MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
<<< НазадСодержаниеДальше >>>

Микроорганизмы  

Число

штаммов

Бактериологическая

эффективность,%

Клиническая

эффективность,%

S.pneumoniae  

321  

92  

93  

H.influenzae  

273  

97  

95  

M.catarrhalis  

148  

93  

92  

S.aureus  

85  

99  

97  

H.parainfluenzae  

78  

99  

100  

K.pneumoniae  

65  

90  

91  

E.coli  

17  

94  

94  

E. cloacae  

20  

100  

95  

P.aeruginosa  

39  

67  

77  

Приведенные результаты клинического изучения моксифлоксаиина свидетельствуют о его высокой клинической и бактериологической эффективности при лечении больных с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей -внебольничной пневмонией, обострением хронического бронхита, острого синусита. В контролируемых сравнительных исследованиях моксифлоксацин показал по меньшей мере равную эффективность с амоксициллином и кларит-ромицином при лечении больных с внебольничной пневмонией, с кларитро-мицином и ко-амоксиклавом - при лечении обострений хронического бронхита и с цефуроксим аксетилом - при лечении острого синусита. В ряде исследований моксифлоксацин показал более высокую бактериологическую эффективность по сравнению с кларитромицином при лечении больных с вне-больничной пневмонией и обострением хронического бронхита.

При лечении больных с инфекциями кожи и мягких тканей клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксаиина была аналогична терапевтическому действию цефалексина.

При лечении больных с воспалительными заболеваниями малого таза клинический и бактериологический эффект моксифлоксацина соответствовал действию комбинации ципрофлоксашша с доксициклином и метронидазолом.

Переносимость, побочные эффекты, противопоказания, ограничения

Переносимость моксифлоксацина больными в целом хорошая. Частота побочных эффектов была аналогична той, которая отмечалась при применении препаратов сравнения. Наблюдаемые побочные эффекты были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдаемые в клинических исследованиях побочные реакции при применении моксифлоксацина включали тошноту (7-8%), диарею (5,7%), головокружение (2,9%) и головную боль (2%). Абдоминальный дискомфорт и диспепсия встречались нечасто. За исключением достаточно высокой встречаемости тошноты, эти реакции были аналогичны тем, которые наблюдаются у препаратов сравнения, и не зависели от пола, возраста, расы и заболевания, для лечения которого препарат применялся [2].

При анализе нежелательных реакций, наблюдаемых при применении моксифлоксацина у 6178 больных, препаратов сравнения у 4809 больных в 26 сравнительных клинических исследованиях, а также в постмаркетинговых исследованиях в Германии у 5805 больных было показано, что частота побочных эффектов наблюдалась соответственно у 1619 (26%), 1129 (23%) и 119 (2%) больных, серьезные побочные реакции встречались у 34 (<1%), 33 (<1%) и у 14 (<1%) больных, из-за которых у 186 (3%), 157 (3%) и 68 (1%) больных была преждевременная отмена препарата; умерли 16 (<1%), 18 (<1%) и 3 (<1%) больных [27].

У 130 здоровых добровольцев в плацебо-контролируемых исследованиях изучали переносимость моксифлоксацина при приеме однократно в дозах от 50 до 800 мг и многократно по 600 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. В процессе исследования не выявлено существенных изменений витальных признаков, гематологии, химического состава крови и ЭКГ. Отмечалось увеличение в крови трансаминаз (в 2,5 раза выше верхней границы нормы) у 14% лиц, получавших плацебо, и у 10% - получавших моксифлоксацин. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме моксифлоксацина были тошнота (7% по сравнению с 1% при приеме плацебо), жидкий стул (7 и 3%), метеоризм (7 и 4%). При приеме плацебо наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (21% по сравнению с 19% при приеме моксифлоксацина), зябкость (8 и 4%) [26].

Приводятся данные по переносимости моксифлоксацина у 4900 больных, получавших препарат во время II и III фаз клинических испытаний (многоцентровые, двойные слепые, рандомизированные, сравнительные); большинство больных (4370) получали препарат по 400 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 -14 дней; 3415 больных получали препараты сравнения: кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки), цефуроксим аксетил (по 250 мг 2 раза в сутки), амокси-циллин (по 500 или 1000 мг 3 раза в сутки). Как видно из табл. 56, наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (7,8%), диарея (5,9%), головокружение (2,9%), головная боль (2%) и боли в животе (2%); другие побочные реакции (рвота, диспепсия, изменение вкуса) встречались реже (1,1-1,7%). Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести и проходили самостоятельно. Побочные реакции при применении препаратов сравнения в целом были сопоставимы с таковыми при лечении моксифлокса-цином. У 1,2% больных, получавших моксифлоксацин, наблюдались изменения печеночных тестов без клинических признаков нарушения функции печени; близкие данные (1,5%) получены с препаратами сравнения [23]. Частота серьезных побочных эффектов при применении моксифлоксацина (4%) была сопоставима с препаратами сравнения (5%); близкой была также частота случаев отмены препаратов из-за серьезных побочных эффектов [1].

