Денхэм М., Чанарин И., под ред. - Болезни крови у пожилых

Витамин К действует на пострибосомном уровне и обусловливает карбоксилирование глютаминовых остатков на N-конце молекулы белка [Brozovie, 1976]. Это позволяет факторам свертывания в присутствии ионов кальция связываться с фосфолипидной поверхностью и активировать следующий этап коагуляционного каскада. При дефиците витамина К в печени синтезируется аномальный белок, который не способен связываться с фосфолипидной поверхностью, хотя обладает теми же иммунологическими свойствами и аминокислотным составом, что и нормальный белок. Эти иммунологически выявляемые белки известны под названием PIVKA (protein induced by vitamin K absence or antagonism) — белок, индуцированный отсутствием витамина К или присутствием его антагониста, и могут сами по себе ингибировать свертывание крови.

Однако при заболеваниях печени, когда уменьшается синтез всех белков, PIVKA не образуются. При возникновении дефицита витамина К активность зависимых от него факторов свертывания снижается в соответствии с их периодом полужизни в кровяном русле (2—4 ч для фактора VII, 25 ч для фактора IX, 40 ч для фактора X и 60 ч для фактора II).

Нарушение всасывания витамина К наблюдается при обструктивной желтухе из-за того, что желчь не поступает в кишечник. Различные синдромы нарушения всасывания (спру, длительная диарея, муковисцидоз) и лечение большими дозами минерального масла также могут вызывать дефицит витамина К. Стерилизация содержимого кишечника приводит к падению выработки витамина К бактериями. Такое явление наблюдается у больных, получающих антибиотики для стерилизации толстой кишки перед операцией, а также при длительном парентеральном питании, сочетающимся с введением антибиотиков для стерилизации кишечника. В этих ситуациях вероятность развития тяжелого дефицита витамина К особенно велика у больных, которые ранее не получали полноценной пищи. В таких обстоятельствах дефицит легко устраняется внутривенным введением 10 мг витамина K1 с недельными интервалами.

Пероральные антикоагулянты — производные кумарина и инандиона, вероятно, ингибируют участие витамина К в карбоксилировании на пострибосомном уровне глютаминовых остатков факторов II, VII, IX и X [Suttie, 1977]. Многие больные, принимающие пероральные антикоагулянты длительного действия, одновременно получают другие препараты, которые могут усиливать эффект антикоагулянтов или выступать в роли их антагонистов. В результате может возникать неустойчивое состояние, а при резком удлинении протромбинового времени неожиданно развиваются тяжелые кровотечения. От момента внутривенного введения витамина K1 до начала синтеза биологически активных факторов проходит 6 ч. Поэтому для немедленной остановки острого кровотечения необходимо вливание свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса.

Некоторые психически неуравновешенные пациенты тайком принимают антикоагулянты. В анамнезе таких лиц, часто связанных с одной из околомедицинских профессий, есть сведения о перенесенных тромбозах. Несмотря на необъяснимое удлинение протромбинового времени и периодически возникающие кровотечения, эти люди категорически отрицают употребление каких-либо лекарств и идут на всяческие ухищрения для того, чтобы скрыть свой запас таблеток и продолжить их прием. В случае необходимости для подтверждения приема лекарства можно определить его концентрацию в крови [Gover et al., 1976].

Болезни печени

Кровотечения — частые осложнения болезней печени. Поскольку время жизни факторов свертывания в крови гораздо короче времени жизни других белков, синтезируемых в печени, результаты лабораторных тестов, определяющих свертываемость крови и активность специфических факторов свертывания, дают наиболее точное представление о синтетической активности клеток печени. Первым снижается синтез витамина К-зависимых факторов, а при более тяжелом поражении печени падает уровень фактора V. Поскольку фактор V не зависит от витамина К, снижение его активности свидетельствует именно о недостаточности синтетической функции печени, а не о нарушении всасывания витамина К. Более тяжелые заболевания печени сопровождаются снижением уровня фибриногена, а в некоторых случаях наблюдается синтез аномальных молекул фибриногена, не способных полимеризоваться в фибрин. При острой печеночной недостаточности уровень фактора VII служит надежным прогностическим показателем. На небольших группах больных установлено, что все лица, у которых уровень фактора VII был ниже 8% нормы, умерли, а имевшие активность выше 8% — выжили.

