Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. - Некоронарогенные болезни сердца. Практическое руководство.

При дилатационной кардиомиопатии найдены мутации генов, кодирующих белки внеклеточного матрикса, что может служить причиной ослабления механической взаимосвязи между последним и кардио-миоцитами, возможным следствием чего является прогрессирующая дилатация сердца. В кардиомиоцитах происходят изменения в экспрессии генов, которые затрагивают контрактильные белки или их регулирующие элементы, а также различные механизмы, обеспечивающие сопряжение процессов возбуждения - сокращения, бета-адренер-гические пути проведения и процессы, приводящие к дефициту энергетических механизмов.

Сила сокращения мышечных волокон зависит от их исходной длины (закон Франка - Старлинга), что является решающим фактором, Рис. 46. Взаимодействие сократительных белков и схема сокращения мышечного волокна (по Е. Браунвальду, 1995, с изменениями) определяющим функцию сердечной мышцы. При фиксированной исходной длине миокардиальных волокон реализуется инотропный механизм, который является детерминантой качественной характеристики процесса мышечного сокращения. Влияя на интенсивность преобразования химической энергии дефосфорилирования АТФ в механическую энергию сокращающейся мышцы на этапе формирования акто-миозиновых контактов, он регулирует и силу, и скорость сокращений миокардиальных волокон, изменяя их сократимость. В условиях положительных инотропных влияний возникает рост мощности миокарда и выполняемой им работы.

Ударный объем интактного желудочка в конечном счете определяется тремя факторами:

1. длиной мышцы в начале сокращения — преднагрузкой, 

2. инотропным состоянием мышцы (сократимостью)— состоянием

   связей сила — скорость — длина,

3. напряжением, которое должна развивать мышца во время сокра

   щения, то есть постнагрузкой (схема 4).

Схема 4. Взаимодействие различных компонентов, регулирующих сердечную деятельность Основным критерием сократительного состояния миокарда служит развиваемое им напряжение — формируемая волокнами сила (во время выброса крови), действие которой направлено на их укорочение, отнесенная к суммарному поперечному сечению миокардиальных волокон. Источником этой силы является энергия, образующаяся в миокарде вследствие окисления и аккумулируемая главным образом в форме АТФ. Напряжение миокарда левого желудочка способствует сокращению стенки желудочка, уменьшению его полости и изгнанию из него крови. Если функция левого желудочка начинает нарушаться, то есть нет резерва преднагрузки, то в поддержании функции сердца значительно возрастает значение постнагрузки левого желудочка.

При дилатационной кардиомиопатии происходит диффузное поражение миокарда с развитием деструкции кардиомиоцитов и формированием заместительного фиброза. Определенная роль в развитии фиброза отводится деградации нормального коллагенового матрикса металлопротеиназами, активация которых происходит вследствие активации провоспалительных цитокинов и экспозиции свободных кислородных радикалов (оксидантного стресса). Одновременно происходит аномальный синтез коллагена фибробластами. Вновь образуемые коллагеновые структуры характеризуются извращенным соотношением между типами коллагена и нарушением архитектоники взаиморасположения волокон. При дилатационной кардиомиопатии обнаруживается преобладание коллагенов I+III типов, умеренное содержание коллагена VI типа и сниженное содержание коллагена IV типа.

Кардиомиоциты являются конечно-детерминированными клетками и практически лишены способности к делению, их потеря в значительной мере определяет степень нарушения сократительной способности оставшегося «живого» миокарда.

В оставшихся кардиомиоцитах происходит повреждение внутриклеточных органелл, в том числе и отвечающих за энергетику клетки. Вследствие этого быстро расщепляется АТФ, что ведет не только к нарушению процесса сокращения, но и к контрактуре миокарда в результате нехватки энергии и кальциевой перегрузки. При этом одновременно значительно снижаются показатели как систолы, так и диастолы. Процесс наполнения желудочков характеризуется существенным изменением временных, скоростных и объемных показателей всех фаз диастолы, «вклад» систолы предсердий в наполнение желудочков отсутствует уже на самых ранних этапах декомпенсации. Нарушение систолической функции левого желудочка проявляется в уменьшении максимальной скорости укорочения миокардиальных волокон во время их возбуждения, в снижении скорости нарастания внутрижелудоч-кового давления и достигаемого максимума давления в период напряжения миокарда, в удлинении периода напряжения и укорочении периода изгнания (изменения фазовой структуры систолы) (рис. 47). Увеличение объема остаточной крови приводит к постепенному расширению полости левого желудочка.

Рис. 47. Схематическое изображение сердечного цикла При повреждении миокарда и дилатации сердца происходит активация различных компенсаторных механизмов, направленных на нормализацию сердечной деятельности (схема 5).

