенициллину штаммов - 0,06 - 0,25 мг/л, в отношении резистентных к пенициллину штаммов -0,06 - 0,25 мг/л, в отношении чувствительных к ципрофлоксацину штаммов - 0,25 мг/л, в отношении резистентных к ципрофлоксацину штаммов - 4 мг/л. При исследовании 150 штаммов пневмококков, выделенных у больных с отитом и синуситом, МПК90 моксифлоксацина составляла 0,125 мг/л вне зависимости от чувствительности к пенициллину [86].

При изучении 60 штаммов S.pneumoniae, выделенных из спинномозговой жидкости больных с менингитом, было установлено, что МПК пенициллина составляли <0,03 - 2 мг/л, цефтриаксона - <0,03 - 0,5 мг/л, ципрофлоксацина - 0,5 - 8 мг/л, моксифлоксацина - 0,03 - 0,12 мг/л, а МПК90 равнялись соответственно 0,03 и ниже; 0,06; 2 и 0,06 мг/л. Моксифлоксацин был в 32 раза активнее ципрофлоксацина, и на его активность не влияла резистентность к пенициллину и цефтриаксону [136].

Активность моксифлоксацина в отношении 333 клинических штаммов пневмококков была выше (вне зависимости от их чувствительности или резистентности к пенициллину), чем других фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина) [76], за исключением тровафлоксацина [16]. Моксифлоксацин в отношении S.pneumoniae проявлял более высокую активность, чем азитромицин, эритромицин, кларитромицин [80, 81], ванкомицин [110, 111], цефподоксим, ко-амоксиклав [152], и был сравним по активности с тровафлоксацином [16, 23, 152] и клиндамицином [22]. В отношении 220 клинических штаммов пневмококков, включая штаммы с резистентностью к пенициллину или к макролидам, отношение МПК90/МБКдо равнялось 0,12 - 0,25 мг/л; активность моксифлоксацина была выше, чем ципрофлоксацина, левофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина и спарфлоксацина [80, 81]. МПК90 моксифлоксацина в отношении 50 клинических штаммов пневмококков (0,25 мг/л) были сопоставимы со спарфлоксацином (0,5) и тровафлоксацином (0,12) и значительно ниже ципрофлоксацина, левофлоксацина (1) и ломефлоксацина (8); этот показатель для моксифлоксацина был сравним с величинами, установленными для препаратов других групп - ванкомицина, эритромицина, кларитромицина, имипенема, меропенема, и уступал только тейкопланину (0,03) [66]. Моксифлоксацин и тровафлоксацин были активнее, чем другие фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин) в отношении 1385 штаммов пневмококков (как чувствительных, так и резистентных к пенициллину) [23]. В отношении чувствительных и резистентных к пенициллину штаммов пневмококков Моксифлоксацин и троваф-локсацин обладали одинаковой активностью, несколько превосходящей другие новые фторхинолоны [16]. Наряду с этим в отношении резистентных к пенициллину штаммов S.pneumoniae, выделенных в Англии, Моксифлоксацин оказывал одинаковое действие с тровафлоксацином, грепафлоксацином, спарфлоксацином, которое уступало только имипенему [6]. В отношении чувствительных к пенициллину штаммов пневмококков Моксифлоксацин превосходил по активности офлоксацин, был сравним с доксициклином и кларитромицином и уступал в 4 раза цефуроксиму и в 10 раз - ко-амоксиклаву; в отношении резистентных к пенициллину штаммов S.pneumoniae Моксифлоксацин значительно превосходил по активности (в 10 - >60 раз) указанные антибиотики [51].