В печени происходит также разрушение активированных факторов свертывания и фибринолитических ферментов. Недостаточное разрушение активированных факторов свертывания при болезнях печени может стать причиной диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром). Нарушение распада фибринолитических ферментов иногда приводит к избыточному фибринолизу. Удивительно, что при недостаточности печени часто растет уровень фактора VIII. Это обусловлено тем, что фактор VIII синтезируется вне печени, а вследствие повреждения печеночных клеток может нарушаться клиренс молекул активированного фактора VIII.

Тромбоцитопения нередко бывает обусловлена вторичным гиперспленизмом при циррозе и портальной гипертензии. Избыточное потребление алкоголя может подавлять продукцию тромбоцитов и вызывать их функциональные нарушения.

Массивная кровопотеря обычно бывает обусловлена желудочно-кишечными кровотечениями, связанными с портальной гипертензией. Устранение причины нарушения свертываемости, обеспечивающее временную коррекцию той или иной аномалии, может повысить шансы на восстановление функций печеночных клеток.

Вливания свежезамороженной плазмы и концентрата тромбоцитов устраняют на короткое время кровотечение, обусловленное первичными нарушениями свертывания крови. Введение концентратов протромбинового комплекса вместо свежезамороженной плазмы иногда вызывает тромбоэмболические осложнения из-за присутствия в препарате активированных факторов свертывания, поэтому его широкое применение нецелесообразно [Kasper, 1973].

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

Развитие ДВС-синдрома является результатом внутрисосудистой активации системы свертывания крови с последующим генерализованным отложением измененного фибриногена и тромбоцитов главным образом в микроциркуляторном русле. У большинства больных диффузное ДВС протекает бессимптомно, однако избыточный расход факторов свертывания и тромбоцитов можно выявить с помощью лабораторных тестов. Но иногда заболевание протекает достаточно тяжело, сопровождаясь генерализованным геморрагическим статусом и(или) недостаточностью того или иного органа вследствие тромбоза микрососудов. Почки наиболее чувствительны к ишемическому повреждению, тяжелые изменения вследствие ишемии могут возникать также в головном мозге, сердце и надпочечниках. ДВС-синдром может запускаться тремя основными механизмами [Cash, 1977]:

1. Стимуляция свертывания крови в результате выделения тканевых факторов в кровоток. Это происходит после хирургической травмы, во время внутрисосудистого гемолиза или в процессе диссеминации злокачественной опухоли. 

2. Индукция агрегации тромбоцитов, которая встречается при септицемии, виремии и иммунокомплексных болезнях, а также возникает под действием тромбина, образующегося в любом участке организма в результате активации свертывания. 

3. Тяжелое повреждение эндотелия сосудистой стенки при обширных ожогах, распространенных васкулитах, инфекциях, длительной гипотензии, ацидозе и гипоксии, которое приводит к активации как внутреннего, так и внешнего механизмов свертывания крови. 

По-видимому, более 60% клинических случаев ДВС-синдрома четко связаны с инфекцией, протекающей с септицемией, наиболее частыми возбудителями которой являются грамотрицательные бактерии, а также вирусы, микроскопические грибы, микобактерии туберкулеза и риккетсии. Частичная блокада фибрином микроциркуляторного русла, особенно в почках, может приводить к повреждению эритроцитов во время их прохождения через закупоренные сосуды. Нити фибрина образуют мелкоячеистое сито, проходя через которое эритроциты травмируются, что приводит к образованию измененных микроцитарных эритроцитов, их внутрисосудистому гемолизу и к развитию микроангиопатической гемолитической анемии.