Благодаря системе нейрогуморальной регуляции сердце в течение определенного периода способно поддерживать насосную функцию при сниженной сократительной способности миокарда с помощью срочных механизмов компенсации гемодинамики, к которым относятся активация механизма Франка — Старлинга и повышение хроно- и инотропной активации миокарда.

Долговременные компенсаторные механизмы включают развитие гипертрофии оставшихся жизнеспособных кардиомиоцитов и изменеСхема 5. Компенсаторные механизмы при развитии сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии ние геометрии камер сердца, что составляет суть ремоделирования левого желудочка. Дилатация желудочка служит ранним компенсаторным ответом на уменьшение сократимости и кинетики стенок, способствуя сохранению полноценного ударного объема за счет увеличения конечного диастолического объема.

Гипертрофия миокарда у больных с дилатационной кардиомиопа-тией не достигает адекватной степени и не отвечает нуждам дилатиро-ванного сердца, поскольку сократительная активность гипертрофированного миокарда на единицу массы ниже, чем в здоровом сердце. По-_ степенно происходит изменение геометрии желудочка от нормальной эллипсоидной до сферической формы (ремоделирование) и постепенным преобладанием дилатации над гипертрофией его стенки. Сердечный выброс поддерживается тахикардией и большим объемом диастолического наполнения, который в свою очередь повышает внутримио-кардиальное напряжение как в систолу, так и в диастолу и увеличивает потребность миокарда в кислороде. Эти процессы являются пусковым механизмом активации ренин-ангиотензиновой системы и стимулируют выделение норадреналина симпатическими терминалями, а также секрецию натрийуретических пептидов.

Активация ренин-ангиотензиновой системы является одной из ключевых составляющих процессов, лежащих в основе как перестройки пораженного миокарда, так и развития сердечной недостаточности. Ангиотензин II, эффекторный гормон ренин-ангиотензиновой системы, имеет ряд функций, которые играют важную роль в регуляции центральной и периферической гемодинамики, регуляции функции сердца и почек, в контроле секреции альдостерона и водно-электролитного баланса, а также модулирует функцию симпатического отдела вегетативной нервной системы (схема 6).

При снижении сердечного выброса активация ренин-ангиотензиновой системы носит вначале адаптивный характер. За немедленные реакции (вазоконстрикцию, задержку натрия и воды, инотропную и хронотропную реакции) ответственна циркулирующая система, за хронические реакции (митогенное усиление роста клеток, гипертрофию, апоптоз) ответственна тканевая система, находящаяся непосредственно в миокарде.

Длительная чрезмерная активация ренин-ангиотензиновой системы оказывает повреждающее действие, следствием чего является:

• потенцирование активности других нейрогормональных систем —

  симпатоадреналовой, эндотелина, также играющих важную роль в раз

  витии апоптоза и некроза, клеточного роста и ремоделирования;

• сосудистые эффекты — коронарная и системная вазоконстрикция,

  провоцирующие увеличение нагрузки на сердце и потребность мио

  карда в кислороде, что в комбинации с задержкой жидкости ведет к

мнявмвм Схема 6. Регуляторные зффекты ангиотензина II в условиях сниженного сердечного выброса гемодинамической перегрузке и перерастяжению стенки пораженного миокарда и служит пусковым моментом к развитию апоптоза, изменению генной экспрессии и ремоделирования; • непосредственное токсическое повреждающее действие ангиотензина II на кардиомиоциты, что приводит к их дисфункции и гибели.

Ангиотензин II является самостоятельным триггерным фактором реакций генетического ответа и клеточного роста, что вызывает гипертрофию кардиомиоцитов и гиперплазию фибробластов (развитие фиброза). Вследствие развития фиброза происходит уменьшение плотности капилляров миокарда, приводящее к его ишемизации.

Активация симпатоадреналовой системы у больных с дилатацион-ной кардиомиопатией носит вначале компенсаторный характер, обеспечивая насосную функцию сердца путем повышения частоты сокращений сердца и сократимости миокарда, поддержания артериального давления в условиях сниженного сердечного выброса, вызывая кон-стрикцию артериол, потенцируя веноконстрикцию, обеспечивая венозный возврат и повышение давления наполнения сердца и сердечный выброс посредством механизма Франка — Старлинга. В дальнейшем симпатическая активация играет важную роль в прогрессировании сердечной недостаточности (схема 7).

Схема 7. Роль симпатоадреналовой системы в патогенезе прогрессирования хронической сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии Длительная активация симпатоадреналовой системы оказывает ряд негативных эффектов на сердечно-сосудистую систему, включая повышение потребности в кислороде, депрессию силы сокращения (вследствие увеличения частоты сердечных сокращений), снижение чувствительности ?-an-ренорецепторов к катехоламинам, повышение уровня ренина и ангиотензина II, прямое токсическое воздействие на миокард (перегрузка кардиомиоцитов Са++, прогрессирующая гибель клеток миокарда в результате некроза и апоптоза, угнетение функции митохондрий (окислительно-восстановительное напряжение), что опосредуется через ?-peцeптopы сердца и цАМф, повышается концентрация катехоламинов в плазме крови.

