Денхэм М., Чанарин И., под ред. - Болезни крови у пожилых

Если анемия настолько тяжела, что вызывает сердечно-сосудистые нарушения, то необходимо переливать кровь, стараясь поддерживать гемоглобин на уровне 90—100 г/л. Однако прежде чем приступить к программе повторных гемотрансфузий, следует внимательно оценить общее состояние пациента. После переливания крови подъем уровня гемоглобина часто бывает меньше ожидаемого, и в конечном итоге его прирост становится все меньше по величине и короче по времени, а улучшение состояния длится только 1—2 нед. Это может быть обусловлено разрушением перелитых эритроцитов в селезенке.

Депонирование крови в селезенке является важной причиной развития анемии, степень депонирования необходимо определять с помощью 51Сг. Очень эффективным средством уменьшения размеров селезенки является миелосан — короткий курс лечения этим препаратом приводит к длительному улучшению состояния больного.

Для уменьшения размеров селезенки используют также ее облучение, результаты которого неоднозначны. Прибегать к спленэктомии у больных пожилого возраста не рекомендуется из-за высокой летальности и многочисленных осложнений, а также из-за возможного реактивного увеличения содержания тромбоцитов. Более безопасен метод эмболизации через внутриартериальный катетер.

Лечение больных с гиперурикемией описано выше.

Относительная полицитемия

Это состояние характеризуется увеличением ООЭ венозной крови при нормальной общей массе эритроцитов. Встречается у двух групп больных. У представителей первой группы относительная полицитемия развивается остро и обусловлена дегидратацией. Во второй группе, которую обычно составляют мужчины среднего и пожилого возраста, причина возникновения относительной полицитемии неясна. У этих больных увеличение ООЭ венозной крови связано с гипертензией, тромбозами, увеличением в сыворотке уровней холестерина и мочевой кислоты [Kaung, Peterson, 1962; Russell, Conley, 1964]. У таких больных часто наблюдается плетора и избыточная масса тела, они подвержены стрессовым реакциям, беспокойны, легко впадают в состояние нервного напряжения. Кроме того, они страдают головными болями, головокружениями, одышкой, потливостью и болями в животе. Не наблюдаются такие признаки истинной полицитемии, как спленомегалия, тромбоцитоз и повышенный уровень щелочной фосфатазы лейкоцитов.

Клиническое значение увеличенного уровня ООЭ венозной крови неясно, что затрудняет выработку тактики ведения таких больных.

Длительное наблюдение за пациентами, не получающими никакого лечения, показало, что уровень ООЭ у них не повышается и характерные признаки истинной полицитемии не возникают. Вместе с тем некоторые врачи лечат таких пациентов кровопусканием, несмотря на то, что этот метод не предотвращает развитие тромбозов и эмболий. Разумеется, те больные, которые имеют избыточную массу тела, страдают гипертонией или курят, должны получать соответствующие рекомендации или лечение.

Этому состоянию давались разные названия: псевдополицитемия, стрессовая полицитемия, болезнь Гайсбека, доброкачественный эритроцитоз. Не совсем ясно, означают ли эти названия различные заболевания или одну и ту же нозологическую единицу [Hall, 1965]. Существует мнение, что все симптомы относительной полицитемии по существу не связаны друг с другом [Fessel, 1965].

Эссенциальный тромбоцитоз

Эта болезнь характеризуется значительным увеличением содержания тромбоцитов, морфология и функции которых часто изменены, что является причиной таких клинических проявлений, как тромбозы и кровотечения. Чаще всего она поражает лиц среднего и пожилого возраста [Gunz, 1960]. Проявления болезни весьма вариабельны, иногда эссенциальный тромбоцитоз обнаруживают случайно у лиц, не имеющих клинических симптомов. Однако обычно первыми симптомами заболевания являются спонтанные кровотечения различной тяжести, часто возникающие в желудочно-кишечном тракте и нередко повторяющиеся в течение нескольких лет. Характерны спонтанные подкожные кровоизлияния. Тромбозы, поражающие обычно мелкие сосуды, сопровождаются образованием периферических язв и(или) гангрены, участков ознобления и эритромелалгии. У небольшого числа пациентов наблюдается спленомегалия — иногда весьма выраженная и сочетающаяся с гепатомегалией. Нередко возникают инфаркты селезенки. Проба Гесса обычно, отрицательна.

