Денхэм М., Чанарин И., под ред. - Болезни крови у пожилых

Из 32 больных с КС I—IIIA 19 прошли адекватное обследование, и 15 были отнесены к категории ПС I—IIIA. Все эти 15 больных получали в соответствии с принятыми в Станфорде критериями адекватное лечение. В этой группе 5-летний срок выживаемости и отсутствие рецидивов отмечены соответственно в 86 и 79% случаев, что является прекрасным результатом.

Из 13 пациентов, не подвергнутых диагностической лапаротомии и отнесенных к категории КС I—IIIA, 5 умерли от прогрессирующего лимфогранулематоза, 4 — от интеркуррентного заболевания. Таким образом, выживаемость больных, получивших адекватное лечение после клинического определения стадии болезни, составила 35%. Важно отметить, что частота интеркуррентных заболеваний в двух сравниваемых группах (ПС и КС) существенно не различалась, однако больные, подвергшиеся лапаротомии, были моложе неоперированных.

Неблагоприятный исход наблюдался у больных с далеко зашедшим заболеванием (т. е. стадии IIIБ—IV) даже после проведения соответствующего лечения. Средний срок выживаемости больных, получавших адекватное лечение (18 человек), составил 39 мес, а в случае паллиативного или недостаточного лечения (6 человек) — 15 мес. Из 12 пациентов с полной ремиссией после адекватной терапии у 9 развился рецидив и только 3 из них удалось спасти. Приведенные результаты свидетельствуют, что при адекватном лечении пожилых пациентов в стадиях ПС I—IIIA благоприятный исход возможен, однако в далеко зашедших случаях химиотерапия неэффективна или ее осуществление связано с большими трудностями.

Описанные выше данные получены в одном медицинском учреждении, где могут быть свои подходы к отбору пациентов и, естественно, свой взгляд на лечебную тактику. В этой связи представляется целесообразным сравнить эти данные с результатами лечения больных такого же возраста в другом учреждении. В больнице св. Варфоломея, где для определения адекватности проведенного диагностического исследования используются те же критерии, что и в Станфорде, радиотерапию проводят только в I—IIА стадиях заболевания, химио- и радиотерапию назначают пациентам с выраженной симптоматикой (Б), а в III и IV стадиях ограничиваются химиотерапией. Дозы облучения ниже тех, которые применяют в Станфорде.

При обсуждении результатов, полученных в больнице св. Варфоломея, было решено выделить 2 группы больных — позднего среднего возраста (54—64 года) и пожилых (старше 65 лет), для того, чтобы выявить особые тенденции, связанные с возрастом. Из 479 пациентов, которых наблюдали в 1968—1983 гг., 48 были старше 54 лет и 23 — старше 65 лет. Адекватным обследованием для определения стадии болезни у пациентов группы КС I—IIIA были признаны лимфангиография и лапаротомия, а в стадиях IIIБ и более поздних — биопсия костного мозга, биопсия печени в число обязательных обследований включена не была. Для подтверждения IV стадии проводили цитологический анализ плеврального выпота или гистологическое исследование эстранодальной опухоли.

Число больных позднего среднего возраста, с ранней стадией (I—III) было примерно равно числу больных с поздней стадией (III—IV) болезни. Тринадцать пациентов стадии I—IIIA относились к категории ПС, а 12 — к категории КС. Все пациенты категории ПС получили адекватное лечение, 9 из них живы, признаки заболевания отсутствуют. Из 12 пациентов категории КС 11 получили адекватное лечение, из них 8 живы. Одному из пациентов категории КС адекватный курс терапии не был проведен, однако он также жив, признаки заболевания у него отсутствуют. При использовании малых выборок существенные различия в выживаемости больных двух сравниваемых групп не выявляются (рис. 26). Пятилетняя выживаемость отмечена более чем у 85% пациентов из обеих групп, что сравнимо с результатами, полученными в Станфорде. Вместе с тем следует помнить, что больные станфордской группы были несколько моложе. При сравнении двух групп по интеркуррентным заболеваниям оказалось, что последние были причиной смерти 2 больных группы ПС и одного больного группы КС. Таким образом, данные двух исследований показывают, что диагностика, позволяющая установить стадию заболевания, и последующее адекватное лечение пожилых больных обеспечивают примерно такую же длительность ремиссии и выживаемость, как и у больных молодого возраста.

