Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. - Некоронарогенные болезни сердца. Практическое руководство.

а) если симптомы хронической сердечной недостаточности сохра няются несмотря на терапию диуретиками и ингибиторами АПФ, б) если они более 1 раза госпитализировались в связи с декомпенса цией хронической сердечной недостаточности, в) если у них имеется тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка (фракция выброса менее 25%) или сохраняется кардиомегалия (кардиоторакальный индекс более 0,55 по данным рентгеногра фии органов грудной клетки).

Таким образом, дигоксин рекомендовано использовать для улучшения клинического состояния больных с хронической сердечной недостаточностью, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, блокаторами ?-aдpeнopeцeптopoв. Также рекомендуется назначать его больным с хронической сердечной недостаточностью и тахисистолической формой мерцания предсердий.

Негликозидные инотропные препараты оказывают более выраженное кардиотоническое действие, чем сердечные гликозиды, поэтому одно время они считались более перспективными для улучшения нарушенной сократительной функции левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью.

В 80- 90-е годы было выполнено несколько крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых у больных с хронической сердечной недостаточностью III- IV функционального класса изучали эффективность, переносимость и безопасность длительной терапии различными агонистами ?-адренергических (ксамотерол) и DA-допаминергических рецепторов (ибопамин), ингибиторами фосфодиэстеразы (амринон, милринон) и других препаратов со сложным или неизвестным механизмом положительного инотропного действия (веснаринон, пимобендан, флозеквинан). Почти во всех исследованиях наблюдался более высокий показатель смертности больных с хронической сердечной недостаточностью, получавших негли-козидные инотропные препараты, по сравнению с группами контроля.

В плацебо-контролируемом исследовании Xamoterol in Severe Heart Failure Study (1990) ?-адреномиметик ксамотерол достоверно увеличивал число случаев смерти больных с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса, поэтому по решению этического комитета исследование было досрочно прекращено.

Известно, что ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон, милринон, эноксимон) повышают инотропную функцию сердца, оказывают ва-зодилатирующее действие и благодаря снижению пред- и постнагрузки не влияют на потребление миокардом кислорода. В рандомизированном многоцентровом исследовании PROMISE (Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation, 1991), включавшем 1088 больных с сердечной недостаточностью III- IV функционального класса и фракцией выброса менее 0,35, применение милринона в течение 6 мес повышало риск общей смертности на 28%, в результате сердечно-сосудистых заболеваний — на 34%, а риск внезапной смерти — на 69%, в то время как показатель смертности от прогрессирующей сердечной недостаточности не изменился. Исследование было завершено досрочно.

В плацебо-контролируемом исследовании PICO (Pimobendan In Congestive heart failure) изучалась эффективность пимобендана, в основе положительного инотропного действия которого, вероятно, лежат торможение активности фосфодиэстеразы и повышение чувствительности миофибрилл к кальцию. Смертность от всех причин при назначении пимобендана на фоне ингибиторов АПФ, диуретиков и сердечных гликозидов была в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе. Прогрессирующая сердечная недостаточность была причиной смерти в 19% случаев в группе больных, получавших пимобендан, и в 9% случаев в группе плацебо.

Эффективность и безопасность длительного применения веснари-нона, механизм положительного инотропного действия которого связывают с торможением активности фосфодиэстеразы и блокадой калиевых каналов кардиомиоцитов, оценивали в 2 рандомизированных исследованиях — VesSG (Vesnarinon Study Group) и VEST (Vesnarinone Evaluation of Survival Trial). В обоих продолжающихся исследованиях отмечали увеличение числа случаев смерти среди больных с хронической сердечной недостаточностью, получавших веснаринон, последнее исследование было прекращено досрочно.

Флозеквинан является прямым вазодилататором, который оказывает положительное ино- и хронотропное действие. Его эффективность, переносимость и безопасность изучали в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях — REFLECT (Randomized Evaluation of Flosequinan on Exercise Tolerance, 1993), FACET (Flose-quinan-Angiotensin Converting Enzyme inhibitor Trial, 1993), PROFILE (Prospective Randomized Flosequinan Longevity Evaluation). В группах больных, получавших флозеквинан, отмечена более высокая смертность.

В крупном рандомизированном исследовании PRIME-II (Second Prospective Randomized study of Ibopamine on Mortality and Efficacy) изучали влияние агониста DA1,- и DА2-допаминергических рецепторов ибо-памина на выживаемость больных с хронической сердечной недостаточностью. Исследование было досрочно прекращено после выявления более высокой смертности в группе больных, получавших ибопамин.

