Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

В опытах с макрофагами J774 было установлено, что моксифлоксацин накапливается в клетках в больших количествах (концентрации внутри клеток примерно в 20 раз превышали внеклеточные концентрации), в более высоких, чем ципрофлоксацин. Пробеницид существенно повышает кумуляцию в макрофагах ципрофлоксацина и не влияет на поглощение моксифлоксацина. Глюкоза также не влияет на поглощение клетками моксифлоксацина и снижает кумуляцию ципрофлоксацина (процесс обратим - кумуляция восстанавливается при добавлении пробеницида). Наличие в среде магния и сыворотки плода снижало кумуляцию в клетках обоих фторхинолонов [77].

Содержание моксифлоксацина в альвеолярных макрофагах, полученных у больных при диагностической бронхоскопии, равнялось 61,8; 113,6 и 38,6 мг/л через 3, 12 и 24 ч после однократного приема 400 мг при концентрациях в плазме 3,28; 1,27 и 0,5 мг/л; концентрации в макрофагах в эти сроки были в 19, 89 и 77 раз выше, чем в плазме [7]. Концентрации моксифлоксацина в альвеолярных макрофагах после приема 400 мг были выше (113,6 мг/л), чем тровафлоксацина (19,1 мг/л после приема 200 мг), спарфлоксацина (9,6 мг/л после приема 400 мг) грепафлоксацина (27,6 мг/л после приема 600 мг) и левофлоксацина (41,9 мг/л после приема 500 мг) [33].

Моксифлоксацин обладает низким сродством к эритроцитам: коэффициент распределения между эритроцитами и плазмой составляет 1,09 [42].

Учитывая высокие концентрации моксифлоксацина, создающиеся в клетках макроорганизма, были проведены исследования по действию препарата на микроорганизмы, располагающиеся внутриклеточно.

Изучение активности моксифлоксацина на фагоцитированные полиморфноядерными лейкоцитами S.aureus показало, что он обладает равной с ципрофлоксацином бактерицидной активностью в отношении локализованных внутриклеточно стафилококков, резистентных к метициллин, а в отношении стафилококков, резистентных к метициллину и ципрофлоксацину, моксифлоксацин обладал более выраженным бактерицидным действием [6]. Моксифлоксацин повышал бактерицидную активность полиморфноядерных лейкоцитов в отношении фагоцитированных клеток S.aureus и K.pneumoniae; эффект был дозозависимым. Через 60 минут инкубации моксифлоксацин, ципрофлоксацин и тровафлоксацин в концентрации 4 мг/л повышали гибель внутриклеточных S.aureus на 57, 63 и 71% соответственно; левофлоксацин, спарфлоксацин и грепафлоксацин не оказывали выраженного эффекта в концентрациях до 32 мг/л. В этой же концентрации промотирующий эффект на гибель в нейтрофилах K.pneumoniae в наибольшей степени оказывал ципрофлоксацин (число выживших клеток составило 0,01%), в меньшей степени -грепафлоксацин (10%) и спарфлоксацин (75%); остальные препараты (тровафлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин) оказывали дозозависимый эффект на внутриклеточную гибель микробов, но только при высоких концентрациях [41, 76]. При терапевтических внеклеточных концентрациях моксифлоксацин показал выраженную внутриклеточную активность в отношении S.aureus в нейтрофилах человека [36]. Моксифлоксацин подавлял внутриклеточное размножение L.maltophila в моноцитах человека линии ТНР-1 и альвеолярных эпителиальных клетках линии А549 в концентрации 0,008 мг/л; ципрофлоксацин ингибировал внутриклеточные легионеллы в указанных клетках в концентрациях 0,016 и 0,064 мг/л соответственно [73].

Метаболизм

Моксифлоксацин подвергается в организме биотрансформации (рис. 12) с образованием двух метаболитов - N-сульфата (Ml) и ацил-глюкуронида (М2).

Изучение кинетики метаболитов моксифлоксацина у здоровых молодых людей после однократного приема внутрь или внутривенного введения в дозе 400 мг показало, что концентрации метаболитов Ml и М2 снижаются параллельно снижению концентраций основного препарата.

Метаболит Ml содержится в крови в значительно более низких концентрациях, чем метаболит М2 (в 8 -10 раз); концентрации метаболита в плазме не зависят от способа применения (внутривенно или внутрь) [44]. Объем распре деления и обший клиренс метаболита Ml значительно больше, чем метаболита М2, параметры Смакс, Тмакс, AUC и экскреция с мочой - существенно меньше, а остальные показатели не различаются (табл. 35). Не установлено различий в фармакокинетических параметрах метаболита Ml, связанных со способом применения моксифлоксацина.

