Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. - Некоронарогенные болезни сердца. Практическое руководство.

Лечение блокаторами ?-адренорецепторов начинают с низких доз — 5 мг метопролола, 1,25 мгбизопролола, 3,125 мг карведилола. Терапию блокаторами ?-адренорецепторов у больных с дилатационной кардио-миопатией следует начинать в стационаре под наблюдением врача. Механизм, при котором медленное титрование дозы препарата предупреждает развитие побочных эффектов, неизучен. Выбор режима дозирования целиком базируется на эмпирических наблюдениях. Начало приема препарата в полной дозе часто приводит к усилению выраженности признаков сердечной недостаточности, артериальной гипотен-зии, синкопальному состоянию. Этих симптомов удается избежать при достижении эффективной суточной дозы в течение нескольких месяцев. Начинать следует с 1|8 средней терапевтической дозы, удваивая дозу до оптимальной каждые 2- 3 нед.

В течение 6- 12 нед дозы блокаторов ?-адренорецепторов постепенно повышают. Рекомендуется пользоваться схемами назначения препаратов, апробированными в крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (табл. 15).

Начало терапии блокаторами ?-aдpeнopeцeптopoв может сопровождаться клиническим ухудшением у 10- 20% больных, что проявляется снижением пика физических возможностей, усугублением застоя в легких, Таблица 15. Схема назначения блокаторов ?-адренорецепторов больным с хронической сердечной недостаточностью

усилением утомляемости, увеличением периферических отеков и как следствие — ухудшением качества жизни. Однако при дальнейшем лечении риск кратковременного гемодинамического ухудшения исчезает.

Улучшение состояния нередко отмечается только через 3-4 мес приема препаратов. Наивысший эффект достигается у больных молодого возраста с дилатационной кардиомиопатией с небольшой длительностью заболевания, уженщин эффективность более выражена, чем у мужчин.

В настоящее время перспективным направлением является активация нейрогуморальной системы натрийуретических факторов (пред-сердного, мозгового и сосудистого) — блокада нейроэндопептидазы, разрушающей их до неактивных метаболитов. Новый класс нейрогор-мональных модуляторов получил название ингибиторов вазопептидаз, первый из них омапатрилат, который угнетает АПФ и нейтральную пептидазу, снижая уровень ангиотензина II и в то же время повышая уровень натрийуретических пептидов, брадикинина и адреномедулли-на. Омапатрилат проходит III фазу клинических испытаний (исследования IMPRESS, OVERTURE), результаты которых позволят более точно определить место этого препарата среди других современных средств лечения хронической сердечной недостаточности.

Течение дилатационной кардиомиопатии часто осложняют системные тромбоэмболии и внутрисердечный тромбоз. При возникновении тромбоэмболии показано назначение непрямых антикоагулянтов в дозах, достаточных для снижения протромбинового индекса примерно до 50%, увеличение протромбинового времени в 1,3-1,5 раза. Антикоагулянты назначают профилактически для предотвращения системной или легочной эмболии, поскольку при значительной дилатации камер сердца образование тромбов отмечается достаточно часто.

При аритмиях сердца, которые часто осложняют как острую мио-кардитическую фазу миопатии, так и позднюю хроническую дилата-ционную фазу, назначают антиаритмические средства. Следует учитывать, что большинство антиаритмических средств оказывают депрессивное действие на сократимость миокарда, поэтому средства с отрицательным инотропным эффектом (дизопирамид и прокаинамид) лучше не назначать. Предпочтение отдают амиодарону, который эффективен в отношении как супра-, так и желудочковых аритмий, не ухудшает сократительную способность миокарда и обладает свойствами периферического вазодилататора. Если блокада сердца осложняется хронической дилатационной фазой, может понадобиться имплантация постоянного водителя ритма.

Имеются сведения об эффективности при сердечной недостаточности цитопротекторных препаратов триметазидина и милдроната.