Для повышения сократимости миокарда при тяжелых формах сердечной недостаточности используют 4 основных симпатомиметичес-ких амина, действующих преимущественно на ?-адренорецепторы: эпинефрин, изопреналин, допамин, добутамин. Лечение этими препаратами необходимо проводить в условиях отделения интенсивной терапии под тщательным мониторингом ЭКГ, поскольку их вводят посредством постоянной внутривенной инфузии. Несмотря на определенные гемодинамические сдвиги, положительное их влияние на выживаемость не доказано. Для длительного лечения сердечной недостаточности препараты непригодны, поскольку постоянный прием обычно сопровождается снижением чувствительности соответствующих рецепторов. Помимо этого, они увеличивают потребность миокарда в кислороде на 25- 30%, а также обладают достаточно выраженным аритмогенным действием.

Таким образом, результаты применения негликозидных инотроп-ных препаратов оказались негативными. Длительное лечение бета-ад-реномиметиками или ингибиторами фосфодиэстеразы повышает уровень смертности больных с сердечной недостаточностью. Эти препараты можно считать средствами выбора для краткосрочного лечения в тяжелых случаях, в то время как их широкое применение при хронической сердечной недостаточности вряд ли оправдано, и они не являются реальной альтернативой сердечным гликозидам при необходимости длительной поддерживающей терапии.

Применение периферических вазодилататоров патогенетически оправдано при сердечной недостаточности, поскольку у таких больных повышается общее периферическое сосудистое сопротивление в результате компенсаторной активации адренергической и ренин-ан-гиотензиновой систем. Повышение сосудистого тонуса способствует стабилизации артериального давления и перераспределению кровотока к жизненно важным органам в условиях низкого сердечного выброса, но одновременно оказывает негативное влияние на насосную функцию сердца. Вазодилататоры, снижающие пред- и постнагрузку на сердце, у больных с сердечной недостаточностью значительно повышают ударный объем и сердечный выброс.

Нитраты (нитроглицерин, изосорбид динитрат, изосорбид-мононитрат) являются преимущественно венозными вазодилататорами, расширяют емкостные сосуды, снижают венозный возврат и давление наполнения желудочков и в меньшей мере влияют на сердечный выброс.

Артериальные вазодилататоры (гидралазин, миноксидил) расширяют резистивные сосуды, снижают постнагрузку, увеличивают сердечный выброс, в то время как давление наполнения желудочков не меняется.

Единственный положительный опыт комбинированного применения венозных и артериальных вазодилататоров был получен в рандомизированном ветеранском исследовании V-HeFT I (Vasodilator Heart Failure Trial, 1986) с участием 642 больных с застойной сердечной недостаточностью. Больным назначали празозин (20 мг/сут), гидралазин (300 мг/сут) в сочетании с изосорбида динитратом (160 мг/сут) или плацебо, длительность наблюдения составила в среднем 2,3 года. Результаты показали, что лечение гидралазином и изосорбида динитратом приводило к значительному увеличению фракции выброса левого желудочка и снижению риска смерти больных (через год на 38%). В то же время лечение празозином не повлияло ни на показатели насосной функции сердца, ни на выживаемость больных с сердечной недостаточностью. Таким образом, эффективность изолированного назначения препаратов не доказана.

В настоящее время комбинация венозных и артериальных вазодилататоров — гидралазина и изосорбида динитрата — не должна применяться для лечения сердечной недостаточности у больных, которые до этого не принимали ингибиторы АПФ, и не должна заменять ингибиторы АПФ у больных, которые их хорошо переносят. Комбинация гидралазина и изосорбида динитрата у больных с сердечной недостаточностью показана при непереносимости ингибиторов АПФ.

К числу мощных вазодилататоров относят антагонисты ионов кальция, однако данные клинических исследований при сердечной недостаточности оказались неудовлетворительными. До настоящего времени не доказана способность этих препаратов улучшать клиническую симптоматику или выживаемость, длительное использование короткодействующих форм повышает риск прогрессирования сердечной недостаточности и смерти. Определенные надежды возлагались на антагонисты кальция второго поколения, оказывающие селективное действие на сосуды (амлодипин, фелодипин).

Действие фелодипина изучали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании V-HeFT III (1996) на протяжении 18 мес У 451 больного с тяжелой сердечной недостаточностью. Фелодипин назначали по 5 мг 2 раза в сутки на фоне ингибитора АПФ. Применение фелодипина не оказывало влияния на показатель общей смертности больных, не улучшало клиническое состояние больных (по результатам пробы с нагрузкой на тредмиле).