При остром развитии ДВС-синдрома необходимо быстро получить точные данные лабораторных исследований. В идеале результаты скрининговых тестов должны быть готовы через 30 мин после поступления материала в лабораторию. Вся информация, необходимая для обнаружения истощения или расходования факторов свертывания и тромбоцитов, а также выраженности процесса, может быть получена путем определения тромбинового времени, протромбинового времени, содержания фибриногена, числа тромбоцитов и уровня гемоглобина. О нарушениях свидетельствуют удлинение тромбинового времени, гипофибриногенемия и тромбоцитопения. На основании полученных данных может быть начато лечение, а регулярное повторное проведение этих простых скрининговых тестов позволит контролировать динамику коагулопатии потребления. У больных снижается также уровень протромбина, факторов V и VIII, но определение активности факторов свертывания, за исключением уровня фибриногена, не имеет существенного значения при остром ДВС-синдроме. При уровне фибриногена ниже 1 г/л и числе тромбоцитов меньше 100·109/л можно с достаточной уверенностью говорить о коагулопатии потребления.

Вслед за активацией свертывающей системы и внутрисосудистым тромбозом обычно происходит локальное вторичное увеличение фибринолитический активности, приводящее к образованию плазмина, который постепенно расщепляет фибрин и фибриноген. Вторичный фибринолиз вызывает увеличение уровней циркулирующих комплексов фибрина и продуктов его деградации. Благодаря применению коммерческих тест-наборов определение продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) превратилось в быструю скрининговую методику. При остром ДВС-синдроме содержание ПДФ обычно превышает 100 мкг/мл. Однако у некоторых больных с тяжелым ДВС-синдромом уровень ПДФ не увеличивается из-за ингибиции процесса фибринолиза. Прогноз у таких больных неблагоприятен вследствие необратимого поражения органов. Тромбиновое время удлинено по причине дефицита способного к свертыванию фибриногена, увеличения уровня действующих как антикоагулянты ПДФ или наличия циркулирующего гепарина. На практике тромбиновое время отражает клиническое значение увеличенного содержания ПДФ и низкого уровня фибриногена. Удлинение тромбинового времени более чем вдвое по сравнению с контрольным указывает на угрозу возникновения кровотечения.

Подходы к лечению острого ДВС-синдрома крайне противоречивы. В последнее время разные авторы отстаивают несколько существенно различающихся концепций. Прежде всего необходимо устранить, если это вообще возможно, факторы, способствующие развитию ДВС. В частности, все антибиотики следует вводить внутривенно, необходимо энергично бороться с шоком для предотвращения сосудистого стаза. Если кровотечения настолько серьезны, что делают обоснованной заместительную терапию, необходимо вводить концентрат тромбоцитов, свежезамороженную плазму и криопреципитат, содержащий также и фибриноген. Из-за опасности усиления кровотечения не следует применять препараты, увеличивающие объем циркулирующей крови, например декстраны, однако белковые фракции человеческой плазмы, содержащие 5% альбумина, можно вводить без опасения. Не следует также применять из-за потенциальной опасности развития тромбозов различные концентраты фактора IX и препараты фибриногена. Избыточное введение фибриногена и тромбоцитов может приводить к быстрому их потреблению и дальнейшему усилению тромбоза микрососудов. Необходимо регулярно повторять основные лабораторные скрининговые тесты и на основании динамики тромбинового времени, содержания фибриногена и сывороточного уровня ПДФ решать вопрос о необходимости заместительной терапии. Особенно противоречивы мнения об использовании при ДВС-синдроме гепарина. В литературе много сообщений как об улучшении, так и о значительном ухудшении состояния больных после применения этого вещества. Я рекомендую использовать гепарин только в случае, если заместительная терапия не привела к улучшению состояния больных с тяжелым кровотечением и (или) тромбозом. У себя в клинике мы начинаем с длительного внутривенного вливания небольшой дозы препарата — 500 ЕД/ч, увеличивая дозу каждый час на 500 ЕД в случае, если состояние больного или лабораторные показатели не улучшаются.

Острый ДВС-синдром сопровождается снижением уровня антитромбина III, что может сделать лечение гепарином сравнительно неэффективным. Вливание антитромбина III или комплекса антитромбин III-гепарин вполне может оказаться эффективным методом лечения тяжелого ДВС-синдрома.

Проблемы, связанные с переливанием крови

Геморрагические явления могут развиться вслед за быстрым переливанием с заместительной целью большого количества консервированной крови [Collins, 1976].