Лабораторные исследования свидетельствуют об увеличении числа тромбоцитов до 1000—3000·109/л, а сами тромбоциты характеризуются морфологическими и функциональными нарушениями, которыми можно объяснить парадоксальное сочетание кровоточивости и тромбозов. Уровень гемоглобина и морфология эритроцитов, как правило, находятся в пределах нормы, если только незадолго до исследования не было кровотечения. Числе лейкоцитов нормально. Активность щелочной фосфатазы лейкоцитов часто увеличена, однако филадельфийская хромосома отсутствует. Время кровотечения нередко удлинено, но время свертывания находится в пределах нормы. В костном мозге обнаруживается значительное увеличение числа и размеров мегакариоцитов, а также гиперплазия эритроидного и миелоидного ростков.

Болезнь имеет тенденцию к хроническому течению с медленным увеличением числа тромбоцитов; у пациентов, не получающих лечения, может развиться миелофиброз. Смерть может быть обусловлена кровотечением, тромбоэмболией или другой,, не связанной с основным заболеванием причиной.

Цель лечения состоит в снижении до нормальных величин числа тромбоцитов, для чего используют 32Р или мельфалан. Необходимо вводить большую дозу 32Р (370—444 МБк). Для снижения риска кровотечений лечить следует и бессимптомных пациентов. При тромботических нарушениях неплохой эффект дает ацетилсалициловая кислота.

Глава 14. Лимфомы

Дж. С. Малпас (J. S. Malpas)

Введение

Злокачественные лимфомы составляют небольшую, но важную группу злокачественных опухолей. Например, на долю лимфогранулематоза приходится только 1 % вновь возникающих случаев злокачественных новообразований в США, однако значение этой болезни гораздо больше, поскольку она поражает молодых людей и даже в своей диссеминированной форме излечима. По этим причинам лимфогранулематозу и неходжкинский лимфомам уделяется большое внимание. Значительный прогресс достигнут благодаря изучению особенностей течения лимфом у лиц молодого и среднего возраста [Canellos et al., 1978V, Canellos, 1979; Kaplan, 1980; Peckhmar, 1975]. Между молодыми и пожилыми больными существуют различия в клинических проявлениях, патологических изменениях, реакции на лечение и сроках выживаемости. Эти особенности необходимо принимать, в расчет для правильной организации лечения больных среднего и пожилого возраста. Показано, что важнейшими факторами,, определяющими выживаемость при лимфогранулематозе, являются возраст пациента и стадия болезни к моменту установления диагноза [Kaplan, 1980]. Выживаемость в трех возрастных; группах (15—53, 54—64 и 65—74 года) изучали в ходе наблюдения 479 больных в больнице св. Варфоломея с 1968 по 1983 п. Низкая выживаемость пациентов пожилого возраста, о чем свидетельствуют результаты наблюдения (рис. 23), не дает повода для самоуспокоенности. В настоящее время около 10% больных; лимфогранулематозом составляют лица старше 60 лет, и можно» ожидать, что доля таких лиц будет увеличиваться по мере старения населения.