Рис. 12. Метаболизм моксифлоксацина у людей и их выведение с мочой и фекалиями 133]

Метаболит М2 является главным метаболитом, обнаруживаемым в плазме, концентрации которого примерно в 5 раз ниже, чем концентрации неизмененного моксифлоксацина, и в несколько раз выше, чем концентрации другого метаболита - Ml. Метаболиты моксифлоксацина определялись в плазме в более низких концентрациях, чем концентрации неизмененного препарата. Средние концентрации метаболита М2 в плазме после приема внутрь были в 2 раза выше, чем после 1-ч внутривенной инфузии. Часть принятого внутрь моксифлоксацина попадает в системную циркуляцию и подвергается в печени пресистемному метаболизму с образованием глюкуронида [56, 57].

Таблица 35. Фармакокинетические параметры (геометрические средние) метаболитов моксифлоксацина (Ml и М2) у здоровых людей после приема внутрь и внутривенного введения 400 мг [57, в модификации]

* Обозначения параметров и единиц измерения представлены в табл.  29.

Оба метаболита не обладают антимикробной активностью [82].

Метаболит моксифлоксацина Ml связывается белками плазмы в существенно более высокой степени (89%), чем исходное соединение (39%), а другой метаболит М2 - намного меньше (5%). При этом все соединения связываются белками вне зависимости от концентраций моксифлоксацина в плазме - от 0,07 до 3,3 мг/л (табл. 32) [43, 56].

Метаболизм моксифлоксацина осуществляется без помоши ферментов системы цитохром Р450 [33].

Выведение

Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме: Т1/2 колеблется от 11 до 16 ч (в среднем около 12 ч).

Экскреция моксифлоксацина с мочой носит линейный характер в зависимости от увеличения дозы - внутривенно от 100 до 400 мг [60, 61].

Выведение моксифлоксацина из организма людей происходит почечными и внепочечными механизмами (табл. 36). Очень низкий общий клиренс моксифлоксацина (примерно 12 л/ч) свидетельствует о его низкой способности к элиминации.

С мочой экскретируется примерно 20% неизмененного препарата вне зависимости от способа применения и дозы [44, 49, 82]; так, после однократного приема препарата в дозах 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мг с мочой выводилось от 17,5 до 20,4%.

Выводится моксифлоксацин почками посредством клубочковой фильтрации; почечный клиренс моксифлоксацина ниже, чем клиренс креатинина, что свидетельствует о том, что часть препарата подвергается реабсорбции в почечных канальцах [44]. Отсутствие влияния пробеницида на фармакокинетику моксифлоксацина указывает на то, что канальцевая секреция не принимает участия в почечной элиминации моксифлоксацина [50].

Таблица 36. Выведение моксифлоксацина с мочой и фекалиями (%) из организма здоровых молодых людей [57]

Рис. 13. Почечная экскреция моксифлоксацина после внутривенного введения (А) и приема внутрь (Б) 400мг [57]

Значительная часть неизмененного моксифлоксацина выводится из организма людей с фекалиями (около 25%) [44].

Обсуждается [32, 38] возможность трансэпителиальной элиминации моксифлоксацина в желудочно-кишечном тракте. В опытах на кроликах установлено, что после внутривенного введения в дозе 15 мг/кг моксифлоксацин обнаруживался в тощей, подвздошной и слепой кишках. За 2 ч в тощей кишке элиминировалось 9,59 мкг, в подвздошной - 8,26 мкг, в слепой -1,92 мкг, а экскреция на 1 см2 кишечной стенки равнялась соответственно 2,3; 1,29 и 0,264 мкг/см2. По данным авторов [32], трансэпителиальная секреция составляет примерно 20% от экскреции с фекалиями неизмененного препарата, а 80% приходится на экскрецию с желчью. В целом примерно 4,5% моксифлоксацина элиминирует трансэпителиально в желудочно-кишечном тракте. Предполагается, что элиминация моксифлоксацина в тошей и подвздошной кишках осуществляется путем пассивной диффузии, а в слепой кишке - путем активного транспорта.

Метаболит Ml выводится из организма людей преимущественно с фекалиями (35%) и лишь в небольших количествах - с мочой (2,5%). Другой метаболит моксифлоксацина (М2) выделяется только с мочой, в фекалиях он не обнаруживается (табл. 36). Оба метаболита выводятся почками путем активной канальцевой секреции [44].

Таблица 37. Фармакокинетические параметры новых фторхинолонов и ципрофлоксацина у здоровых людей после однократного приема внутрь [24]

Экскреция метаболита Ml не зависит от способа применения моксифлоксацина. Данные общего и почечного клиренсов метаболита Ml указывают на то, что он является высокоочишаемым веществом, главным образом , путем выделения с желчью и в дальнейшем - с фекалиями. На основании высокого связывания метаболита Ml белками плазмы механизм его почечной экскреции может объясняться выраженной канальцевой секрецией, так как общий клиренс соединения (около 200 л/ч) намного выше величины (примерно 12 л/ч), рассчитанной для клубочковой фильтрации [57].

Динамика выведения моксифлоксацина и его метаболитов с мочой у здоровых людей после однократного применения 400 мг внутрь и внутривенно представлена на рис. 13.