Таким образом, в течение последних 10 лет изучения сердечной недостаточности мы стали свидетелями разрушения почти всех «классических» и «фундаментальных» концепций, которые сопровождали понимание этого синдрома:

• нейроэндокринная реакция, которая раньше рассматривалась как

  компенсаторная реакция организма для борьбы с условиями «не

  достаточности», сейчас воспринимается как неблагоприятная ре

  акция организма, которая требует коррекции;

• позитивные инотропные лекарства, которые были избраны как

  логическое медикаментозное лечение для пораженного сердца, вы

  зывают, что парадоксально, увеличение числа случаев смерти при

  длительном применении и в настоящее время не рассматривают

  ся как препараты выбора;

•блокаторы бета-адренорецепторов, ранее рассматриваемые как неприемлемые препараты вследствие их отрицательного инотроп-ного эффекта, сейчас улучшают прогноз, усиливают положительный инотропный эффект, когда назначаются длительно, что обусловило рекомендации к их применению; • новые знания о функции эндотелия повлияли на то, что старые и логичные рекомендации «лежать в постели» сейчас рассматрива ются как устаревшие, и пациентам рекомендуют циклы реабили тационных физических упражнений.

В настоящее время разрабатываются новые стратегические подходы к лечению сердечной недостаточности:

• ингибиторы симпатической активности центральной нервной си

  стемы;

• антагонисты рецепторов вазопрессина; 

• антагонисты А- и В-рецепторов эндотелина; 

• ингибиторы эндотелинпревращающего фермента; 

• ингибиторы протонного насоса; 

• комбинационная терапия; 

• методы иммуномодулирующей терапии. 

Поскольку прогноз при дилатационной кардиомиопатии неблагоприятный и никакая терапия не предотвращает летального исхода, эти больные представляют наибольшую группу реципиентов для трансплантации сердца. На благоприятный исход операции можно рассчитывать у больных без сопутствующих системных заболеваний, нарушений психики, высокого необратимого сопротивления легочных сосудов, у пациентов моложе 60 лет.

Глава 11. ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ Гипертрофическая кардиомиопатия характеризуется очаговой или диффузной гипертрофией миокарда левого и/или правого желудочка, чаще асимметричной, с вовлечением межжелудочковой перегородки, нормальным или уменьшенным объемом левого желудочка.

Впервые данные о гипертрофической кардиомиопатии систематизированы в конце 50-х годов XX века. Заболевание имело несколько названий: гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, идиопа-тический гипертрофический субаортальный стеноз и мышечный субаортальный стеноз. Термин «гипертрофическая кардиомиопатия» в настоящее время является наиболее универсальным.

Долгое время считалось, что гипертрофическая кардиомиопатия — достаточно редкое заболевание, однако проспективное исследование В. J. Магоп и соавторов (1995) показало, что распространенность его составляет 0,2% общей популяции и наблюдается преимущественно у мужчин.

Этиология. В настоящее время многочисленные исследования подтвердили роль генетических нарушений в развитии гипертрофической кардиомиопатии, доказано, что это наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Причиной болезни является мутация саркомерных генов.

Результаты молекулярно-генетических исследований свидетельствуют, что все мутации генов касаются белков миофибрилл:

1) саркомерных сократительных белков:

• бета-миозина тяжелой цепи (14-я хромосома, ген MYH7) 

• дополнительной легкой цепи-1 желудочкового миозина (3-я хро

  мосома, ген MYL3)

• регуляторной легкой цепи-2 желудочкового миозина (12-я хромо

  сома, ген MYL2)

2) ассоциированных белков:

• сердечного тропонина-Т (1-я хромосома, ген TNNT2) 

• сердечного тропонина-I (ген TNNI3) 

• а-тропомиозина (15-я хромосома, ген ТРМ1) 3) миозинсвязывающего белка:

• связывающего протеин-С сердечного миозина (11-я хромосома, ген MYBPC3).

В возникновении заболевания может также иметь значение нарушение взаимодействия развивающегося сердца плода с катехоламина-ми, тиреоидными гормонами, соматотро пином, аденозином.

Распространенность и локализация гипертрофии значительно варьирует, даже среди родственников. Одинаковая мутация может привести к тяжелой гипертрофии желудочка у одного члена семьи и умеренной гипертрофии у другого. Причины этих фенотипических различий у лиц с идентичной генетической мутацией не совсем понятны, но могут быть следствием других генетических факторов, которые играют роль в экспрессии гипертрофии сердца, таких, как DD-генотип ангиотензинпревращающего фермента, натрийуретические пептиды и другие детерминанты роста миоци-тов. Установлено, что DD-генотип ангиотензинпревращающего фермента наиболее часто обнаруживается у больных с тяжелой гипертрофией и у больных из семей с высокой частотой внезапной коронарной смерти.

