Денхэм М., Чанарин И., под ред. - Болезни крови у пожилых

Доза лекарственного препарата, вызывающего иммуногемолитическую анемию этого типа, обычно невелика, и для развития гемолиза необходимо присутствие препарата в организме. Гемолитическая анемия может быть очень тяжелой, и поскольку гемолиз носит внутрисосудистый характер, ему сопутствуют гемоглобинемия и гемоглобинурия. Часто возникает почечная недостаточность. Могут иметь место лейкопения и тромбоцитопения, а также диффузный внутрисосудистый гемолиз. Прямой антиглобулиновый тест положителен, однако при его постановке следует использовать реагенты, содержащие комплемент. Реакция может оставаться положительной в течение двух месяцев после отмены препарата [Worlledge, 1973].

Лечение состоит в отмене лекарственного средства. Применение стероидов бессмысленно, поскольку гемолиз носит внутрисосудистый характер. Может возникнуть необходимость в переливании крови, однако введенные эритроциты разрушаются так же быстро, как и собственные клетки больного. Почечная недостаточность представляет реальную угрозу жизни больного и требует интенсивного лечения [Worlledge, 1969].

Таблица 27. Лекарства, способные вызывать иммунную гемолитическую анемию стибофенового типа или типа «невинного свидетеля» Стибофен Хинидин Хинин Парааминосалициловая кислота Фенацетин Сульфаниламиды Уросульфан Тиазиды Аминазин Изониазид (ГИНК) Инсектициды Анальгин Ангистин Антазолин Амидопирин Ибупрофен Триамтерен Гемолитическая анемия, обусловленная приемом ?-метилдофа, наиболее распространенный тип медикаментозной иммуногемолитической анемии. Прямой антиглобулиновый тест положителен у 15% больных, принимающих этот препарат, однако гемолитическая анемия возникает менее чем у 1 % [Worlledge, 1969; Petz, 1980]. Известно, что ?-метилдофа подавляет супрессорные Т-клетки как in vivo, так и in vitro [Kirtland et al, 1980]. Препарат, по-видимому, увеличивает в лимфоцитах содержание циклического АМФ, что в свою очередь приводит к нарушению Т-клеток. Предполагается, что у некоторых людей такое снижение активности Т-супрессоров приводит к нерегулируемой выработке аутоантител субпопуляцией В-клеток. Группу наибольшего риска составляют, вероятно, люди, имеющие HLA-B7. У тех больных, принимающих ?-метилдофа, у которых антиглобулиновый тест дает положительный результат, снижается общее содержание Т-клеток [Kirtland et al., 1980].

Положительный результат антиглобулинового теста, вероятно, не является следствием какой-либо реакции между лекарственным препаратом и мембраной эритроцита. Часть образующихся антител направлена против Rh-антигенов эритроцита [Worlledge, 1973]. Кроме того, у больных, принимающих ?-метилдофа, обнаруживаются другие аутоантитела — антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор и антитела к клеткам слизистой оболочки желудка [Worlledge, 1969]. Этот препарат следует назначать с осторожностью людям пожилого возраста, у которых нередко развиваются сходные аутоиммунные феномены [Shenkman et al., 1980].

Вырабатываемые антитела являются IgG, относятся к тепловым и, по-видимому, идентичны тепловым антителам, описанным при аутоиммунной гемолитической анемии. Действительно, многие исследователи предполагают, что этот лекарственный препарат может быть прототипом большого числа других веществ, которые вызывают аутоиммунные феномены в результате повреждения иммунной системы, но не участвуют непосредственно в иммунном ответе [Petz, 1980]. Сейчас установлено, что гемолитическую анемию такого типа вызывают и другие препараты, а именно мефенамовая кислота [Scott et al., 1968] и леводопа [Bernstein, 1979].

Клинические проявления гемолитической анемии обычно возникают через 18 нед—4 года после начала лечения ?-метилдофа. Заболевание обычно бывает слабо или умеренно выраженным и сходно по течению с аутоиммунной гемолитической анемией, вызванной тепловыми антителами [Worlledge, 1969]. Большинство пациентов не нуждаются ни в какой иной терапии,, кроме отмены препарата. Однако сердечно-легочная недостаточность представляет в ряде случаев реальную угрозу жизни больных и может потребовать переливания крови.

Сообщалось о случаях иммунной гемолитической анемии и почечной недостаточности у больных, леченных стрептомицином [Martinez et al., 1977]. Предполагается, что в этих случаях лекарство действует как гаптен, связываясь с мембраной эритроцита. Гемолиз вызывается комплементсвязывающими антителами класса IgG, специфичными по отношению к стрептомицину. Внутрисосудистый гемолиз возникает в результате связывания комплемента. Вследствие этого клиническая картина весьма сходна с той, которая наблюдается при гемолитической анемии стибофенового типа (тип «невинного свидетеля»); сходно также и лечение, заключающееся в отмене препарата [Martinez et al., 1977].

Положительный прямой антиглобулиновый тест может быть результатом неспецифической и неиммунной абсорбции сывороточных белков на эритроцитах. Это явление часто наблюдается при лечении цефалотином и не приводит к гемолизу («псевдогемолиз»). Подобный тип реакции, по-видимому, возникает и при приеме других препаратов [Petz, 1980]. Кроме того, он наблюдается при тяжелой мегалобластной анемии.