Проведен анализ переносимости моксифлоксацина в многоцентровых сравнительных исследованиях при лечении больных с острым синуситом (1143 больных в 20 исследованиях), обострением хронического бронхита (1457 больных в 4 исследованиях), внебольничной пневмонией (1222 больных в 5 исследованиях), инфекциями кожи и мягких тканей (486 больных в 3 исследованиях), другими инфекциями (618 больных в 3 исследованиях). Всего моксифлоксацин получали 4926 больных, препараты сравнения (пеницилли-ны, цефалоспорины или макролиды) - 3415 больных. В целом при применении моксифлоксацина нежелательные явления наблюдались у 2288 больных (46,4%) при применении препаратов сравнения - у 1542 больных (45,2%), из них серьезные побочные эффекты - соответственно у 207 (4,2%) и у 167 (4,9%); побочные эффекты, связанные с применением препаратов, отмечались у 1330 (27%) и 841 (24,6%), случаи отмены препаратов из-за связанных с ними побочных эффектов - у 163 (3,3%) и у 108 (3,2%) [24].

Проведен мета-анализ частоты побочных реакций в 26 клинических исследованиях, выполненных во время II и III фазы клинических испытаний моксифлоксацина, а также в постмаркетинговых исследованиях, охватывающих более 1,2 миллиона пациентов, леченных моксифлоксаиином. В клинических исследованиях, в которые было включено 6178 больных с различными инфекциями (внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый синусит и др.), получавших моксифлоксацин по 400 мг 1 раз в сутки, частота побочных реакций составляла 26% и была такой же (23%), как при применении препаратов сравнения (кларитромицин, азитромицин, цефуроксим аксетил, амоксициллин, ко-амоксиклав, офлоксацин, тровафлоксацин) у 4809 больных. В большинстве случаев реакции были умеренные или средней тяжести. Серьезные побочные реакции встречались в менее 1% случаев (0,6% при применении моксифлоксацина, 0,7% - при применении сравниваемых препаратов). У 3% больных в каждой группе лечение было приостановлено из-за побочных реакций. Наиболее часто встречаемыми побочными реакциями были желудочно-кишечные (14%), в том числе тошнота (8%), диарея (6%), и головокружение (3%). Удлинение интервала QT на ЭКГ при применении моксифлоксацина отмечено в 2,8%, кларитромицина - в 3,7%. Среди более 1,2 миллиона больных, получавших моксифлоксацин, побочные реакции наблюдались у 379. Отмечены 22 случая кардиоваскулярных побочных эффектов, из которых 15 расценены как серьезные, включая 1 случай купированной аритмии типа трепетания (мерцания) желудочков у 83-летней женщины с выраженной гипокалиемией, предрасполагающими факторами и сопутствующей терапией. Фототоксичности, случаев артрита, тендинита или тяжелых нарушений функции печени при применении моксифлоксацина не наблюдали.В постмаркетинговых исследованиях у больных с обострением хронического бронхита или внебольничной пневмонией частота связанных с лекарством побочных реакций составляла 2% по сравнению с 26% в контролируемых клинических исследованиях, а частота серьезных реакций равнялась 0,2 и 0,6%. Профиль побочных реакций бьи одинаковым в обоих видах исследований [15-17]. В других постмаркетинговых исследованиях отмечено, что при применении моксифлоксаиина нежелательные явления наблюдались у 597 из 16007 больных (2,3%) с респираторными инфекциями; чаше встречались тошнота (0,47%), диарея (0,38%), головокружение (0,22%), рвота (0,18%), боли в животе (0,16%), головная боль (0,16%) [19].

Частота нежелательных явлений, связанных с применением моксифлоксаци-на при лечении различных инфекций, бьиа сопоставима с препаратами сравнения (табл. 56, 57), в качестве которых обьино применяли бета-лактамы и макролиды. В табл. 58 приводяся данные по встречаемости побочных эффектов при применении моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами.

