Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Приведенные результаты клинического изучения моксифлоксаиина свидетельствуют о его высокой клинической и бактериологической эффективности при лечении больных с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей -внебольничной пневмонией, обострением хронического бронхита, острого синусита. В контролируемых сравнительных исследованиях моксифлоксацин показал по меньшей мере равную эффективность с амоксициллином и кларит-ромицином при лечении больных с внебольничной пневмонией, с кларитро-мицином и ко-амоксиклавом - при лечении обострений хронического бронхита и с цефуроксим аксетилом - при лечении острого синусита. В ряде исследований моксифлоксацин показал более высокую бактериологическую эффективность по сравнению с кларитромицином при лечении больных с вне-больничной пневмонией и обострением хронического бронхита.

При лечении больных с инфекциями кожи и мягких тканей клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксаиина была аналогична терапевтическому действию цефалексина.

При лечении больных с воспалительными заболеваниями малого таза клинический и бактериологический эффект моксифлоксацина соответствовал действию комбинации ципрофлоксашша с доксициклином и метронидазолом.

Переносимость, побочные эффекты, противопоказания, ограничения

Переносимость моксифлоксацина больными в целом хорошая. Частота побочных эффектов была аналогична той, которая отмечалась при применении препаратов сравнения. Наблюдаемые побочные эффекты были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдаемые в клинических исследованиях побочные реакции при применении моксифлоксацина включали тошноту (7-8%), диарею (5,7%), головокружение (2,9%) и головную боль (2%). Абдоминальный дискомфорт и диспепсия встречались нечасто. За исключением достаточно высокой встречаемости тошноты, эти реакции были аналогичны тем, которые наблюдаются у препаратов сравнения, и не зависели от пола, возраста, расы и заболевания, для лечения которого препарат применялся [2].

При анализе нежелательных реакций, наблюдаемых при применении моксифлоксацина у 6178 больных, препаратов сравнения у 4809 больных в 26 сравнительных клинических исследованиях, а также в постмаркетинговых исследованиях в Германии у 5805 больных было показано, что частота побочных эффектов наблюдалась соответственно у 1619 (26%), 1129 (23%) и 119 (2%) больных, серьезные побочные реакции встречались у 34 (<1%), 33 (<1%) и у 14 (<1%) больных, из-за которых у 186 (3%), 157 (3%) и 68 (1%) больных была преждевременная отмена препарата; умерли 16 (<1%), 18 (<1%) и 3 (<1%) больных [27].

У 130 здоровых добровольцев в плацебо-контролируемых исследованиях изучали переносимость моксифлоксацина при приеме однократно в дозах от 50 до 800 мг и многократно по 600 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. В процессе исследования не выявлено существенных изменений витальных признаков, гематологии, химического состава крови и ЭКГ. Отмечалось увеличение в крови трансаминаз (в 2,5 раза выше верхней границы нормы) у 14% лиц, получавших плацебо, и у 10% - получавших моксифлоксацин. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме моксифлоксацина были тошнота (7% по сравнению с 1% при приеме плацебо), жидкий стул (7 и 3%), метеоризм (7 и 4%). При приеме плацебо наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (21% по сравнению с 19% при приеме моксифлоксацина), зябкость (8 и 4%) [26].

Приводятся данные по переносимости моксифлоксацина у 4900 больных, получавших препарат во время II и III фаз клинических испытаний (многоцентровые, двойные слепые, рандомизированные, сравнительные); большинство больных (4370) получали препарат по 400 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 -14 дней; 3415 больных получали препараты сравнения: кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки), цефуроксим аксетил (по 250 мг 2 раза в сутки), амокси-циллин (по 500 или 1000 мг 3 раза в сутки). Как видно из табл. 56, наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (7,8%), диарея (5,9%), головокружение (2,9%), головная боль (2%) и боли в животе (2%); другие побочные реакции (рвота, диспепсия, изменение вкуса) встречались реже (1,1-1,7%). Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести и проходили самостоятельно. Побочные реакции при применении препаратов сравнения в целом были сопоставимы с таковыми при лечении моксифлокса-цином. У 1,2% больных, получавших моксифлоксацин, наблюдались изменения печеночных тестов без клинических признаков нарушения функции печени; близкие данные (1,5%) получены с препаратами сравнения [23]. Частота серьезных побочных эффектов при применении моксифлоксацина (4%) была сопоставима с препаратами сравнения (5%); близкой была также частота случаев отмены препаратов из-за серьезных побочных эффектов [1].