Препарат проявлял более высокую активность, чем оральные бета-лактамы в отношении резистентных к пенициллину штаммов пневмококков, а также был активнее макролидов в отношении резистентных к макролидам штаммов S.pneumoniae [80, 81, 144, 145]. В отношении чувствительных к пенициллину клинических штаммов пневмококков Моксифлоксацин уступал пенициллину и превосходил цефотаксим и ципрофлоксацин, а в отношении резистентных к пенициллину штаммов - был наиболее активным препаратом [143]. В отношении S.pneumoniae (в том числе резистентных к пенициллину) МПК90 моксифлоксацина, клинафлоксацина и тровафлоксацина составляли 0,12 мг/л (к ним не было резистентных штаммов), и они были более активны, чем ко-амоксиклав, цефуроксим, ципрофлоксацин, кларитромицин [52].

В многоцентровом исследовании в Испании Моксифлоксацин и тровафлоксацин показали наиболее высокую активность в отношении 244 клинических штаммов S.pneumoniae среди других фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин), макролидов (кларитромицин, эритромицин) и бета-лактамов (амоксициллин, ко-амоксиклав, цефаклор, цефуроксим) вне зависимости от чувствительности или резистентности штаммов к пенициллину; к ним были чувствительны 100% выделенных штаммов [53, 54]. Из 499 штаммов пневмококков, выделенных в Англии у больных с внебольничными инфекциями дыхательных путей, наиболее высокая чувствительность наблюдалась к моксифлоксацину (99,6%) среди 12 лекарственных средств [21].

Моксифлоксацин был наиболее активным фторхинолоном (в сравнении с левофлоксацином, грепафлоксацином и ципрофлоксацином) в отношении 288 клинических штаммов S.pneumoniae, включая штаммы, резистентные к пенициллину, эритромицину, тетрациклину и ципрофлоксацину, ингибируя 90% в концентрации 0,5 мг/л [72].

При изучении 3799 клинических штаммов S.pneumoniae, выделенных в многоцентровом исследовании в Канаде, было показано, что МПК моксифлоксацина в отношении чувствительных к пенициллину штаммов составляли 0,03 - 8 мг/л, в отношении резистентных к пенициллину штаммов - 0,03 - 0,5 мг/л, в отношении 72 резистентных к ципрофлоксацину штаммов - 0,06 - 8 мг/л, при этом большинство штаммов (55) ингибировалось в концентрациях 0,06 - 0,5 мг/л [139].

Высокая активность моксифлоксацина в отношении пневмококков отмечалась многими исследователями [10, 13, 25, 83, 88, 105, 107, 114, 129, 131, 139]. Данные по активности моксифлоксацина в отношении пневмококков представлены в табл. 12 -14.

Таким образом, моксифлоксацин является одним из наиболее активных в отношении S.pneumoniae фторхинолонов, превосходя другие препараты этой группы, включая новые (левофлоксацин, клинафлоксацин, гатифлоксацин, спарфлоксацин), за исключением тровафлоксацина, с которым он имел сходную активность. Моксифлоксацин был более активен, чем бета-лактамы (цефуроксим, цефтриаксон, цефподоксим, цефиксим, цефаклор, ко-амоксиклав) в отношении пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину. Кларитромицин и азитромицин проявляли сниженную активность в отношении резистентных к пенициллину штаммов пневмококков и были менее активны, чем моксифлоксацин.

HaemophILus spp.

Моксифлоксацин проявляет высокую активность в отношении гемофильной палочки (табл. 17): МПК находятся на уровне 0,03 - 0,06 мг/л; при этом все штаммы H.influenzae высокочувствительны к препарату вне зависимости от продуцирования ими бета-лактамаз [16,50]. МПК90 моксифлоксацина для более 1000 свежевыделенных в Европе клинических штаммов H.influenzae , продуцирующих и не продуцирующих бета-лактамазу, равнялась 0,12 мг/л ; МПК препарата в отношении H.parainfluenzae составляли 0,004 - 0,06 мг/л [30]. По сводным данным [92], МПК90 моксифлоксацина для H.influenzae равнялись 0,03-0,06 мг/л, для устойчивых к ампициллину штаммов - 0,06 мг/л, для Haemophilus spp. - 0,031 мг/л, для H.parainfluenzae - 0,03 мг/л.

