Выберите врача
Регион проживания:
Телефон: *
Ваше имя: *
Время звонка:
Ваш вопрос к врачу *
Можно лечиться самому, а можно посоветоваться с врачом. Просто отправьте заявку, и квалифицированные врачи перезвонят Вам в течении нескольких минут. Анонимно. Бесплатно.


MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
<<< НазадСодержаниеДальше >>>

В опытах с макрофагами J774 было установлено, что моксифлоксацин накапливается в клетках в больших количествах (концентрации внутри клеток примерно в 20 раз превышали внеклеточные концентрации), в более высоких, чем ципрофлоксацин. Пробеницид существенно повышает кумуляцию в макрофагах ципрофлоксацина и не влияет на поглощение моксифлоксацина. Глюкоза также не влияет на поглощение клетками моксифлоксацина и снижает кумуляцию ципрофлоксацина (процесс обратим - кумуляция восстанавливается при добавлении пробеницида). Наличие в среде магния и сыворотки плода снижало кумуляцию в клетках обоих фторхинолонов [77].

Содержание моксифлоксацина в альвеолярных макрофагах, полученных у больных при диагностической бронхоскопии, равнялось 61,8; 113,6 и 38,6 мг/л через 3, 12 и 24 ч после однократного приема 400 мг при концентрациях в плазме 3,28; 1,27 и 0,5 мг/л; концентрации в макрофагах в эти сроки были в 19, 89 и 77 раз выше, чем в плазме [7]. Концентрации моксифлоксацина в альвеолярных макрофагах после приема 400 мг были выше (113,6 мг/л), чем тровафлоксацина (19,1 мг/л после приема 200 мг), спарфлоксацина (9,6 мг/л после приема 400 мг) грепафлоксацина (27,6 мг/л после приема 600 мг) и левофлоксацина (41,9 мг/л после приема 500 мг) [33].

Моксифлоксацин обладает низким сродством к эритроцитам: коэффициент распределения между эритроцитами и плазмой составляет 1,09 [42].

Учитывая высокие концентрации моксифлоксацина, создающиеся в клетках макроорганизма, были проведены исследования по действию препарата на микроорганизмы, располагающиеся внутриклеточно.

Изучение активности моксифлоксацина на фагоцитированные полиморфноядерными лейкоцитами S.aureus показало, что он обладает равной с ципрофлоксацином бактерицидной активностью в отношении локализованных внутриклеточно стафилококков, резистентных к метициллин, а в отношении стафилококков, резистентных к метициллину и ципрофлоксацину, моксифлоксацин обладал более выраженным бактерицидным действием [6]. Моксифлоксацин повышал бактерицидную активность полиморфноядерных лейкоцитов в отношении фагоцитированных клеток S.aureus и K.pneumoniae; эффект был дозозависимым. Через 60 минут инкубации моксифлоксацин, ципрофлоксацин и тровафлоксацин в концентрации 4 мг/л повышали гибель внутриклеточных S.aureus на 57, 63 и 71% соответственно; левофлоксацин, спарфлоксацин и грепафлоксацин не оказывали выраженного эффекта в концентрациях до 32 мг/л. В этой же концентрации промотирующий эффект на гибель в нейтрофилах K.pneumoniae в наибольшей степени оказывал ципрофлоксацин (число выживших клеток составило 0,01%), в меньшей степени -грепафлоксацин (10%) и спарфлоксацин (75%); остальные препараты (тровафлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин) оказывали дозозависимый эффект на внутриклеточную гибель микробов, но только при высоких концентрациях [41, 76]. При терапевтических внеклеточных концентрациях моксифлоксацин показал выраженную внутриклеточную активность в отношении S.aureus в нейтрофилах человека [36]. Моксифлоксацин подавлял внутриклеточное размножение L.maltophila в моноцитах человека линии ТНР-1 и альвеолярных эпителиальных клетках линии А549 в концентрации 0,008 мг/л; ципрофлоксацин ингибировал внутриклеточные легионеллы в указанных клетках в концентрациях 0,016 и 0,064 мг/л соответственно [73].

Метаболизм

Моксифлоксацин подвергается в организме биотрансформации (рис. 12) с образованием двух метаболитов - N-сульфата (Ml) и ацил-глюкуронида (М2).

Изучение кинетики метаболитов моксифлоксацина у здоровых молодых людей после однократного приема внутрь или внутривенного введения в дозе 400 мг показало, что концентрации метаболитов Ml и М2 снижаются параллельно снижению концентраций основного препарата.