Эпидемиология лимфом

На рис. 24 представлено распределение по возрасту 234 больных лимфогранулематозом и 617 пациентов с неходжкинский» лимфомами, лечившихся в больнице св. Варфоломея соответственно в 1968—1983 и 1972—1983 гг. Видно, что больные лимфогранулематозом моложе. Более 60% лиц заболевают в среднем возрасте и только 10% в возрасте более 65 лет. Несомненно, что на характер этих данных оказали влияние особенности направления больных на лечение. Ослабленных пожилых пациентов вполне могли не направлять в больницу для активной терапии. MacMahon (1966, 1971), Gutensohn, Cole (1980) и Gutenson (1982), обсуждая бимодальный характер распределения частоты лимфогранулематоза в разных возрастных группах, на основании различий в клинических проявлениях, гистологических характеристиках и прогрессирования болезни высказали предположение о существовании двух или нескольких «болезней Ходжкина». Эта гипотеза, представляющая значительный академический интерес, не отвергает тот факт, что при неправильном лечении обе формы неизбежно заканчиваются летально. Изучение кривых заболеваемости и сроков выживаемости (рис. 25), построенных на основании статистических данных Национального института здоровья [Young et al., 1981], позволяет заключить, что несомненный успех в лечении болезни Ходжкина в значительной мере обусловлен эффективностью терапии у молодых больных. На графике, основанном на данных начала 70-х годов, второй пик заболеваемости точно соответствует второму пику смертности. В своем сообщении, посвященном лимфогранулематозу у пожилых, Lokich и соавт. (1974) обсуждают причины низкой выживаемости 47 больных старше 60 лет. У пожилых заболевание было далеко зашедшим, чаще сопровождалось соответствующей симптоматикой, что обычно связано с большей распространенностью опухолевого процесса. В сравнимых группах пациентов разного возраста с поздними стадиями болезни средний срок выживаемости был значительно ниже у пожилых больных. Эти различия объяснялись разным подходом к лечению, однако результаты более поздних исследований позволили по-иному взглянуть на эту проблему.

23. Общая выживаемость 479 больных лимфогранулематозом, лечившихся в больнице св. Варфоломея в 1968—1983 гг. Распределение по трем возрастным группам: 15—53 лет, 54—64 лет и 65—74 лет.

24. Распределение по возрасту 234 больных лимфогранулематозом (темные кружки) и 617 больных неходжкинскими лимфомами (светлые кружки) на момент постановки диагноза.

Диагностика и определение стадии болезни

Прежде чем перейти к обсуждению этих результатов, полезно дать представление о принципах диагностики и определения стадии заболевания, которые в настоящее время получили общее признание. Диагноз злокачественной лимфомы может быть поставлен только на основании изучения окрашенного среза лимфатического узла. Иногда диагноз основывается на исследовании биоптата экстранодальной опухоли или костного мозга. При лимфогранулематозе квалифицированный патологоанатом обычно, но не всегда, может поставить диагноз, обнаружив клетки Штернберга — Рида (В отечественной литературе общепринят термин «клетка Березовского— Штернберга). Он также имеет возможность охарактеризовать процесс на основании классификации Rye, выделив один из следующих вариантов: «с преобладанием лимфоцитов», «смешанноклеточный», «с лимфоидным истощением» или «нодулярный склероз» [Lukes et al., 1966].

25. Общая повозрастная заболеваемость лимфогранулематозом и смертность от него (из Surveillance Epidemiology End Results Incidence and Mortality Data 1973—1977. Monograph 57 of National Cancer Institute).

Неходжкинскую лимфому также можно диагностировать только путем изучения соответствующим образом окрашенного препарата лимфатического узла или биоптата экстранодальной ткани. Однако гистологическая классификация таких лимфом далека от совершенства. В настоящее время в научной литературе приводятся многочисленные сообщения, в которых гистологическое типирование лимфом основывается на неудовлетворительной с биологической точки зрения классификации Rappaport (1966). Более приемлемы классификации, предложенные Lukes, Collins (1974) и Lennert (1978). Следует, однако, сказать, что общепринятой классификации неходжкинских лимфом пока нет. Все современные системы классификации позволяют практическому врачу установить степень злокачественности (высокая, низкая), основываясь на определении типа клетки, ее митотической активности, бластной характеристики и расположения клеток в лимфатическом узле. Термины «высокая злокачественность» и «низкая злокачественность» используются практически как синонимы «плохого» и «хорошего» прогноза. Однако парадокс состоит в том, что современные методы интенсивной химиотерапии могут обеспечивать длительную выживаемость и даже излечение больных с лимфомами высокой злокачественности и не влиять на течение лимфом низкой злокачественности. Все это заставляет использовать термины «хороший» и «плохой» прогноз с большой осторожностью.