Описанные изменения подкрепляются нарушениями со стороны ?-aдpeнepгичecкиx путей проведения, в значительной мере модулирующих функцию сердца на рецепторном и клеточном уровнях. В результате происходит значительное уменьшение количества и плотности ?1-peцenтo-ров в пораженном сердце, тогда как плотность ?2-рецепторов остается практически без изменений. В совокупности с повышением концентрации блокирующих G-протеинов и усилением процессов ?-рецепторного фосфорилирования эти изменения усугубляют нарушения сократительной функции пораженного миокарда.

Активация ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем сопровождается дисфункцией и ремоделированием миокарда. Повышенное образование натрийуретических пептидов может служить важным компенсаторным нейрогормональным ответом на развитие дисфункции желудочка. Натрийуретические, вазодилатирующие и анти-митогенные свойства пептидов могут замедлять прогрессирование симптомов сердечной недостаточности.

В дальнейшем нарушается равновесие между эндогенным вазокон-стрикторным и вазодилатирующим механизмами, которое смещается в сторону первых, что приводит к дальнейшему уменьшению минутного объема, прогрессирующему ослаблению чувствительности почечных рецепторов к предсердному натрийуретическому фактору, снижению почечного кровотока, нарастающей задержке натрия и воды.

Уменьшение сердечного выброса, сопутствующая тахикардия, увеличение экстраваскулярного компонента коронарного сопротивления (повышение конечно-диастолического давления в левом желудочке) приводят к перераспределению коронарного кровотока, обеднению кровоснабжения субэндокардиальных областей. Измененная геометрия желудочков приводит ко вторичной функциональной митральной илитрикуспидальной регургитации и дилатации предсердий.

Среди причин, приводящих к прогрессирующей альтерации цито-архитектоники миокарда и сосудов, избыточному накоплению внеклеточного матрикса, несбалансированной гипертрофии миокарда и сосудистой стенки при дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности рассматривается активация «immediate early» — генов, неспецифических факторов роста (вазопрессин, ангиотензин II, эндотелин, альдостерон, катехоламины и др.), нарушение продукции вазо-депрессорных субстанций (простациклин, оксид азота, эндотелийза-висимый релаксирующий фактор, кинины). Значительную роль играет предсердный натрийуретический фактор, блокирующий высвобождение ренина, альдостерона, вазопрессина, снижающий канальцевую ре-абсорбцию натрия (схема 8).

Схема 8. Нейрогуморальные механизмы прогрессирования сердечной недостаточности ЭТ-1 — эндотелин-1, НУП — натрийуретические пептиды, АII — ангиотензин II, N0 — оксид азота, НА — норадреналин.

Процесс ремоделирования периферических сосудов и сердца у больных с сердечной недостаточностью протекает параллельно и подчинен единым патофизиологическим механизмам. Повреждение миокарда с ухудшением сократительной деятельности желудочков сердца приводит к увеличению сосудистого сопротивления, снижению податливости стенок сосудов и дисфункции эндотелия. Последняя способствует нарастанию дилатации, зависимой от кровотока, и увеличению перегрузки сердца.

На определенном этапе перестройка гемодинамики начинает отрицательно сказываться на работе сердца вследствие существования обратной зависимости между системным сосудистым сопротивлением и ударным объемом. Создается порочный круг: снижение сердечного выброса приводит к повышению системного сосудистого сопротивления, которое в свою очередь снижает сердечный выброс.

Активация нейрогормонов, цитокинов, перестройка биомеханики миокарда обусловливают изменение генной экспрессии, гибель кар-диомиоцитов, клеточное ремоделирование, что в свою очередь является причиной дисфункции миокарда и его ремоделирования. Возможно, генотип изначально приводит к активации нейрогормонов и цитокинов. Большую роль играют эндотелии-1 и фактор некроза опухоли альфа. Растущий стресс миокардиальной стенки и изменение биомеханики миокарда сами по себе являются потенцирующими факторами, способствующими изменению генной экспрессии, и могут также приводить к апоптозу.

Нарушение насосной функции сердца при дилатационной кардио-миопатии может быть обусловлено уменьшением количества самих кардиомиоцитов. Активация процессов, связанных с механическим перерастяжением стенок пораженного сердца, с эффектами системы нейрогуморальной регуляции и цитокинами (фактор некроза опухоли) отражается в прогрессирующей потере контрактильных элементов путем апоптоза и некроза.