К сожалению, сравнительно малочисленной оказалась группа пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), находившихся на излечении в больнице св. Варфоломея. Всего таких больных было 23, из них у 10 была ранняя стадия заболевания, а у 13 поздние стадии IIIБ—IV. Выживаемость в этой группе низкая, немногим больше 30% (рис. 27). Из-за преклонного возраста и слабости только у 2 пациентов была выполнена диагностическая лапаротомия. Из 8 пациентов категории КС 5 получили адекватное лечение, из них 4 живы. Один из выживших пациентов принадлежит к категории ПС, он получил адекватный курс терапии. Из 3 пациентов, которые не были должным образом обследованы и не получили необходимого лечения, выжил только один.

У 13 пациентов заболевание соответствовало стадии IIIБ или IV, 10 из них были адекватно обследованы, и 7 получили необходимое лечение. В этой группе благодаря адекватному лечению 5 из 7 больных живы и находятся в удовлетворительном состоянии. В других группах все больные (6 человек) умерли: четверо от лимфогранулематоза, один от другой злокачественной опухоли и еще один — от бронхопневмонии.

26. Общая выживаемость больных лимфогранулематозом в стадии I—IIIА. Стадия болезни определена патогистологически у 13 больных и клинически — у 12 больных.

27. Общая выживаемость пациентов старше 65 лет с лимфогранулематозом в стадии IIIБ—IVB. Неудовлетворительный прогноз у таких больных очевиден.

Несмотря на небольшое число наблюдений, они подтверждают клиническое впечатление, что очень пожилых больных лимфогранулематозом необходимо адекватно лечить: такое лечение вполне может обеспечить длительную ремиссию. Следует также пересмотреть тактику обследования таких больных.

Почему же так редко удается получить желаемый результат при лечении пожилых больных? Причины отличий, возникающих при проведении курса химиотерапии у пожилых пациентов, были изучены Peterson и соавт. (1982). Они обследовали 385 ранее нелеченых больных лимфогранулематозом III—IV стадий, сравнивая три возрастные группы: до 40 лет, 40—59 лет и старше 60 лет. Все больные получали преднизолон, прокарбазин или алкалоид барвинка, а также эмбихин или BCNU и CCNU. Всего было проведено 6 курсов химиотерапии, после чего больные были случайным образом разделены на 2 группы: первая группа получала поддерживающую терапию в течение 2 лет, а вторая — в течение 5 лет. Прием препаратов повторяли через каждые 4 нед, а общую дозу корректировали в зависимости от уровней лейкоцитов и тромбоцитов. Данные о частоте полноценного ответа (ПО) на лечение в зависимости от схемы терапии и возраста больных приведены в табл. 53. ПО отмечен у 63% из 385 больных. В группе больных моложе 40 лет частота ПО составила 70%, в группе 40—59 лет — 66% и в группе старше 60 лет — только 40%. Создается впечатление, что ни одна из использованных схем химиотерапии не имела преимущества перед другими, хотя при применении схемы MVPP эффективность лечения во всех возрастных группах была несколько выше. У пожилых больных, получавших свыше 90% курсовой дозы препаратов, частота ПО равнялась 50%, а при приеме менее 90% курсовой дозы —48%; указанные различия в частоте ПО статистически недостоверны. Это означает, что простое увеличение дозы химиопрепаратов не повышает эффективности лечения пожилых больных и позволяет предположить, что лимфогранулематоз в этой возрастной группе протекает наиболее агрессивно и труднее поддается терапии.

Таблица 53. Частота полноценного ответа (ПО) в зависимости от схемы лечения и возраста больных [Peterson ei at., 1982] a Показатель: число ПО/число больных.

б Для величин ПО в возрастных группах <60 лет и >60 лет.