Проведен анализ переносимости моксифлоксацина в многоцентровых сравнительных исследованиях при лечении больных с острым синуситом (1143 больных в 20 исследованиях), обострением хронического бронхита (1457 больных в 4 исследованиях), внебольничной пневмонией (1222 больных в 5 исследованиях), инфекциями кожи и мягких тканей (486 больных в 3 исследованиях), другими инфекциями (618 больных в 3 исследованиях). Всего моксифлоксацин получали 4926 больных, препараты сравнения (пеницилли-ны, цефалоспорины или макролиды) - 3415 больных. В целом при применении моксифлоксацина нежелательные явления наблюдались у 2288 больных (46,4%) при применении препаратов сравнения - у 1542 больных (45,2%), из них серьезные побочные эффекты - соответственно у 207 (4,2%) и у 167 (4,9%); побочные эффекты, связанные с применением препаратов, отмечались у 1330 (27%) и 841 (24,6%), случаи отмены препаратов из-за связанных с ними побочных эффектов - у 163 (3,3%) и у 108 (3,2%) [24].

Проведен мета-анализ частоты побочных реакций в 26 клинических исследованиях, выполненных во время II и III фазы клинических испытаний моксифлоксацина, а также в постмаркетинговых исследованиях, охватывающих более 1,2 миллиона пациентов, леченных моксифлоксаиином. В клинических исследованиях, в которые было включено 6178 больных с различными инфекциями (внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый синусит и др.), получавших моксифлоксацин по 400 мг 1 раз в сутки, частота побочных реакций составляла 26% и была такой же (23%), как при применении препаратов сравнения (кларитромицин, азитромицин, цефуроксим аксетил, амоксициллин, ко-амоксиклав, офлоксацин, тровафлоксацин) у 4809 больных. В большинстве случаев реакции были умеренные или средней тяжести. Серьезные побочные реакции встречались в менее 1% случаев (0,6% при применении моксифлоксацина, 0,7% - при применении сравниваемых препаратов). У 3% больных в каждой группе лечение было приостановлено из-за побочных реакций. Наиболее часто встречаемыми побочными реакциями были желудочно-кишечные (14%), в том числе тошнота (8%), диарея (6%), и головокружение (3%). Удлинение интервала QT на ЭКГ при применении моксифлоксацина отмечено в 2,8%, кларитромицина - в 3,7%. Среди более 1,2 миллиона больных, получавших моксифлоксацин, побочные реакции наблюдались у 379. Отмечены 22 случая кардиоваскулярных побочных эффектов, из которых 15 расценены как серьезные, включая 1 случай купированной аритмии типа трепетания (мерцания) желудочков у 83-летней женщины с выраженной гипокалиемией, предрасполагающими факторами и сопутствующей терапией. Фототоксичности, случаев артрита, тендинита или тяжелых нарушений функции печени при применении моксифлоксацина не наблюдали.В постмаркетинговых исследованиях у больных с обострением хронического бронхита или внебольничной пневмонией частота связанных с лекарством побочных реакций составляла 2% по сравнению с 26% в контролируемых клинических исследованиях, а частота серьезных реакций равнялась 0,2 и 0,6%. Профиль побочных реакций бьи одинаковым в обоих видах исследований [15-17]. В других постмаркетинговых исследованиях отмечено, что при применении моксифлоксаиина нежелательные явления наблюдались у 597 из 16007 больных (2,3%) с респираторными инфекциями; чаше встречались тошнота (0,47%), диарея (0,38%), головокружение (0,22%), рвота (0,18%), боли в животе (0,16%), головная боль (0,16%) [19].

Частота нежелательных явлений, связанных с применением моксифлоксаци-на при лечении различных инфекций, бьиа сопоставима с препаратами сравнения (табл. 56, 57), в качестве которых обьино применяли бета-лактамы и макролиды. В табл. 58 приводяся данные по встречаемости побочных эффектов при применении моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами.

Таблица 56. Побочные эффекты (%) при применении моксифлоксаиина [23]

Таблица 57. Наиболее часто встречающиеся побочные реакции (>!%) при применении моксифлоксацина (6178 больных) и препаратов сравнения (4809 больных) по материалам 26 клинических, исследований [27]

Наряду с общими побочными реакциями, которые встречаются и при применении других антимикробных лекарственных средств (например, аллергические, желудочно-кишечные), описан ряд серьезных нежелательных реакций, которые могут наблюдаться с разной частотой (иногда достаточно редко) при лечении фторхинолонами (табл. 59). Хотя многие из этих эффектов прогнозируемы из экспериментов на животных или отмечались при применении нефторированных хинолонов (например, пипемидиевой и пиромидиевой кислот), некоторые побочные реакции, связанные с более поздними генерациями фторхинолонов, не предвиделись. Эти нежелательные реакции включают тяжелую фототоксичность, тендинит, «темафлоксациновый синдром», клинически значимое увеличение интервала QT на ЭКГ, тяжелый печеночный синдром [3].