Таблица 56. Побочные эффекты (%) при применении моксифлоксаиина [23]

Побочные эффекты

Моксифлоксацин

Препараты сравнения

Тошнота  

7,8  

5,7  

Диарея  

5,9  

4,0  

Головокружение  

2,9  

1,1  

Головная боль  

2,0  

2,0  

Боли в животе  

2,0  

1,7  

Рвота  

1,7  

1,8  

Диспепсия  

1,4  

1Д  

Изменение показателей функции печени  

1,2  

1,5  

Изменение вкуса  

1,1  

2,5  

Таблица 57. Наиболее часто встречающиеся побочные реакции (>!%) при применении моксифлоксацина (6178 больных) и препаратов сравнения (4809 больных) по материалам 26 клинических, исследований [27]

Побочные  

Число побочных реакций, %,

при применении

моксифлоксацина (400 мг)

Число побочных реакций, %, при применении препаратов сравнения

Тошнота  

477 (8)  

255 (5)  

Диарея  

344 (6)  

221 (5)  

Головокружение  

178 (3)  

120 (2)  

Боли в животе  

112 (2)  

74 (2)  

Головная боль  

106 (2)  

102 (2)  

Рвота  

106 (2)  

80 (2)  

Диспепсия  

105 (2)  

48 (<1)  

Сухость во рту  

75 (1)  

19 (<1)  

Извращение вкуса  

64 (1)  

90 (2)  

Нарушение функции печени  

58 (<1)  

51 (1)  

Наряду с общими побочными реакциями, которые встречаются и при применении других антимикробных лекарственных средств (например, аллергические, желудочно-кишечные), описан ряд серьезных нежелательных реакций, которые могут наблюдаться с разной частотой (иногда достаточно редко) при лечении фторхинолонами (табл. 59). Хотя многие из этих эффектов прогнозируемы из экспериментов на животных или отмечались при применении нефторированных хинолонов (например, пипемидиевой и пиромидиевой кислот), некоторые побочные реакции, связанные с более поздними генерациями фторхинолонов, не предвиделись. Эти нежелательные реакции включают тяжелую фототоксичность, тендинит, «темафлоксациновый синдром», клинически значимое увеличение интервала QT на ЭКГ, тяжелый печеночный синдром [3].

Таблица 58. Частота побочных эффектов при применении фторхлоринолов, по материалам США и Европы [4]

Фторхинолоны

Общее число

побочных эффектов, %

Желудочно-кишечные, %  

Со стороны ЦНС, %

Кожные, %

Ципрофлоксацин (внутрь)  

5,8  

3,4  

1,1  

0,7  

Норфлоксаиин  

9,1  

3,9  

4,4  

0,5  

Пефлоксацин  

8  

5,6  

0,9  

2,2  

Офлоксаиин  

4,2  

2,6  

0,89  

0,53  

Левофлоксаиин  

2 - 9 (3,3)  

5,1  

0,2-1,1  

0,2  

Ломефлоксаиин  

-  

5,1  

5,5  

2,4  

Флероксацин (400/200 мг)  

21  

11  

9  

3  

Спарфлоксаиин (400/200 мг)  

Всего: 32

Связанные с

препаратом: 25,3

10  

>3  

1,9

(фототоксичность 7,4)

Спарфлоксацин при респираторных инфекциях (400/200 мг)  

Всего: 40,9

Связанные с

препаратом: 13,7

11,4  

4,2  

5,1  

Грепафлоксаиин (600 мг)  

Связанные с препаратом: 47  

15  

5  

2  

Тровафлоксаиин при респираторных инфекциях (100/200 мг)  

Связанные с препаратом: 12,7  

6,1  

4,4  

0,2  

Тровафлоксаиин (100/200 мг)  

27  

4-7  

   

1  

Моксифлоксацин (400 мг)  

Связанные с препаратом: 27 (препараты сравнения - 24,5  

8  

5,4  

2  

Таблица 59. Потенциальные серьезные побочные реакции, встречающиеся при применении фторхлоринолов [2]

Побочные эффекты

Препараты

Кристаллурия  

Все (животные), тосуфлоксацин  

Эрозия суставного хряша  

Все (неполовозрелые животные)  