Частота угрожающих жизни токсических проявлений составила 14% у больных моложе 40 лет, тогда как у больных старше 60 лет этот показатель равнялся 33%. Особенностью этого исследования явился тщательный анализ числа пациентов, которые получили свыше 90% курсовой дозы каждого из основных химиопрепаратов, включая алкилирующие вещества, алкалоиды барвинка и прокарбазин. Результаты этого анализа, приведенные в табл. 54, свидетельствуют, что толерантность к химиотерапии у больных моложе 60 лет и старше этого возраста существенно различается. Исследование составляют 1—2 первых курса алкилирующих препаратов и алкалоидов барвинка, а также все курсы прокарбазина. В группе больных старше 60 лет значительно чаще наблюдаются лейкопения, тромбоцитопения и неврологические осложнения. По-видимому, у таких больных не только сама болезнь протекает более агрессивно, но и нормальные кроветворные клетки более чувствительны к воздействию химиотерапии. Более чувствительна и нервная ткань таких больных. По данным Peterson, вклад в низкую выживаемость больных пожилого возраста вносили такие факторы, как меньшая частота полной ремиссии и более короткая продолжительность полной ремиссии. Эти результаты противоречат данным De Vita и соавт. (1980), которые не смогли обнаружить каких-либо различий, связанных с возрастом, у больных, лечившихся в Национальном институте рака. Возможно, однако, что причиной отсутствия различий было преобладание среди этих больных лиц более молодого возраста.

Таблица 54. Число пациентов, получивших свыше 90% запланированной курсовой дозы препаратов [Peterson et al., 1982] а Уровень значимости рассчитан по определению корреляции трендов между увеличением возраста пациента и снижением дозы препарата Таким образом, при лечении пожилых больных лимфогранулематозом необходимо соблюдать большую осторожность. Если общее состояние больного вполне удовлетворительно, а болезнь носит ограниченный характер, то после тщательного объяснения больному сути терминов «обследование» и «лечение» необходимо принять все меры для точного установления стадии болезни и ее адекватного лечения. Следует помнить, что факторы, влияющие на медикаментозное лечение пожилых больных, касаются не только цитотоксической химиотерапии, но и любого другого лекарственного средства, показанного на данной стадии заболевания. Caird (1983) опубликовал превосходный обзор, посвященный этому вопросу. Фармакокинетика лекарственных средств у пожилых изменяется в связи со снижением массы тела (исключая жировую ткань), уменьшением общего объема воды, падением уровня клубочковой фильтрации и массой других факторов, нарушающих всасывание и экскрецию лекарств. Следует также помнить о возможности довольно частого несоблюдения пожилыми больными назначенного лечения, что может быть важным, но пока недостаточно документированным фактором, влияющим на эффективность пероральных препаратов. Нарушения терморегуляции и лихорадочные состояния при инфекциях могут ввести врача в заблуждение; вероятность этого особенно велика при ведении пожилых пациентов, у которых иммунологический статус и клеточные функции нарушены в результате химиотерапии.

Пожилых пациентов с далеко зашедшим заболеванием следует как можно меньше подвергать инвазивным обследованиям, ограничившись в ряде случаев биопсией костного мозга. При любом курсе терапии выживаемость больных в этой группе довольно низка — в большинстве случаев 30—40%. Стоит попробовать лечить таких больных альтернативными курсами химиотерапии с использованием прокарбазина и препаратов, щадящих стволовые клетки, например циклофосфана и этопозида.

Неходжкинская лимфома

Неходжкинская лимфома может возникать в любом возрасте. У детей это заболевание фактически всегда обладает высокой злокачественностью. Лимфомы с низкой злокачественностью начинают проявляться в ранней стадии среднего возраста, постепенно внося свой вклад в увеличение числа больных с неходжкинскими лимфомами в позднем среднем и пожилом возрасте [Elias, 1979]. В отличие от лимфогранулематоза двойной пик заболеваемости отсутствует, и, за исключением молодых больных, длительная выживаемость и излечимость не оказывают существенного влияния на уровень смертности при этом заболевании (рис. 28).