В отношении не продуцирующих бета-лактамазу штаммов гемофильной палочки моксифлоксацин проявлял равную с офлоксацином активность и превосходил ко-амоксиклав, цефуроксим, кларитромицин и доксициклин в 10-266 раз; в отношении штаммов, продуцирующих бета-лактамазу, моксифлоксацин, сохраняя равную с офлоксацином активность, превосходил другие препараты в 40 - 266 раз [49]. В отношении H.influenzae моксифлоксацин был активнее эритромицина, кларитромицина, цефаклора, цефуроксима, амокси-циллина и ко-амоксиклава [32, 53, 54, 60].

Активность моксифлоксацина в отношении гемофильной палочки была сопоставима с активностью других новых фторхинолонов - гатифлоксацина, грепафлоксацина, левофлоксацина и тровафлоксацина [16, 52, 154].

Все 710 штаммов H.influenzae, выделенных в Англии у больных с вне-больничными инфекциями нижних дыхательных путей, были чувствительны к моксифлоксацину; его активность была выше, чем у других 11 препаратов сравнения [21].

Чувствительность к моксифлоксацину штаммов H.parainfluenzae, выделенных от больных с хроническим бронхитом, составляет 0,03 - 0,125 мг/л [16], при этом микробы были менее чувствительны к цефиксиму (1 мг/л), хлорам-фениколу (2 мг/л), цефуроксиму (8 мг/л), ко-амоксиклаву (8 мг/л) и высоко резистентны к амоксициллину (128 мг/л), триметоприму (64 мг/л), азитромицину (32 мг/л), эритромицину (128 мг/л) и кларитромицину (128 мг/л) [73].

Другие авторы также отмечают высокую активность моксифлоксацина в отношении Haemophilus, включая H.influenzae [10, 52, 78-80, 84, 88, 105, 130].

Таким образом, моксифлоксацин является высокоактивным препаратом в отношении Haemophilus, превосходя цефаклор, цефуроксим, амоксициллин, ко-амоксиклав, эритромицин, кларитромицин; моксифлоксацин сравним по активности с другими новыми фторхинолонами. Действие препарата на гемофильную палочку проявляется вне зависимости от продукции ею бета-лактамаза Устойчивых к моксифлоксацину штаммов Haemophilus spp. не отмечено.

MoraXElla catarrhalIS

M.catarrhalis обладают высокой чувствительностью к бактерицидному действию моксифлоксацина (табл. 17): МПК90 колеблются от 0,03 до 0,125 мг/л вне зависимости от продукции ими бета-лактамаз [14, 16]. МПК90 моксифлоксацина для 1069 штаммов M.catarrhalis (образующих и не образующих бета-лактамазу), выделенных в Европе, равнялись 0,03-0,06 мг/л [28]. В другом сообшении [85] также отмечается высокая активность моксифлоксацина для M.catarrhalis, не зависящая от продукции микробами бета-лактамаз (МПК д0 -0,03-0,012 мг/л). По сводным данным [92], МПК90 моксифлоксацина для M.catarrhalis равнялись 0,06 - 0,12 мг/л, для продуцирующих бета-лактамазу штаммов - 0,03-0,12 мг/л, для Moraxella spp. - 0,03 мг/л.