Метаболит Ml содержится в крови в значительно более низких концентрациях, чем метаболит М2 (в 8 -10 раз); концентрации метаболита в плазме не зависят от способа применения (внутривенно или внутрь) [44]. Объем распре деления и обший клиренс метаболита Ml значительно больше, чем метаболита М2, параметры Смакс, Тмакс, AUC и экскреция с мочой - существенно меньше, а остальные показатели не различаются (табл. 35). Не установлено различий в фармакокинетических параметрах метаболита Ml, связанных со способом применения моксифлоксацина.

Рис. 12. Метаболизм моксифлоксацина у людей и их выведение с мочой и фекалиями 133]

Метаболит М2 является главным метаболитом, обнаруживаемым в плазме, концентрации которого примерно в 5 раз ниже, чем концентрации неизмененного моксифлоксацина, и в несколько раз выше, чем концентрации другого метаболита - Ml. Метаболиты моксифлоксацина определялись в плазме в более низких концентрациях, чем концентрации неизмененного препарата. Средние концентрации метаболита М2 в плазме после приема внутрь были в 2 раза выше, чем после 1-ч внутривенной инфузии. Часть принятого внутрь моксифлоксацина попадает в системную циркуляцию и подвергается в печени пресистемному метаболизму с образованием глюкуронида [56, 57].

Таблица 35. Фармакокинетические параметры (геометрические средние) метаболитов моксифлоксацина (Ml и М2) у здоровых людей после приема внутрь и внутривенного введения 400 мг [57, в модификации]

Параметры*

Ml (прием внутрь)  

М2 (прием внутрь)  

М1 (в/в введение)

М2 (в/в введение)

Смакс

0,15  

1,07  

0,11  

0,48  

Тмакс

1,75  

2,5  

1,25  

2,0  

Т1/2

7,3  

9,0  

9,8  

15,1  

MRT  

11,1  

12,4  

13,5  

20,1  

AUC  

0,91  

8,45  

1,09  

6,88  

Объем распределения  

25,4  

1,49  

26,6  

2,9  

Обший клиренс  

200  

9,46  

162  

11,8  

Почечный клиренс  

13,1  

8,94  

11,7  

12,2  

Экскреция с мочой  

2,6  

13,1  

2,8  

13,4  

* Обозначения параметров и единиц измерения представлены в табл.  29.

Оба метаболита не обладают антимикробной активностью [82].

Метаболит моксифлоксацина Ml связывается белками плазмы в существенно более высокой степени (89%), чем исходное соединение (39%), а другой метаболит М2 - намного меньше (5%). При этом все соединения связываются белками вне зависимости от концентраций моксифлоксацина в плазме - от 0,07 до 3,3 мг/л (табл. 32) [43, 56].

Метаболизм моксифлоксацина осуществляется без помоши ферментов системы цитохром Р450 [33].

Выведение

Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме: Т1/2 колеблется от 11 до 16 ч (в среднем около 12 ч).

Экскреция моксифлоксацина с мочой носит линейный характер в зависимости от увеличения дозы - внутривенно от 100 до 400 мг [60, 61].

Выведение моксифлоксацина из организма людей происходит почечными и внепочечными механизмами (табл. 36). Очень низкий общий клиренс моксифлоксацина (примерно 12 л/ч) свидетельствует о его низкой способности к элиминации.

С мочой экскретируется примерно 20% неизмененного препарата вне зависимости от способа применения и дозы [44, 49, 82]; так, после однократного приема препарата в дозах 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мг с мочой выводилось от 17,5 до 20,4%.

Выводится моксифлоксацин почками посредством клубочковой фильтрации; почечный клиренс моксифлоксацина ниже, чем клиренс креатинина, что свидетельствует о том, что часть препарата подвергается реабсорбции в почечных канальцах [44]. Отсутствие влияния пробеницида на фармакокинетику моксифлоксацина указывает на то, что канальцевая секреция не принимает участия в почечной элиминации моксифлоксацина [50].

Таблица 36. Выведение моксифлоксацина с мочой и фекалиями (%) из организма здоровых молодых людей [57]

Пути выведения (способ применения)

mоксифлоксацин

Метаболит Ml

Метаболит М2

Всего

С мочой (внутрь)  

19,4  

2,5  

13,6  

35,4  

С фекалиями (внутрь)  

25,4  

35,5  

   

60,9  

Всего (внутрь)  

44,8  

37,9  

13,6  

96,3  

С мочой (внутривенно)  

21,9  

2,5  

13,8  

38,1  

С фекалиями (внутривенно)  

25,9  

34,4  

-  

60,2  

Всего (внутривенно)  

47,8  

36,8  

13,8  

98,4  

Рис. 13. Почечная экскреция моксифлоксацина после внутривенного введения (А) и приема внутрь (Б) 400мг [57]

Значительная часть неизмененного моксифлоксацина выводится из организма людей с фекалиями (около 25%) [44].