Таблица 58. Частота побочных эффектов при применении фторхлоринолов, по материалам США и Европы [4]

Таблица 59. Потенциальные серьезные побочные реакции, встречающиеся при применении фторхлоринолов [2]

Фототоксичность

Потенциальная фототоксичность, индуцированная фторхинолонами, привлекла внимание специалистов в 1993 г. в связи с высокой частотой реакций фоточувствительности у больных, леченных ломефлоксаиином, которые в клинических исследованиях встречались в 2,5-10%. В США было зарегистрировано 182 случая фототоксичности при прописывании ломефлоксацина 25 х 103 больным. При прописывании норфлоксацина 10 х 106 больным отмечено 19 случаев фототоксичности, а при прописывании ципрофлоксацина 31 х 106 больным - 29 случаев [7]. Тяжелая фототоксичность, связываемая с галогенизацией в положении 8 ядра фторхинолона, является серьезной проблемой 8-хлорпроизводных, приведшая к снятию (Bay 3118) или к задержке (клинафлоксацин, ситафлоксаиин) некоторых потенциальных новых препаратов. Другие новые соединения, обладающие высокой активностью, но не являющиеся 8-хлорпроизводными (моксифлоксаиин, тровафлоксацин, гемифлоксацин), вызывают только умеренные фототоксические реакции в <0,05% [3].

Проведены специальные исследования по оценке потенциального фототоксического действия моксифлоксацина. У 32 здоровых добровольцев мужского пола оценивали потенциальную фототоксичность после 7-дневного приема моксифлоксацина по 200 и 400 мг 1 раз в сутки в сравнении с ломефлоксаиином (по 400 мг 1 раз в сутки). В процессе исследования не выявлено фототоксических реакций моксифлоксацина по сравнению с плацебо. В то же время ломеф-локсацин вызывал статистически значимый фототоксический эффект при длине волн УФ света 335 и 365 нм, который достигает максимума через 24 ч и быстро нормализуется в течение 48 ч после отмены препарата [7, 8, 20].

При клиническом применении моксифлокацина у 727 больных с внеболь-ничной пневмонией, у 374 больных с обострением хронического бронхита и у 343 больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза случаев фототоксичности не наблюдали [10, 11, 19, 28]. При анализе побочных реакций, наблюдаемых у 16007 больных при применении моксифлоксацина в постмаркетинговых исследованиях, случаев фототоксичности не отмечено [19].

В постмаркетинговых исследованиях у 1,2 миллиона больных фототоксических реакций не было зарегистрировано [15-17].

Нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

При применении некоторых препаратов группы фторхинолонов достаточно часто наблюдаются реакции со стороны ЦНС - судороги (ломефлоксаиин), головокружение (норфлоксацин), нарушение сна, спутанность сознания, психологические эффекты (офлоксацин). Частота побочных эффектов со стороны ЦНС при применении спарфлоксацина и грепафлоксацина составляет 5-6%, моксифлоксацина - 3% [3].

Головокружение при применении моксифлоксацина встречается относительно редко: в контролируемых исследованиях головокружение при лечении моксифлоксацином встречалось в 2,9% случаев, при лечении офлоксацином - в 4,1%, при лечении другими препаратами сравнения - в 1,1% [23]; в целом 3% мужчин и 4% женщин предъявляли жалобы на головокружение при лечении моксифлоксацином [1]. Головокружение при применении моксифлоксацина встречалось в несколько раз реже (5%), чем при применении тровафлоксашша (19%), при этом отмена тровафлоксацина отмечена у 14 из 22 больных (64%), а моксифлоксацин не был отменен ни у одного из 8 больных с головокружением [5]. Жалобы на головную боль больные предъявляли с одинаковой частотой при лечении моксифлоксацином и препаратами сравнения (2%) [23]. Нарушения сна при назначении моксифлоксацина отмечали 1% больных; близкие результаты получены при лечении препаратами сравнения.

В клинических исследованиях в процессе лечения моксифлоксацином наблюдали только три случая судорог, но только в одном случае они были ассоциированы с препаратом. Риск появления судорог повышается при применении фторхинолонов совместно с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Среди 510 больных, получавших моксифлоксацин вместе с НПВП, случаев появления судорог не отмечалось [1].