28. Общая повозрастная заболеваемость неходжкинскими лимфомами и смертность от них (из Surveillance Epidemiology End Results Incidence and Mortality Data 1973—1977. Monograph 57 of National Cancer Institute).

Недавно Lister, Malpas (1983) проанализировали современные подходы к ведению больных с неходжкинскими лимфомами низкой злокачественности (или благоприятной гистологии) и высокой заболеваемости (или неблагоприятной гистологии). В целом I стадия неходжкинский лимфомы с благоприятной гистологией (т. е. в основном фолликулярная лимфома) хорошо поддается местной лучевой терапии. Дополнительного увеличения выживаемости при применении химиотерапии добиться практически не удается. Следует помнить, что больные с этой стадией болезни и с II стадией редко обращаются за медицинской помощью. Во II стадии фолликулярная лимфома рецидивирует быстрее, чем в I стадии, поэтому при лечении таких больных целесообразно применять химиотерапию в дополнение к локальной радиотерапии.

29. Общая выживаемость больных позднего, среднего и пожилого возраста, лечившихся в 1972—1982 гг. в больнице св. Варфоломея по поводу неходжкинской лимфомы. Выживаемость значительно ниже в группе пожилых больных.

По данным ряда исследований, при генерализованной лимфоме с благоприятной гистологией добиться полной или почти полной клинической ремиссии удается с помощью относительно консервативной терапии, применяя только алкилирующие препараты или сочетая их с винкристином и преднизолоном. Аналогичная терапия последующих рецидивов позволяет вновь добиваться ремиссии. Нет свидетельств того, что интенсивная химиотерапия вносит дополнительный вклад в увеличение выживаемости, и поэтому больным с неходжкинскими лимфомами более показана умеренно интенсивная терапия, которой не сопутствуют тяжелые побочные эффекты. На рис. 29 приведены данные о выживаемости 80 пациентов 54—64 лет и 57 пациентов старше 65 лет с лимфомой низкой злокачественности, находившихся на лечении в больнице св. Варфоломея в 1972—1983 гг. Средний срок выживаемости пациентов первой группы составил 5 лет, а второй — 3,5 года.

Влияние определения стадии болезни и терапии на выживаемость пожилых больных с неходжкинский лимфомой

Стадия болезни является важным фактором, определяющим выживаемость больных. Поэтому при сравнении выживаемости больных позднего среднего и пожилого возрастов необходимо иметь информацию об адекватности определения стадии и распространенности процесса. Из 93 пациентов 54—64 лет с лимфомой низкой злокачественности 91 был обследован полностью и 2 — не полностью. Из 80 пациентов старше 65 лет с лимфомой низкой злокачественности полное обследование было проведено у 70 и неполное — у 10. Таким образом, неадекватно обследована была лишь небольшая часть больных, что дает основание сравнить распределение больных позднего среднего и пожилого возраста по стадиям болезни. В возрастной группе 54—64 лет пациенты с I—II стадиями составили 21%, а в группе старше 65 лет—16%. Пациенты с III—IV стадиями заболевания в двух возрастных группах составили соответственно 79 и 84%. Таким образом, среди пациентов старше 65 лет далеко зашедшая болезнь встречалась не чаще, чем среди больных 54—64 лет, и поэтому прогноз в двух группах был примерно одинаков.

Можно было ожидать, что у больных преклонного возраста чаще будут встречаться интенкуррентные заболевания, однако частота кровотечений, инфекций, сердечной, легочной или почечной недостаточности, по данным больницы св. Варфоломея, в двух сравниваемых группах существенно не различалась.

В больнице св. Варфоломея больных с лимфомами низкой злокачественности лечат по следующей программе: 6-недельный курс хлорамбуцила в дозе 10 мг/сут и затем, после 2-недельного перерыва, 6 последовательных 2-недельных курсов хлорамбуцила в той же дозе. Если считать эту программу адекватной, а всякие отклонения от нее в сторону снижения дозы или сроков — неадекватными, то при анализе кривых выживаемости пациентов, находившихся на лечении в больнице св. Варфоломея, отчетливо видно (рис. 30 и 31), что неадекватная терапия ведет к существенному снижению выживаемости как в группе 54—-64-летних, так и в группе старше 65 лет.