Патологическая анатомия. Макроскопически гипертрофическая кардиомиопатия наблюдается в виде трех вариантов:

• асимметричная — изолированная гипертрофия межжелудочковой

  перегородки (изолированный гипертрофический субаортальный

  стеноз) (рис. 49);

• гипертрофия различных отделов левого желудочка, чаще апикаль

  ной части (рис. 50);

•симметричная— тотальная концентрическая гипертрофия (рис. 51).

При морфологическом исследовании чаще (60- 95%) выявляется асимметричная гипертрофия левого желудочка — преимущественная гипертрофия межжелудочковой перегородки, при которой часто стенозируется выносящий тракт левого желудочка. Иногда следствием гипертрофии является одновременное сужение выносящего тракта правого желудочка. Гораздо реже отмечается симметричная гипертрофия, верхушечная гипертрофия, гипертрофия средней части или свободной стенки левого желудочка. РавРис. 49. Гипертрофическая кардиомиопатия (идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; по F. Netter, 1969, с изменениями) номерная концентрическая гипертрофия миокарда сопровождается значительным увеличением массы сердца, но обструкции желудочков не наблюдается. Правый желудочек вовлекается в патологический процесс примерно в 50% случаев, что значительно усугубляет течение заболевания.

В зависимости от выраженности утолщения миокарда выделяют три степени гипертрофии:

• умеренная гипертрофия — 15-20 мм, 

• средней степени — 21-25 мм, 

• выраженная гипертрофия — более 25 мм. 

Рис.50. Гипертрофическая кардиомиопатия (апикальная гипертрофия) Характерным анатомическим признаком гипертрофической кардиомио-патии является структурное изменение митрального клапана, передняя створка которого расположена под углом к плоскости клапана, утолщена и «выпадает» в просвет выносящего тракта левого желудочка, образуя дополнительное препятствие кровотоку. Полость левого желудочка небольших размеров, левое предсердие часто гипертрофировано и дилатировано.

Типичные патогистологические изменения включают гипертрофию кардиомиоцитов и нарушение взаимной ориентации мышечных волокон (как наиболее частый результат мутаций саркомеров), а также очаги фиброза и рубцовые изменения вследствие некроза миокарда. Волокна размещаются короткими рядами, имеют склонность к закручиванию при отсутствии изменений интрамуральных сосудов. Ядра клеток изменены, имеют уродливую форму, часто окружены светлой зоной («пери-нуклеарным нимбом»), в которой отмечается накопление гликогена.

Рис.51. Гипертрофическая кардиомиопатия (симметричная гипертрофия) Патогенез и патофизиология. При гипертрофической кардиомиопа-тии генетическая неполноценность сократительных белков обусловливает нарушение обменных и сократительных процессов в гипертрофированной мышце. Морфологические изменения левого желудочка определяют состояние кардиогемодинамики.

К основным патогенетическим факторам гипертрофической кар-диомиопатии относятся:

• снижение эластичности и сократительной способности гипертро

  фированного миокарда левого желудочка с ухудшением его диастолического наполнения, в результате чего в пересчете на единицу массы

  миокарда работа сердца существенно уменьшается;

• несоответствие коронарного кровотока в неизмененных сосудах

  степени гипертрофии миокарда;

• сдавление коронарных сосудов гипертрофированным миокардом; 

•нарушение скорости проведения возбуждения в желудочках с асинхронным сокращением различных отделов миокарда; • асинергизм сокращения отдельных участков миокарда со снижением пропульсивной способности левого желудочка.

У большинства больных вследствие развития гипертрофии миокарда имеется нарушение диастолической функции левого желудочка — неспособность сердца к расслаблению и наполнению адекватным объемом крови во время диастолы при нормальном давлении наполнения.

Диастолическая функция сердца обеспечивает адекватное наполнение левого желудочка и сердечный выброс, достаточный для нормального функционирования организма. Развитие диастолической дисфункции зависит от геометрии камер сердца, толерантности желудочков к нагрузке, состояния перикарда, взаимодействия в работе желудочков, а также от способности левого желудочка к расслаблению и наполнению, которая определяется структурными изменениями миокарда.

Процесс диастолы модулируется несколькими факторами: 1) атрио-вентрикулярным градиентом давления в течение диастолы, который изменяет скоростные и объемные параметры наполнения левого желудочка и зависит от сократимости левого предсердия, конечно-систолического объема левого желудочка, расслабления и жесткости камер сердца; 2) активной релаксацией камер сердца, которая захватывает по времени вторую половину систолы, период изоволюмического расслабления и начало фазы быстрого наполнения левого желудочка и зависит от структурных изменений миокарда; 3) жесткостью миокарда и общей жесткостью камер (левого предсердия и левого желудочка) — пассивными характеристиками диастолы, проявляющимися после полного завершения процессов расслабления. Повышенная жесткость миокарда желудочка приводит к увеличению сопротивления диастолическому току крови в него и ухудшению диастолического расслабления.