В консервированной крови, хранившейся свыше 24 ч, отсутствуют функционирующие тромбоциты, концентрация факторов V и VIII снижается примерно до 10%, а фактора XI—до 20%. Если объем перелитой крови примерно равен объему крови пациента, то у него вследствие разведения может развиться выраженная тромбоцитопения и дефицит факторов свертывания. Для коррекции этих изменений необходимо вливать тромбоцитарную массу и свежезамороженную плазму или концентраты факторов свертывания.

Консервированная кровь может также усилить ДВС-синдром вследствие частичной активации факторов свертывания во время хранения крови и выделения в нее тромбопластинов из разрушенных тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. Есть сведения, что массивные переливания крови могут нарушать функциональную активность собственных тромбоцитов реципиента.

Изредка тяжелая посттрансфузионная тромбоцитопения возникает примерно через неделю после переливания крови. Это проходящее без лечения состояние обусловлено образованием антител к антигенам перелитых тромбоцитов и вторичной деструкцией собственных тромбоцитов больного вследствие прикрепления к ним комплексов антиген—антитело.

Введение после тяжелой кровопотери декстранов или оксиэтилкрахмала в качестве препаратов, увеличивающих объем циркулирующей крови, может быть причиной нарушения механизмов гемостаза. Вливание любых коллоидных плазмозаменителей вызывает гемодилюцию, а даже небольшие дозы низкомолекулярных декстранов ингибируют функциональную активность тромбоцитов, причем этот эффект достигает максимума примерно через 4 ч после вливания. Более высокие дозы блокируют фактор VIII, вызывая развитие приобретенного синдрома Виллебранда, а также подавляют фибринолитическую систему,, что проявляется в замедлении фибринолиза. Факторы свертывания повреждаются также и при введении декстранов с большей молекулярной массой, в результате чего удлиняется время свертывания крови. Вместе с тем различные растворы желатина, даже при применении в очень больших дозах, не оказывают никакого влияния на процесс свертывания крови.

Приобретенные ингибиторы факторов свертывания

У пожилых лиц встречаются две основные группы ингибиторов факторов свертывания. К первой группе относятся ингибиторы, специфически направленные против одного фактора свертывания. Чаще всего встречается ингибитор фактора VIII: С, однако сообщалось также об ингибиторах факторов VIII: vWf, IX, V, XI, XII и XIII. Ко второй группе относится антикоагулянт волчаночного типа с плохо охарактеризованной специфичностью, который ингибирует реакции свертывания, протекающие на фосфолипидных поверхностях.

Специфические ингибиторы фактора VIII: С встречаются у людей пожилого возраста и могут быть идиопатическими или связанными с аутоиммунными заболеваниями, в частности ревматоидным артритом. Эти ингибиторы являются IgG-иммуноглобулинами, а их свойства совпадают со свойствами ингибиторов, которые обнаруживаются у 5—10% больных гемофилией. У больного, не страдающего гемофилией, заболевание начинается с выраженной кровоточивости, проявляющейся в виде синяков и желудочно-кишечных кровотечений. Подтверждением диагноза служит обнаружение удлинения активированного частичного тромбопластинового времени, которое не удается корригировать добавлением нормальной плазмы или фактораVIII. Специфический тест позволяет определить количество ингибитора фактора VIII, а его результаты отражают эффективность проводимого лечения. Некоторые ингибиторы исчезают спонтанно, но у большинства больных возникают серьезные кровотечения, требующие медицинской помощи. Для остановки острого кровотечения прибегают к вливанию через 8-часовые интервалы больших доз концентрата фактора VIII. В случае неудачи проводят обменное переливание плазмы и вливание концентрата активированного фактора IX. У пожилых больных более успешной бывает иммунодепрессивная терапия с применением стероидов, азатиоприна и циклофосфана, которая приводит к постепенному снижению концентрации ингибитора и прекращению кровотечения.

Приобретенная повышенная кровоточивость, сходная с наследственной формой болезни Виллебранда, иногда сопровождает парапротеинемии, аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания. У таких больных, имеющих антитела к фактору VIII: vWf, возникающие кровотечения следует купировать вливаниями криопреципитата. Приобретенные ингибиторы других факторов свертывания встречаются очень редко [Brozovic, 1981].