Гистологические классификации лимфогранулематоза и неходжкинских лимфом приведены в табл. 50.

Определение стадии лимфомы

Стадия развития лимфомы имеет настолько важное значение, что этот вопрос следует рассмотреть хотя бы кратко. Определение стадии заболевания у больного лимфомой должно начинаться со сбора подробного анамнеза и полного клинического обследования. Наличие или отсутствие таких симптомов, как потливость, лихорадка, потеря массы тела, имеет очень большое значение, поскольку на этом основывается выбор методов лечения и от этого зависят его результаты. Клиническое обследование позволяет обнаружить лимфаденопатию, а также увеличение печени или селезенки. На рентгенограммах в большинстве случаев выявляется увеличение лимфатических узлов средостения или ворот легких. В ряде случаев необходимо использовать такие методы исследования, как лимфография, компьютерная томография, биопсия костного мозга.

Диагностическая лапаротомия, при которой наряду со спленэктомией осуществляют взятие биоптатов мезентериальных и парааортальных лимфатических узлов и печени для гистологического исследования, в настоящее время выполняется редко.

Таблица 50. Гистологическая классификация лимфогранулематоза и неходжкинских лимфом Такой прием, однако, необходим при лимфогранулематозе, если ставится цель обеспечить длительную выживаемость пациента с помощью только радиотерапии. У больных с неходжкинской лимфомой в настоящее время диагностическая лапаротомия проводится крайне редко. Такой подход обусловлен тем, что процесс часто развивается экстранодально, что иногда лимфома очень быстро прогрессирует и что большинство больных — люди пожилого возраста. Многочисленные исследования свидетельствуют, что безрецидивный период более длителен у тех больных лимфогранулематозом, у которых диагноз и лечение основывались на определении стадии болезни с помощью изучения биоптатов, взятых во время диагностической лапаротомии, чем у тех больных, у которых диагноз и лечение основывались на определении стадии болезни с помощью только клинических методов. Большинство авторов указывают, что выживаемость пациентов, у которых стадия процесса была определена патогистологически или только клинически, примерно одинакова, однако рецидивы чаще возникают у пациентов второй группы, в результате чего срок их выживаемости может оказаться короче. В табл. 51 приведена классификация стадий лимфогранулематоза, принятая в Энн Арборе [Carbone et al., 1971]. Кроме того, в соответствующих случаях используется станфордская номенклатура, включающая такие термины, как «клиническая стадия IIIА» или «патологическая стадия IIБ». Далее станет ясно, что А и Б означают отсутствие или наличие симптомов заболевания.

Таблица 51. Классификация стадий лимфогранулематоза (Энн Арбор) * * Принята на Рабочем совещании по определению стадии лимфогранулематоза, Энн Арбор, штат Мичиган, США, в апреле 1971 г. [Carbon et al., 1971].

Клинические проявления у пожилых больных

В настоящее время по результатам обширных исследований подробно описаны клинические проявления у пациентов позднего среднего и пожилого возраста. Работа Peterson и соавт. (1982) посвящена изучению эффективности терапии и определению сроков выживаемости ранее не леченных больных лимфогранулематозом III и IV стадий. Из 385 пациентов 205 были моложе 40 лет, 107 составляли группу от 40 до 59 лет и 73 были старше 60 лет. Обследование и терапевтические программы во всех возрастных группах были одинаковыми. Стадии IIIA, ШБ, IVA и IVB в трех группах встречались с равной частотой. Единственным отличием был гистологический вариант заболевания: у больных моложе 40 лет гораздо чаще обнаруживался нодулярный склероз. Что касается клинических проявлений, то увеличение печени было более распространено среди пожилых пациентов.