Диастолическая функция включает в себя активные и пассивные фазы. После закрытия аортального клапана происходитизоволюмическое расслабление левого желудочка, при котором меняется форма камеры сердца, однако ее объем не увеличивается, эта фаза требует энергетических затрат (см.

рис. 47). Когда открывается митральный клапан, начинается фаза быстрого наполнения, во время которой кровоток из левого предсердия в левый желудочек осуществляется за счет разницы давления в двух камерах сердца (см. рис. 21). В начале диастолы скорость кровотока высока из-за большой разницы в давлении, которая уменьшается по мере наполнения левого же -лудочка, и наступает фаза медленного наполнения. Когда давление в левом предсердии и желудочке выравнивается, дальнейшее пассивное наполнение желудочка становится невозможным и дополнительное наполнение обеспечивается за счет сокращения предсердия (фаза систолы предсердий). При отсутствии патологии сердца наполнение левого желудочка происходит в основном в фазу медленного наполнения, доля которой составляет около 50-60%. Доля фаз быстрого наполнения и систолы предсердий составляет 25- 30% и 15- 20% соответственно.

При гипертрофической кардиомиопатии первичное повреждение происходит в кардиомиоцитах, где осуществляются мутации генов сократительных белков. Повышение нагрузки на оставшиеся интактны-ми части миофибрилл сопровождается повышением силы сокращения и стимулирует компенсаторную гипертрофию кардиомиоцитов. При развитии гипертрофии левого желудочка происходит структурное ре-моделирование миокардиальной ткани, обусловленное изменением внеклеточного матрикса — коллагеновой сети, состоящей преимущественно из коллагена и белков, связывающих коллагеновую сеть с мембраной кардиомиоцитов и миофибриллами. Состав коллагеновой сети во многом определяет механические свойства миокарда во время диастолы. Изменение нагрузки на сердечную мышцу требует соответствующего уплотнения коллагеновой сети, вследствие чего возникает реактивный или добавочный фиброз. При гипертрофической кардиомиопатии отмечается также ишемическое повреждение миокарда, которое сопровождается некрозом кардиомиоцитов, на месте которых происходит разрастание коллагеновых волокон, закрывающее дефект, — развивается также репаративный, или заместительный фиброз. Фиброз миокарда сочетается с преимущественным накоплением коллагена I типа.

Содержание коллагена во внеклеточном матриксе находится под контролем ренин-ангиотензиновой системы, циркулирующий ангиотензин II может прямо стимулировать синтез коллагена и ингибиро-вать активность коллагеназы — ключевого энзима в процессе распада коллагена. В настоящее время многие исследователи допускают также возможность прямой паракринной или опосредованной регуляции диастолической функции за счет высвобождения медиаторов из коронарного эндотелия (оксида азота, эндотелина-1, предсердного натрий -уретического фактора или других неизвестных агентов).

При гипертрофической кардиомиопатии рост коллагеновой сети продолжается непрерывно. Связанная с ростом матрикса возрастающая упругость миокарда облегчает сокращение во время систолы, но в значительной мере затрудняет наполнение камер сердца во время диастолы. Фиброз миокарда ухудшает расслабление миокарда и растяжимость левого желудочка, что приводит к повышению диастолического давления при любом фиксированном объеме наполнения (схема 9).

Ухудшение диастолической функции также может вызывать тканевый ангиотензин II, который ухудшает расслабление миокарда путем повышения концентрации свободных ионов кальция в кардиомиоцитах.

В результате диастолической дисфункции возникает хроническое повышение конечно-диастолического давления левого желудочка, давления заклинивания капилляров легочной артерии, застой в легких, прогрессирующая гипертрофия предсердий, фибрилляция предсердий. В измененных участках миокарда электрический сигнал может стать нестабильным вследствие наличия участков фиброза и дезориентированных кардиомиоцитов. Нарушение взаимной ориентации кардиомиоци-тов является патологическим субстратом для развития злокачественных желудочковых аритмий, которые могут быть причиной внезапной смерти. Вероятно, провоцирующими факторами являются ишемия и/или чрезмерная катехоламиновая стимуляция миокарда при нагрузках.