В целом после приема внутрь моксифлоксацина различными путями выводится 96% , после внутривенного введения - 98%, при этом элиминация неизмененного препарата составляет примерно 45%, метаболита Ml - 38%, метаболита М2 - 14% [44].

Сравнительная фармакокинетика фторхинолонов

В сравнительных исследованиях у здоровых людей, получивших однократную дозу препарата, было установлено (табл. 37) что все новые фторхинолоны (гатифлоксаиин, грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, тровафлоксацин) имеют более благоприятную фармакокинетику, чем ципрофлоксацин. По показателю Т1/2 фторхинолоны располагаются: грепафлоксацин > тровафлоксацин > моксифлоксацин > гатифлоксацин = левофлоксацин, по выведению с мочой - гатифлоксацин = левофлоксацин > моксифлоксацин > тровафлоксаиин = грепафлоксацин [24].

Рис, 14. Сравнение путей элиминации фторхинолонов [33]

В отличие от многих других фторхинолонов моксифлоксацин имеет сбалансированный профиль экскреции (рис. 14) [33].

Влияние пола и возраста на фармакокинетику

В двойном слепом исследовании изучали фармакокинетику моксифлоксацина после однократного приема 200 мг у молодых мужчин со средним возрастом 37 лет и у лиц пожилого возраста (в среднем 74 года) мужского и женского пола. Не выявлено существенных различий в фармакокинетических параметрах моксифлоксацина у молодых и пожилых исследуемых и у лиц разного пола (табл. 38). Смакс в перечисленных группах исследуемых равнялось соответственно 1,3; 1,5 и 1,9 мг/л, Т1/2 -13,2; 12,4 и 11,5 ч, AUC -18,9; 19,3 и 24,8 мг-ч/л. При нормализации показателя Смакс в соответствии с массой тела исследуемых он равнялся соответственно 0,51; 0,64 и 0,6 кг/л, а нормализованный показатель AUC - 7,3; 8,0 и 7,8 кг/л-ч [71].

В связи с ограничением применения фторхинолонов у детей данных по фармакокинетике моксифлоксацина в этой возрастной группе нет..

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Ввиду того, что пути элиминации моксифлоксацина (биотрансформация + экскреция) сбалансированы, они не зависят исключительно от почечной или печеночной функции. В связи с этим в случаях нарушения функции почек или печени выраженных изменений фармакокинетики моксифлоксацина не наблюдается [44].

Таблица 38. Влияние пола и возраста на фармакокинетику моксифлоксацина (М+/м) после однократного приема внутрь 200 мг [71, в модификации]

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у людей обоего пола с различной степенью нарушения функции почек показало (табл. 39 ), что при снижении клиренса креатинина до 30-60 мл/мин/1,73 м2 выраженных изменений в фармакокинетических параметрах (Смакс, AUC, Т1/2, обший и почечный клиренс, экскреция с мочой) фторхинолона не наблюдается ; отмечалось некоторое снижение величин Смакс (с 4,38 до 3,45 мг/л), AUC (с 43,4 до 35,8 мг-ч/л), почечного клиренса (с 37,6 до 31,0 мл/ мин) и выведения с мочой (с 24,2 до 16,4%). При выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин/ 1,73 м2) происходило дальнейшее снижение почечного клиренса (до 14,6 мл/мин) и экскреции с мочой (до 9,5%). Почечная экскреция метаболитов моксифлоксацина (Ml и М2), как и основного препарата, снижалась по мере нарастания почечной недостаточности без существенных изменений обшего клиренса. У больных с почечной недостаточностью кумуляции обоих метаболитов не отмечалось. Авторы [52] делают вывод об отсутствии необходимости корректировки доз моксифлоксацина при печении больных с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у 16 больных с нарушенной функцией печени (6 с легким нарушением, 10 - с нарушениями средней тяжести) не выявило существенных различий в показателях фармакокинетики, установленных у здоровых добровольцев.

Общий клиренс моксифлоксацина не зависел от степени печеночной недостаточности.

При нарушенной функции печени наблюдается более высокое содержание в плазме метаболита Ml, а содержание исходного препарата сопоставимо с концентрациями, обнаруженными у здоровых исследуемых [8, 64].

Таблица 39. Фармакокинеттеские параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у больных с нарушенной функцией почек [52, в модификации]

Обозначения:  КК - клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2).

Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами

В комплексной терапии бактериальных инфекций моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, нередко применяется в комбинации с различными лекарственными средствами разных фармакологических групп. При этом возможно их фармакокинетическое (наряду с фармакологическим и фармакоди-намическим) взаимодействие, которое может быть настолько выраженным, что создаваемые в организме концентрации препаратов могут вызвать нежелательные токсические реакции. В связи с этим при оценке новых антимикробных средств проводятся исследования по их фармакокинетическому взаимодействию, в первую очередь с теми препаратами, о которых известно, что они могут взаимодействовать с изучаемым лекарственным средством на разных этапах его циркуляции в организме - всасывании, распределении, метаболизме и выведении.