Точно такие же характеристики были изучены у 479 пациентов в больнице св. Варфоломея в 1968—1983 гг. Показано, что в возрастной группе 13—25 лет нодулярный склероз встречался чаще, чем в группах 54—64 и старше 64 лет (табл. 52). У пожилых больных чаще выявляли более поздние стадии процесса. Эти сведения, однако, следует трактовать с осторожностью, поскольку они могут быть результатом особенностей направления больных в больницу св. Варфоломея. Находящихся в удовлетворительном состоянии пожилых больных с локализованным процессом могли лечить в местных больницах, имеющих отделения радиотерапии.

Таблица 52. Клинические характеристики нелеченых больных лимфогранулематозом, поступивших в больницу св. Варфоломея в 1968—1983 гг.

У пожилых больных гораздо чаще встречаются интеркуррентные заболевания, с которыми приходится считаться как при обследовании, избегая диагностической лапаротомии, так и при лечении, которое приходится значительно модифицировать в случае наличия сопутствующего сахарного диабета, хронической почечной недостаточности и заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Учитывая, что гистологический вариант болезни более не является ведущим фактором, определяющим прогноз, и что распространенность процесса у молодых и пожилых больных суще-ственно не различается, можно задаться вопросом, действительно ли при адекватном обследовании и лечении риск умереть от лимфогранулематоза у пожилых больных выше, чем у молодых.

Влияние определения стадии болезни и терапии на выживаемость пожилых больных лимфогранулематозом

Austin-Seymour и ее коллеги (1983, 1984) из Станфорда, штат Калифорния, США, проследили судьбу 52 пациентов старше 60 лет, лечившихся в отделениях радиотерапии и медицинской онкологии. Оценивали адекватность обследования больных и полноценность лечения. Для больных в стадии I—IIIА, определенной клинически (КС I—IIIА), адекватный способ выяснения стадии заключался в лимфографии и диагностической лапаротомии, для больных подгруппы КС IIIБ — в лимфографии и биопсии костного мозга. Для подтверждения IV стадии необходимо было выполнить пункцию костного мозга, получить положительные результаты при биопсии печени или другие доказательства диссеминации процесса. Согласно принятым в Станфорде критериям, наиболее подходящим методом лечения больных с ПС I—IIА (стадия I—IIА, определенная патогистологически) на сегодняшний день является субтотальное облучение лимфоидной ткани. В стадии ПС IIБ используют тотальное облучение лимфоидной ткани. Такое лечение показано и больным в стадиях IIIА или ПС IIISA, а при поражении селезенки дополнительно облучают печень. В стадиях ПС IIIБ—IV применяют комбинацию радио- и химиотерапии или только химиотерапию.

В цитируемом исследовании сравнивали выживаемость 52 больных в возрасте 60 лет или старше с выживаемостью 1169 пациентов, из которых 174 были моложе 17 лет, возраст 874 составлял от 17 до 49 лет, а 69 были в возрасте от 50 до 59 лет. Отсутствие рецидивов на протяжении 5 лет было зарегистрировано у 81% самых молодых больных, у 70% больных 17—49 лет и у 63% больных 50—59 лет. У больных старше 60 лет рецидивы отсутствовали в 38% случаев. По данным многофакторного анализа, наиболее существенной переменной являлся возраст.

Более чем у половины всех пожилых больных было выявлено далеко зашедшее заболевание, часто встречался также и нодулярный склероз. Интеркуррентные заболевания, включая сердечно-сосудистые болезни, гипертензию, сахарный диабет, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, имели место почти у половины пациентов этого возраста. Тем не менее в 88% всех случаев была проведена лимфография, а примерно в 50%—диагностическая лапаротомия. 39 пациентов (75%) прошли полное обследование для установления стадии заболевания.