Обсуждается [32, 38] возможность трансэпителиальной элиминации моксифлоксацина в желудочно-кишечном тракте. В опытах на кроликах установлено, что после внутривенного введения в дозе 15 мг/кг моксифлоксацин обнаруживался в тощей, подвздошной и слепой кишках. За 2 ч в тощей кишке элиминировалось 9,59 мкг, в подвздошной - 8,26 мкг, в слепой -1,92 мкг, а экскреция на 1 см2 кишечной стенки равнялась соответственно 2,3; 1,29 и 0,264 мкг/см2. По данным авторов [32], трансэпителиальная секреция составляет примерно 20% от экскреции с фекалиями неизмененного препарата, а 80% приходится на экскрецию с желчью. В целом примерно 4,5% моксифлоксацина элиминирует трансэпителиально в желудочно-кишечном тракте. Предполагается, что элиминация моксифлоксацина в тошей и подвздошной кишках осуществляется путем пассивной диффузии, а в слепой кишке - путем активного транспорта.

Метаболит Ml выводится из организма людей преимущественно с фекалиями (35%) и лишь в небольших количествах - с мочой (2,5%). Другой метаболит моксифлоксацина (М2) выделяется только с мочой, в фекалиях он не обнаруживается (табл. 36). Оба метаболита выводятся почками путем активной канальцевой секреции [44].

Таблица 37. Фармакокинетические параметры новых фторхинолонов и ципрофлоксацина у здоровых людей после однократного приема внутрь [24]

Препараты  

Доза  

Смакс мг/мл/ 70 кг

T1/2 , ч

AUC,

мг х ч/мл/ 70кг

Выведение

с мочой, %

Моксифлоксацин  

400  

4,34  

9,15  

39.3  

19,9  

Гатифлоксацин  

400  

3,42  

6,52  

30,0  

76,9  

Грепафлоксацин  

600  

1,98  

12,12  

23,5  

9,36  

Левофлоксацин  

500  

6,21  

6,95  

44,8  

75,9  

Тровафлоксацин  

200  

2,09  

10,3  

19,5  

9,27  

Ципрофлоксацин  

250  

1,5  

5,37  

5,75  

40,8  

Экскреция метаболита Ml не зависит от способа применения моксифлоксацина. Данные общего и почечного клиренсов метаболита Ml указывают на то, что он является высокоочишаемым веществом, главным образом , путем выделения с желчью и в дальнейшем - с фекалиями. На основании высокого связывания метаболита Ml белками плазмы механизм его почечной экскреции может объясняться выраженной канальцевой секрецией, так как общий клиренс соединения (около 200 л/ч) намного выше величины (примерно 12 л/ч), рассчитанной для клубочковой фильтрации [57].

Динамика выведения моксифлоксацина и его метаболитов с мочой у здоровых людей после однократного применения 400 мг внутрь и внутривенно представлена на рис. 13.

В целом после приема внутрь моксифлоксацина различными путями выводится 96% , после внутривенного введения - 98%, при этом элиминация неизмененного препарата составляет примерно 45%, метаболита Ml - 38%, метаболита М2 - 14% [44].

Сравнительная фармакокинетика фторхинолонов

В сравнительных исследованиях у здоровых людей, получивших однократную дозу препарата, было установлено (табл. 37) что все новые фторхинолоны (гатифлоксаиин, грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, тровафлоксацин) имеют более благоприятную фармакокинетику, чем ципрофлоксацин. По показателю Т1/2 фторхинолоны располагаются: грепафлоксацин > тровафлоксацин > моксифлоксацин > гатифлоксацин = левофлоксацин, по выведению с мочой - гатифлоксацин = левофлоксацин > моксифлоксацин > тровафлоксаиин = грепафлоксацин [24].

Рис, 14. Сравнение путей элиминации фторхинолонов [33]

В отличие от многих других фторхинолонов моксифлоксацин имеет сбалансированный профиль экскреции (рис. 14) [33].

Влияние пола и возраста на фармакокинетику

В двойном слепом исследовании изучали фармакокинетику моксифлоксацина после однократного приема 200 мг у молодых мужчин со средним возрастом 37 лет и у лиц пожилого возраста (в среднем 74 года) мужского и женского пола. Не выявлено существенных различий в фармакокинетических параметрах моксифлоксацина у молодых и пожилых исследуемых и у лиц разного пола (табл. 38). Смакс в перечисленных группах исследуемых равнялось соответственно 1,3; 1,5 и 1,9 мг/л, Т1/2 -13,2; 12,4 и 11,5 ч, AUC -18,9; 19,3 и 24,8 мг-ч/л. При нормализации показателя Смакс в соответствии с массой тела исследуемых он равнялся соответственно 0,51; 0,64 и 0,6 кг/л, а нормализованный показатель AUC - 7,3; 8,0 и 7,8 кг/л-ч [71].