Тяжелый тендинит / разрыв сухожилия  

Все (пефлоксацин, левофлоксаиин  

Фототоксичность  

8-хлорпроизводные  

Фотоканцерогенность  

Ломефлоксацин  

Гемолитически-уремический синдром  

Темафлоксаиин  

Нарушения ЦНС  

Офлоксацин, тровафлоксацин  

Сердечная проводимость  

Спарфлоксацин, фепафлоксаиин  

Печеночные синдромы  

Все (тровафлоксацин)  

Фототоксичность

Потенциальная фототоксичность, индуцированная фторхинолонами, привлекла внимание специалистов в 1993 г. в связи с высокой частотой реакций фоточувствительности у больных, леченных ломефлоксаиином, которые в клинических исследованиях встречались в 2,5-10%. В США было зарегистрировано 182 случая фототоксичности при прописывании ломефлоксацина 25 х 103 больным. При прописывании норфлоксацина 10 х 106 больным отмечено 19 случаев фототоксичности, а при прописывании ципрофлоксацина 31 х 106 больным - 29 случаев [7]. Тяжелая фототоксичность, связываемая с галогенизацией в положении 8 ядра фторхинолона, является серьезной проблемой 8-хлорпроизводных, приведшая к снятию (Bay 3118) или к задержке (клинафлоксацин, ситафлоксаиин) некоторых потенциальных новых препаратов. Другие новые соединения, обладающие высокой активностью, но не являющиеся 8-хлорпроизводными (моксифлоксаиин, тровафлоксацин, гемифлоксацин), вызывают только умеренные фототоксические реакции в <0,05% [3].

Проведены специальные исследования по оценке потенциального фототоксического действия моксифлоксацина. У 32 здоровых добровольцев мужского пола оценивали потенциальную фототоксичность после 7-дневного приема моксифлоксацина по 200 и 400 мг 1 раз в сутки в сравнении с ломефлоксаиином (по 400 мг 1 раз в сутки). В процессе исследования не выявлено фототоксических реакций моксифлоксацина по сравнению с плацебо. В то же время ломеф-локсацин вызывал статистически значимый фототоксический эффект при длине волн УФ света 335 и 365 нм, который достигает максимума через 24 ч и быстро нормализуется в течение 48 ч после отмены препарата [7, 8, 20].

При клиническом применении моксифлокацина у 727 больных с внеболь-ничной пневмонией, у 374 больных с обострением хронического бронхита и у 343 больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза случаев фототоксичности не наблюдали [10, 11, 19, 28]. При анализе побочных реакций, наблюдаемых у 16007 больных при применении моксифлоксацина в постмаркетинговых исследованиях, случаев фототоксичности не отмечено [19].

В постмаркетинговых исследованиях у 1,2 миллиона больных фототоксических реакций не было зарегистрировано [15-17].

Нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

При применении некоторых препаратов группы фторхинолонов достаточно часто наблюдаются реакции со стороны ЦНС - судороги (ломефлоксаиин), головокружение (норфлоксацин), нарушение сна, спутанность сознания, психологические эффекты (офлоксацин). Частота побочных эффектов со стороны ЦНС при применении спарфлоксацина и грепафлоксацина составляет 5-6%, моксифлоксацина - 3% [3].

Головокружение при применении моксифлоксацина встречается относительно редко: в контролируемых исследованиях головокружение при лечении моксифлоксацином встречалось в 2,9% случаев, при лечении офлоксацином - в 4,1%, при лечении другими препаратами сравнения - в 1,1% [23]; в целом 3% мужчин и 4% женщин предъявляли жалобы на головокружение при лечении моксифлоксацином [1]. Головокружение при применении моксифлоксацина встречалось в несколько раз реже (5%), чем при применении тровафлоксашша (19%), при этом отмена тровафлоксацина отмечена у 14 из 22 больных (64%), а моксифлоксацин не был отменен ни у одного из 8 больных с головокружением [5]. Жалобы на головную боль больные предъявляли с одинаковой частотой при лечении моксифлоксацином и препаратами сравнения (2%) [23]. Нарушения сна при назначении моксифлоксацина отмечали 1% больных; близкие результаты получены при лечении препаратами сравнения.

В клинических исследованиях в процессе лечения моксифлоксацином наблюдали только три случая судорог, но только в одном случае они были ассоциированы с препаратом. Риск появления судорог повышается при применении фторхинолонов совместно с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Среди 510 больных, получавших моксифлоксацин вместе с НПВП, случаев появления судорог не отмечалось [1].

<<< НазадСодержаниеДальше >>>

medbookaide.ru