Неспецифический антикоагулянт волчаночного типа обнаруживается примерно у 10% больных системной красной волчанкой и сходными аутоиммунными заболеваниями. О присутствии этого ингибитора говорит удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, не корригируемое нормальной плазмой, и незначительное удлинение протромбинового времени, которое возрастает непропорционально степени разведения тромбопластина [Shapiro, Thiagarajan, 1982]. Как ни странно, у этих больных практически никогда не бывает сильных кровотечений, но наблюдается склонность к тромбообразованию [Carreaset al., 1981].

Сосудистые болезни

О сосудистом дефекте обычно следует думать в тех случаях, когда кровотечение ограничено кожей и слизистыми оболочками, а стандартные лабораторные скрининговые тесты дают нормальные результаты. Проба Гесса со жгутом обычно положительна, а время кровотечения иногда увеличено. Кровоточивость, как правило, минимальна и характеризуется тенденцией к образованию синяков и спонтанным кровотечениям из мелких сосудов. У пожилых такое состояние наблюдается часто. Причиной его является дефект сосудистой стенки вследствие ее структурной неполноценности или повреждения, обусловленного воспалительным или иммунным процессом. Может нарушаться и окружающая сосуд соединительная ткань.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия передается по аутосомно-доминантному типу. Это единственное наследственное заболевание, проявляющееся повышенной частотой и выраженностью кровотечений в пожилом возрасте. У этих ·больных имеются множественные телеангиэктазии, представляющие собой аномальные расширения капилляров и артериол и обычно обнаруживаемые на слизистых оболочках и коже вокруг носа и рта. При надавливании ангиэктазии бледнеют. С возрастом их количество увеличивается, и они легко кровоточат из-за истончения сосудистой стенки и ее слабой сократительной способности, вследствие чего возникает склонность к длительным кровотечениям. Для остановки кровотечения прибегают к локальному сдавливанию, но если при носовом кровотечении это не помогает, то для его остановки можно назначить эстрогены или прибегнуть к прижиганию слизистой оболочки. Постоянные кровотечения из слизистой оболочки усиливают хронический дефицит железа, а упорные желудочно-кишечные кровотечения контролировать бывает очень трудно.

Наиболее частой причиной повышенной кровоточивости у пожилых бывает сенильная пурпура, которая в той или иной, степени выражена у 30—40% госпитализируемых пациентов старше 70 лет. Это доброкачественное состояние, которое характеризуется спонтанным появлением на разгибательной поверхности предплечий и кистей рук, а также на лице и шее пятен кровоизлияний [Forbes, Prentice, 1981]. Эти пятна имеют тенденцию к слиянию, придавая коже красновато-фиолетовую окраску, которая сохраняется несколько недель, зачастую оставляя после себя коричневую пигментацию. Эти кровоизлияния возникают вследствие того, что мелкие капилляры кожи лишаются поддерживающего каркаса субэндотелиальных коллагеновых волокон, которые атрофируются в процессе старения. Кроме того, утрачиваются обладающие поддерживающей функцией подкожный жир и эластические волокна, из-за чего сосуды становятся очень хрупкими и через их стенку после самых осторожных прикосновений начинает легко просачиваться кровь. Сходные кровоизлияния наблюдаются при синдроме Кушинга и. после приема больших доз стероидов; стероиды вызывают также атрофию соединительной ткани кожи. При генерализованной пурпуре важно исключить любые иные дефекты гемостатической системы и избегать назначения стероидов, которые могут усилить склонность к кровоизлияниям. Специфического лечения нет. Больные должны избегать травм и полноценно питаться. , У больных с тяжелой недостаточностью питания и у лиц,, злоупотребляющих алкоголем, заболевание может проявляться кровоточивостью десен, кожными перифолликулярными кровоизлияниями, а также генерализованной пурпурой, обусловленными дефицитом витамина С. Такой дефицит вызывает нарушение образования коллагена, из-за чего кожные капилляры становятся более хрупкими, а также приводит к изменениям функциональных свойств тромбоцитов, что тоже способствует возникновению кровотечений. Описанные состояния легко корригируются заместительной терапией витамином С.