В связи с ограничением применения фторхинолонов у детей данных по фармакокинетике моксифлоксацина в этой возрастной группе нет..

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Ввиду того, что пути элиминации моксифлоксацина (биотрансформация + экскреция) сбалансированы, они не зависят исключительно от почечной или печеночной функции. В связи с этим в случаях нарушения функции почек или печени выраженных изменений фармакокинетики моксифлоксацина не наблюдается [44].

Таблица 38. Влияние пола и возраста на фармакокинетику моксифлоксацина (М+/м) после однократного приема внутрь 200 мг [71, в модификации]

Параметры

Молодые мужчины

(средний возраст 32 года)

Пожилые мужчины

(средний возраст 74 года)

Пожилые женщины

(средний возраст 74 года)

Смакс, мг/л

1,3+/-1,29  

1,5+/-1,26  

1.9+/-1Д9  

Тмакс, ч

1,28+/-1,8  

0,97+/-1,86  

1,5+/-1,75  

Tl/2, ч

13.2+/-1Д2  

12.4+/-1Д7  

11,5+/-1,06  

AUC, мг-ч/л  

18.9+/-1Д8  

19,3+/-1,31  

24,8+/-1,2  

MRT, ч  

   

   

   

Общий клиренс, мл/мин  

177+/-1,18  

173+/-1,31  

134+/-1,2  

Почечный клиренс, мл/мин  

37,5+/-1,23  

33,0+/-1,48  

29,0+/-1,19  

Экскреция с мочой, %  

19,6+/-1,24  

16,4+/-1,3  

20,6+/-1,16  

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у людей обоего пола с различной степенью нарушения функции почек показало (табл. 39 ), что при снижении клиренса креатинина до 30-60 мл/мин/1,73 м2 выраженных изменений в фармакокинетических параметрах (Смакс, AUC, Т1/2, обший и почечный клиренс, экскреция с мочой) фторхинолона не наблюдается ; отмечалось некоторое снижение величин Смакс (с 4,38 до 3,45 мг/л), AUC (с 43,4 до 35,8 мг-ч/л), почечного клиренса (с 37,6 до 31,0 мл/ мин) и выведения с мочой (с 24,2 до 16,4%). При выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин/ 1,73 м2) происходило дальнейшее снижение почечного клиренса (до 14,6 мл/мин) и экскреции с мочой (до 9,5%). Почечная экскреция метаболитов моксифлоксацина (Ml и М2), как и основного препарата, снижалась по мере нарастания почечной недостаточности без существенных изменений обшего клиренса. У больных с почечной недостаточностью кумуляции обоих метаболитов не отмечалось. Авторы [52] делают вывод об отсутствии необходимости корректировки доз моксифлоксацина при печении больных с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у 16 больных с нарушенной функцией печени (6 с легким нарушением, 10 - с нарушениями средней тяжести) не выявило существенных различий в показателях фармакокинетики, установленных у здоровых добровольцев.

Общий клиренс моксифлоксацина не зависел от степени печеночной недостаточности.

При нарушенной функции печени наблюдается более высокое содержание в плазме метаболита Ml, а содержание исходного препарата сопоставимо с концентрациями, обнаруженными у здоровых исследуемых [8, 64].

Таблица 39. Фармакокинеттеские параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у больных с нарушенной функцией почек [52, в модификации]

Параметры  

КК * >90  

КК 60-90  

КК 30-60  

КК<30  

Смакс, мг/л

4,38  

4,92  

3,45  

3,16  

Т1/2, ч

14,9  

15,1  

16,2  

14,5  

AUC, мг х ч/л  

43,4  

40,1  

35,8  

44,0  

Обший клиренс, мл/мин  

154  

166  

186  

152  

Почечный клиренс, мл/мин  

37,6  

32,7  

31,0  

14,6  

Выведение с мочой, %  

24,2  

19,5  

16,4  

9,5  

Обозначения:  КК - клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2).

Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами

В комплексной терапии бактериальных инфекций моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, нередко применяется в комбинации с различными лекарственными средствами разных фармакологических групп. При этом возможно их фармакокинетическое (наряду с фармакологическим и фармакоди-намическим) взаимодействие, которое может быть настолько выраженным, что создаваемые в организме концентрации препаратов могут вызвать нежелательные токсические реакции. В связи с этим при оценке новых антимикробных средств проводятся исследования по их фармакокинетическому взаимодействию, в первую очередь с теми препаратами, о которых известно, что они могут взаимодействовать с изучаемым лекарственным средством на разных этапах его циркуляции в организме - всасывании, распределении, метаболизме и выведении.

<<< НазадСодержаниеДальше >>>

medbookaide.ru