В отношении не продуцирующих бета-лактамазу штаммов M.catarrhalis моксифлоксацин в 4 раза уступал цефуроксиму, в 10 раз - ко-амоксиклаву и был сопоставим с кларитромицином, доксициклином и офлоксацином; для продуцирующих бета-лактамазу штаммов моксифлоксацин превосходил только цефуроксим (в 16 раз) и был сопоставим с другими препаратами [50]. В отношении 48 образующих бета-лактамазу штаммов M.catarrhalis моксифлоксацин и тровафлоксацин обладали одинаковой активностью (МПК90 ОД2 и 0,06 мг/л), более высокой, чем левофлоксацин, ципрофлоксацин, эритромицин, кларитромицин и ко-амоксиклав, и существенно превосходящей амоксициллин, цефаклор и цефуроксим [54]. Активность моксифлоксацина была сопоставима с активностью гатифлоксацина, грепафлоксацина, левофлоксацина и тровафлоксацина [14, 16]. По другим данным [154], активность моксифлоксацина (МПК90 - 0,12 мг/л) в отношении 428 штаммов M.catarrhalis, выделенных из нижних дыхательных путей в 1997 -1998 гг. в Канаде, была сопоставима с левофлоксацином (0,06 мг/л) и несколько уступала грепафлоксацину и тровафлоксацину (0,03 мг/л и ниже). Из 464 штаммов M.catarrhalis, выделенных в Англии у больных с внебольничными инфекциями нижних дыхательных путей, 99,6% были чувствительны к моксифлоксацину [21].

Хорошая активность моксифлоксацина в отношении M.catarrhalis отмечалась другими авторами [10, 52, 79, 80, 88, 105, 130].

Mycoplasma spp.

Микоплазмы обладают высокой чувствительностью к моксифлоксацину: МПК90 в отношении M.pneumoniae составляла 0,125 мг/л, а в отношении M.hominis - 0,06 мг/л [8, 92].

Бактерицидная активность моксифлоксацина в отношении микоплазм была равна или превосходила активность спарфлоксацина, доксициклина и кларит-ромицина. Активность моксифлоксацина в отношении M.pneumoniae была сравнима с грепафлоксацином, тровафлоксацином и ципрофлоксацином. Наряду с этим отмечается, что активность моксифлоксацина в отношении микоплазм выше, чем тровафлоксацина, грепафлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина, флероксацина, ломефлоксацина, эритромицина и доксициклина [77, 140]. Другие авторы [16] отмечают равную активность моксифлоксацина, гатифлоксацина, грепафлоксацина и тровафлоксацина в отношении M.pneumoniae, существенно превосходящую активность ципрофлоксацина. По активности в отношении M.pneumoniae моксифлоксацин уступал кларитромицину, был сопоставим с доксициклином и превосходил ко-амоксиклав, цефуроксим и офлоксацин, а в отношении M.hominis превосходил все препараты [49, 50].

Активность моксифлоксацина в отношении микоплазм представлена в табл. 19 и 20.

Ureaplasma

МПК90 моксифлоксацина в отношении U.urealyticum равна 0,06 мг/л [92].

В отношении U.urealyticum моксифлоксацин, кларитромицин и доксицик-лин были наиболее активными препаратами (МПК90 составляли соответственно 0,12; 0,06 и 0,25 мг/л), превосходящими ко-амоксиклав, цефуроксим и офлоксацин [50]. В отношении 19 штаммов U.urealyticum моксифлоксацин (МПК90 равнялась 0,5 мг/л) превосходил левофлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксашш, доксициклин и эритромицин [140]. Данные по активности моксифлоксацина в отношении уреаплазм представлены в табл. 19 и 20.

Таблица 19. Активность in vitro моксифлоксацина (МПК^0 и МПК90, мг/л) в отношении микроорганизмов с внутриклеточной локализацией 150, в модификации]

* Ввиду малого количества штаммов приводятся колебания МПК - 0,06 - 0,12 мг/л.

Таблица 20. Активность in vitro (МПК90, мг/л) моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами в отношении бактерий с внутриклеточной локализацией [28, сводные данные, в модификации]

Обозначения:

МФЦ - моксифлоксацин;

ЦФЦ - ципрофлоксацин;

ОФЦ - офлоксацин;

ЛФЦ - левофлоксацин;

ЛМЦ - ломефлоксацин;

КФЦ - клинафлоксацин;

СФЦ - спарфлоксацин;