Апоптоз — это процесс физиологической смерти клеток запрограммированным путем, впервые описанный в 1971 г. Кегги соавторами. Апоптоз включает в себя потерю поверхностного контакта с соседними клетками, сморщивание клетки, конденсацию хроматина и фрагментацию хромосомной ДНК. Погибшая клетка подвергается экстра-целлюлярной дегенерации или утилизируется в результате фагоцитоза макрофагами без возникновения признаков воспаления. Апоптоз может быть «запущен» одним из двух путей, опосредованных «смертельными рецепторами» (death-receptors) или «несмертельными рецепторами» (nondeath-receptors). Первые формирует семейство протеинов, которые активируются после присоединения экстрацеллюлярных «запускающих гибель» факторов. Несмертельные рецепторы опосредуют апоптозные сигналы, включающие множество внутриклеточных сигнальных путей, которые обычно включают митохондрии.

Среди триггерных факторов апоптоза рассматриваются оксидант-ный стресс, ангиотензин II, фактор некроза опухоли, предсердный на-трийуретический пептид, гипоксия и напряжение стенки. Развитию процессов апоптоза кардиомиоцитов способствуют изменения экспрессии генов р53, Вс1-2, Вах.

Точный механизм гибели клеток неизвестен, однако накапливаются экспериментальные доказательства того, что ангиотензин II является мессенджером развития этих процессов, вызывает дозозависимое повышение синтеза ДНК в фибробластах сердца, а также индуцирует их миграцию. Апоптоз «запускается» активацией эндогенной эндонук-леазы, что приводит к эндонуклеолизису и удалению апоптозных фрагментов соседними клетками при отсутствии замещающего фиброза.

Некроз кардиомиоцитов характеризуется истощением внутриклеточных запасов АТФ, повреждением органелл (в том числе митохондрий), набуханием клеток и потерей интегральности клеточной мембраны, возникновением воспалительной реакции и формированием рубца.

В патогенезе сердечной недостаточности важную роль играют электролитные расстройства. Установлено, что скорость Na+/H+-противо-транспорта и содержание Са+ в эритроцитах у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью независимо от стадии заболевания достоверно выше, чем у здоровых лиц. Это можно объяснить наличием ионного, в частности, натриевого и кальциевого дисбаланса.

Таким образом, в основе перестройки миокарда вследствие миокар-диального поражения сердца лежат процессы апоптоза, некроза, патологического ремоделирования кардиомиоцитов и сердца, изменения экспрессии генов, коронарная и периферическая вазоконстрикция, нагрузочные условия, что во многом обусловлено нарушением баланса нейрогормональных систем. Основой процессов ремоделирования, приводящих к развитию сердечной недостаточности, являются нарастание гипертрофии, активация образования коллагеновой ткани, компенсаторное увеличение объемов камер сердца. Эти процессы активируются в ответ на повышенный выброс вазоактивных соединений, изменение активности вегетативной нервной системы, увеличение продукции фактора роста и других гуморальных факторов, возникновение относительной недостаточности коронарного кровотока, электролитный дисбаланс.

Клиника. Заболевание обычно имеет хроническое течение, одышка при физической нагрузке и повышенная утомляемость обусловлены высоким диастолическим давлением в левом желудочке. Как правило, ранние стадии выявляют случайно при профилактическом, рентгенологическом или электрокардиографическом исследовании. Период от появления первых симптомов до возникновения развернутой клинической картины заболевания составляет обычно 2 года. Поскольку оба желудочка могут быть вовлечены одинаково, выражены также симптомы недостаточности правого желудочка.

Клинические симптомы дилатационной кардиомиопатии:

1. Выраженная недостаточность кровообращения по левожелудочковомутипу:

• быстрая утомляемость, непереносимость физических нагрузок, 

• одышка, 

• цианоз, 

• ортопноэ, 

• приступы сердечной астмы и отека легких. 

2. Выраженная недостаточность кровообращения по правожелудочковомутипу:

•акро цианоз,

• набухание шейных вен, 

• боль в области печени, 

• увеличение печени, 

• асцит, 

• отек нижних конечностей. 

3. Тотальная недостаточность кровообращения:

•кардиомегалия,

• глухость тонов сердца,

• ритм галопа, 

• систолический шум относительной недостаточности митрально

  го или трехстворчатого клапана,

• кахексия. 

4. Нарушения ритма сердца:

• фибрилляция предсердий, 

• пароксизмальная тахикардия, 

• экстрасистолическая аритмия, 

• нарушения проводимости. 

В возникновении желудочковых нарушений ритма играет роль ге-модинамический фактор — дисфункция левого желудочка, снижение сократимости, растяжение миокарда, повышение внутрисердечного давления, который обусловливает повышение мембранного автоматизма. Увеличение нагрузки на миокард приводит к повышению амплитуды ранней постдеполяризации, что играет существенную роль в возникновении преждевременных желудочковых сокращений. Растяжение волокон миокарда связано с неспецифическим изменением проницаемости мембран и кальциевого обмена.