Влияние амлодипина на показатели заболеваемости и смертности при тяжелой сердечной недостаточности изучали в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PRAISE (1996) с участием 1153 больных с сердечной недостаточностью и фракцией выброса < 30%.

Амлодипин назначали по 5-10 мг в сутки в среднем 13,8 мес. Результаты показали, что длительное применение амлодипина у больных с дилатационной кардиомиопатией приводило к снижению риска смерти на 46%, однако полученные данные рассматривались как предварительные. В исследовании PRAISE II (2000), которое включало 1652 больных с сердечной недостаточностью III- IV функционального класса со средней фракцией выброса 21 %, не было выявлено различий в частоте общей и кардиальной смертности среди больных, получавших амлодипин или плацебо. По заключению исследователей, амлодипин не является специфическим средством для улучшения симптомов или исхода при хронической сердечной недостаточности, обусловленной дилатационной кардиомиопатией.

Таким образом, из-за отсутствия доказательств эффективности антагонистов ионов кальция они не показаны для лечения больных с сердечной недостаточностью.

Большой интерес представляют результаты применения блокаторов ?-aдpeнopeцeптopoв для лечения сердечной недостаточности. До недавнего времени сама идея их применения была абсурдной из-за того, что считалось, что эти препараты оказывают отрицательное инотроп-ное действие на сократительную функцию миокарда и нарушают перфузию органа.

Количество сообщений о положительной роли блокаторов ?-адрено-рецепторов постоянно увеличивается. В настоящее время эффективность блокаторов ?-aдpeнopeцeптopoв изучена приблизительно у 10 000 больных с сердечной недостаточностью и фракцией выброса менее 35-45%, которые были включены в более чем 20 плацебо-контролируемых клинических исследований. Все больные получали диуретики, ингибиторы АПФ с дигиталисом или без. Результаты показали, что как и лечение ингибиторами АПФ, длительная терапия блокаторами ?-адренорецеттторов может уменьшать выраженность симптомов и улучшать клиническое состояние больных с хронической сердечной недостаточностью. Они снижают риск смерти, а также комбинированный риск смерти и госпитализации. Положительные эффекты блокаторов ?-адренорецеп-торов наблюдались у больных, получавших ингибиторы АПФ. Это предполагает, что комбинированное ингибирование двух нейрогормональ-ных систем может вызывать дополнительные эффекты.

Завершены широкомасштабные исследования метопролола (MDC — Metoprolol in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy, 1993) и бизопролола (CIBIS — Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study, 1994), результаты которых продемонстрировали, что эти препараты замедляют прогрессирова-ние хронической сердечной недостаточности у больных с дилатационной кардиомиопатией.

В рандомизированном многоцентровом исследовании MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure, 1999) с участием 3991 больного с хронической сердечной недостаточностью продемонстрировано снижение показателя смертности на 35% на фоне применения метопролола, из-за чего исследование досрочно прекращено. Данные рандомизированного исследования CIBISII (1994), проведенного у 2647 больных в течение 16 мес, показали, что прием бизопролола в дозе 1,25-10 мг в сутки на фоне ингибитора АПФ, диуретика, вазодилата-тора приводит к снижению общей смертности на 34%, числа случаев госпитализаций по любой причине на 20 %, частоты случаев внезапной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 47%. Исследование досрочно прекращено, поскольку было показано, что бизопролол в дополнение к обычным средствам, применяемым для лечения хронической сердечной недостаточности, увеличивает продолжительность жизни.

К основным механизмам действия блокаторов ?-адренорецепторов при дилатационной кардиомиопатии можно отнести:

• блокаду нейроэндокринных систем: симпатоадреналовой, ренинангиотензиновой, альдостероновой, вазопрессина;

• улучшение биоэнергетики мокарда — увеличение количества макроэргических фосфатов в миокарде, необходимых для синтетичес

  ких и репаративных процессов;

• увеличение плотности ?-адренорецепторов миокарда; 

• уменьшение частоты сердечных сокращений; 

• улучшение диастолического расслабления и наполнения желудоч

  ков, улучшение синхронности сокращения;

• блокаду вазоконстрикции, вызванной катехоламинами; 

• защиту миокарда от повреждения катехоламинами — предотвра

  щение катехоламининдуцированной токсичности/апоптоза кардиомиоцитов;

• восстановление чувствительности ?-адренорецепторов к симпатомиметикам;

• антиаритмическое действие — предупреждение потенциально

  опасных желудочковых аритмий.

Некоторые исследования показали, что блокаторы ?-адренорецеп-торов в низких дозах могут улучшать состояние тех больных с дилата-ционной кардиомиопатией, у которых выраженный компенсаторный адренергическии ответ вызывает хроническое угнетение активности ?-адренорецепторовкардиомиоцитов.