Как и следовало ожидать, выживаемость пациентов с лимфомами высокой злокачественности оказалась очень низкой в обеих возрастных группах. На рис. 32 приведены данные об общей выживаемости 54 пациентов в возрасте 54—64 лет в сравнении с общей выживаемостью 22 пациентов старше 65 лет. При построении кривых выживаемости учитывали все стадии заболевания, и, как видно на рисунке, существенных различий в выживаемости пациентов двух возрастных групп не выявлено.

Влияние лечения на выживаемость пожилых больных более отчетливо видно на примере однородной группы пациентов с III—IV стадиями болезни. Они получали курсы циклофосфана, адриамицина, онковина (винкристина) и преднизолона (CHOP) или лечение по одной из модификаций этой схемы (табл. 55). В табл. 55 приведены результаты изучения зависимости выживаемости 99 больных от числа проведенных курсов химиотерапии. Число выживших указано в скобках в колонках таблицы. Из тех пациентов, которым удалось провести только 1—2 курса, выжили 2 человека, а из тех, которые получили свыше 5 курсов, 20 человек были живы ко времени написания этого раздела книги. Вместе с тем 5 или больше курсов получили 61% больных молодого возраста и только 24% пожилых пациентов. К моменту написания книги были живы 13 молодых и только 2 пожилых пациента — различие статистически высоко достоверно. Чаще всего терапевтическую программу приходилось менять в ходе лечения больных пожилого возраста, однако если сравнить число выживших среди больных моложе 54 лет (15 из 46) и среди больных старше 54 лет (14 из 54), то разница окажется очень небольшой.

30. Влияние «адекватной» и «неадекватной» терапии на выживаемость больных 54—64 лет с неходжкинской лимфомой.

31. Влияние «адекватной» и «неадекватной» терапии на выживаемость больных старше 65 лет с неходжкинской лимфомой.

32. Общая выживаемость пожилых больных неходжкинский лимфомой с высокой степенью злокачественности. Различия в выживаемости больных 54— 65 лет и старше 65 лет статистически недостоверны.

Таблица 55. Результаты лечения больных с неходжкинской лимфомой III—IV стадии в больнице св. Варфоломея в 1972—1983 гг.; влияние возраста на переносимость лечения и его исход а В скобках указано число больных.

б В скобках указано число выживших.

Можно сделать вывод, что пожилые больные с неходжкинский лимфомой низкой злокачественности не нуждаются в обширном обследовании для установления стадии болезни, и что лапаротомию у таких больных проводить не следует. По возможности, необходимо проводить адекватную химиотерапию (алкилирующий препарат типа хлорбутина) в течение времени, достаточного для индукции полной или удовлетворительной частичной ремиссии. Лечение следует проводить очень осторожно в целях предотвращения токсических эффектов и слишком быстрого падения числа лейкоцитов или тромбоцитов. При неоптимальной терапии выживаемость больных вряд ли будет хорошей, однако даже если возраст пациента превышает 65 лет, можно надеяться на выживаемость порядка 3,5 лет.

У пожилых больных с лимфомой высокой злокачественности прогноз неблагоприятен. Они хуже переносят лечение, и если удается провести менее 3 курсов комбинированной химиотерапии, то больной скорее всего проживет не очень долго. Видоизменения схем лечения должны быть мотивированы, но если рекомендуемые программы удается осуществить, то результаты могут быть столь же хороши (или столь же плохи), как и у молодых пациентов с распространенной лимфомой высокой злокачественности. Плохую услугу, по-видимому, окажут больному попытки оттянуть начало лечения и использовать минимальные дозы алкилирующего препарата, т. е. примерно такие, которые применяют при лечении лимфом низкой злокачественности. Видимо, целесообразнее принять окончательное решение о переходе к паллиативной терапии, и поддерживать пожилого больного с помощью антибиотиков, переливаний крови, анальгетиков и, по необходимости, локальной радиотерапии.