Одним из самых перспективных препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности исследователи считают карведилол, обладающий свойствами неселективного блокатора ?-адренорецепторов без собственной симпатомиметической активности, селективного блокатора (антагониста) а,-адренорецепторов, антиоксиданта, антиаритмического средства.

Карведилол оказался гораздо эффективнее других блокаторов ?-atf-ренорецепторов в плане ослабления процессов апоптоза благодаря прямому антиоксидантному действию, не связанному с адреноблокирую-щими механизмами; доказано, что карведилол устраняет избыток свободных кислородных радикалов, уменьшая оксидантный стресс. Кроме того, карведилол обладаетантипролиферативными свойствами, улучшает функцию эндотелия, что может быть важным для предотвращения прогрессирующей перестройки сосудов, которая усиливает гемодинами-ческие нарушения при сердечной недостаточности. Предварительные исследования карведилола при хронической сердечной недостаточности, проведенные в США, Австралии и Новой Зеландии с участием около 800 больных с легкой и умеренной сердечной недостаточностью, пока~374 зал и, что он значительно улучшает функциональное состояние больных, снижает риск общей смертности, частоту госпитализации.

В плацебо-контролируемом исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvediolon Symptoms and Exercise, 1996) назначение карведилола у 278 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью на 39% снижало комбинированный риск смерти и госпитализации в связи с любыми причинами и на 46% — число случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией.

В плацебо-контролируемом исследовании MOCHA (Multicenter Oral Carvediol Heart Failure Assessment, 1996) назначение карведилола у 345 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью снижало общую смертность на 73% и госпитализацию в связи с сердечнососудистой патологией на 45%.

Обобщение данных по выживаемости были основанием для досрочного прекращения 4 многоцентровых исследований в США, так как терапия карведилолом на 65% снижала риск смерти.

Среди основных механизмов действия карведилола можно отметить:

• ингибирование нейрогормональных путей (ренин-ангиотензиновой системы, симпатического отдела вегетативной нервной сис

  темы, эндотелиновой системы);

• снижение общего периферического сосудистого сопротивления и

  уменьшение преднагрузки;

• уменьшение потребности миокарда в кислороде; 

• отсутствие рефлекторной тахикардии; 

• угнетение нарушений ритма сердца; 

• торможение апоптоза кардиомиоцитов; 

• угнетение пролиферации гладко мышечных клеток; 

• торможение образования свободных кислородных радикалов; 

• замедление прогрессирования сердечной недостаточности. 

В исследовании COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial, 2000) карведилол применяли у более чем 2000 больных с фракцией выброса менее 25% и выраженными симптомами сердечной недостаточности. Это первое крупное исследование по приНекоранарогенные болезни сердца менению блокаторов ?-адренорецепторов специально у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Исследование было закончено досрочно в связи с явным преимуществом карведилола по сравнению с плацебо.

В настоящее время для подтверждения гипотезы, что блокада нескольких рецепторов имеет преимущества перед блокадой одного рецептора, проводится большое исследование COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial), в котором сравниваются эффекты карведилола и метопролола у более чем 3000 больных с хронической сердечной недостаточностью при длительности лечения около 4 лет. Результаты будут получены в 2001 г.

По современным представлениям все больные с сердечной недостаточностью вследствие систолической дисфункции левого желудочка должны получать блокаторы ?-aдpeнopeцeптopoв кроме случаев, когда они им противопоказаны или плохо переносятся. Блокаторы р-ад-ренорецепторов обычно назначаются совместно с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Больные, получающие блокаторы ?-адренорецепторов, должны знать, что:

1. побочные эффекты могут возникать в ранний период лечения,

   но в целом не препятствуют длительному приему препарата;

2. симптоматическое улучшение может не проявляться до 2- 3 мес

   лечения;

3. препараты могут снижать риск прогрессирования заболевания

   даже при отсутствии улучшения клинической симптоматики.

Блокаторы ?-адренорецепторов показаны для длительного лечения хронической сердечной недостаточности. Их не следует назначать при декомпенсации, включая больных, нуждающихся в интенсивной терапии, внутривенном введении прессорных препаратов, а также с рефрактерной сердечной недостаточностью.

Исходя из результатов научных исследований, для лечения хронической сердечной недостаточности рекомендовано использовать мето-пролол, бизопролол и карведилол. Положительный эффект других препаратов этой группы (например, атенолола, небиволола, целипроло-ла) не доказан.