Травматические гемолитические анемии (синдромы фрагментации эритроцитов) Эритроциты, подвергающиеся интенсивному физическому воздействию в кровеносном русле, могут преждевременно фрагментироваться и гемолизироваться [Nevaril et al., 1968]. Это происходит тогда, когда усилие разрыва превышает эластические резервы мембраны [Grasse-Brickhoif, Gehrman, 1967]. В таких случаях гемолиз является внутрисосудистым, а его признаком служит появление шизоцитов. Шизоциты — это фрагменты эритроцитов, образовавшиеся в результате разрыва мембраны. Они быстро элиминируются из кровеносного русла ретикулоэндотелиальной системой. Шизоциты напоминают па форме колпачки, микросфероциты, треугольники и полумесяцы [Dameshek, 1964]. Классификация синдромов фрагментации эритроцитов приведена в табл. 28.

Внутрисосудистый гемолиз наблюдается при многих сердечно-сосудистых нарушениях (табл. 28). Ранняя гибель эритроцитов обусловлена главным образом турбулентностью, а также прямым травмированием эритроцитов в результате их столкновения с естественными или искусственными аномальными сосудистыми структурами [Grasse-Brockhoff, Gehrman, 1967]. Гемолиз усиливается при увеличении активности больного и возрастании у него сердечного выброса. Возникает порочный круг: увеличивается гемолиз, более тяжелой становится анемия, усиливается работа сердца, прогрессирует анемия.

Таблица 28. Классификация синдромов фрагментации эритроцитов — травматической гемолитической анемии Болезни сердца и крупных сосудов синтетические протезы клапанов гомотрансплантаты клапанов аутопластика клапанов разрыв сухожильных хорд ликвидация дефектов внутрисердечных перегородок дефекты клапанов (неоперированные) артериовенозные фистулы коарктация аорты Микроангиопатическая гемолитическая анемия диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови микроангиопатия, обусловленная иммунными механизмами гемангиомы диссеминированный рак злокачественная гипертензия легочная гипертензия другие (у пожилых наблюдается редко) а) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура б) гемолитико-уремический синдром в) беременность Тяжесть анемии вариабельна. В мазке периферической крови обнаруживаются фрагментация эритроцитов и ретикулоцитоз. Налицо признаки внутрисосудистого гемолиза, у больного может развиваться дефицит железа и фолиевой кислоты [Santinga et al., 1976]. Если анемия не беспокоит пациента и стабильна, то лечение можно ограничить приемом препаратов железа и фолиевой кислоты. Если же анемия прогрессирует и наблюдаются сердечно-сосудистые осложнения, необходимо прибегнуть к оперативному вмешательству.

Мнкроангиопатическая гемолитическая анемия обычно связана с отложением фибрина в мелких сосудах [Ви11 et al., 1968; Rubenberg et al., 1968], тяжелой системной гипертензией или сосудистым спазмом [Venkatachalam et al., 1968]. В этих условиях фрагментация эритроцитов происходит в процессе их прохождения под давлением сквозь сеть фибрина, а также при непосредственном поражении сосуда. При воспалении, нарушениях структуры и пролиферации эндотелия фрагментация эритроцитов происходит тогда, когда мощный поток артериальной крови проходит мимо эритроцитов, прилипших к поврежденному эндотелию [Brain, 1972]. В таком случае диагноз ставят также на основании обнаружения шизоцитов и признаков внутрисосудистого гемолиза. Однако анемия у таких больных обычно не является основной проблемой, и лечение состоит главным образом в воздействии на основное заболевание.

У людей пожилого возраста микроангиопатическая гемолитическая анемия, вероятно, чаще всего наблюдается при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови. Последнее состояние может развиваться вторично при сепсисе [Rosner, Rubenberg, 1969], злокачественных новообразованиях [Antman. et al., 1979], тепловом ударе [Stefanini, Spicer, 1971], вшивании тромбированных сосудистых трансплантатов [Myers, Hill, 1979],. молниеносной пурпуре [Hollingsworth, Mohler, 1968], а также при иммунном повреждении мелких сосудов [Brain, 1970].

Шпороклеточная анемия при болезнях печени Шпоровидные клетки, или акантоциты, могут возникать при тяжелом поражении паренхимы печени. Шпоровидная клетка— это плотный сжавшийся эритроцит с несколькими неравномерно-расположенными на его поверхности шпоровидными отростками. Число таких отростков меньше, чем у «шиловидных» клеток, наблюдаемых при уремии, и, кроме того, отростки варьируются по длине и ширине [Kayden, Bessis, 1970]. При заболеваниях печени появление шпоровидных клеток обусловлено увеличением содержания холестерина и соотношения холестерин/фосфолипиды в мембранах эритроцитов [Cooper et al., 1969]. Гемолиз, по-видимому, является результатом захвата измененных клеток макрофагами.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редко встречающееся приобретенное заболевание, вызванное нарушением эритроцитарной мембраны и характеризующееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями, тромбоза и гипоплазией костного мозга [Dacie, 1963, 1968]. Это заболевание обычно впервые диагностируется у лиц в возрастной группе 20—40 лет, но может встречаться и у пожилых [Dacie, 1967; Dacie, Lewis, 1972].

Предполагается, что ПНГ возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента [Rosse, 1972, 1973, 1980]. Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам [Hinz et al., 1956].

Клиническое течение очень вариабельно — от мягкого доброкачественного до тяжелого агрессивного [Dacie, 1967; Dacie, Lewis, 1972]. При классической форме гемолиз происходит в то время, когда больной спит (ночная гемоглобинурия), что может быть обусловлено небольшим снижением ночью рН крови. Однако гемоглобинурия наблюдается только примерно у 25% больных, причем у многих не в ночное время. В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии. Гемолитические вспышки могут возникать после инфекции, тяжелой физической нагрузки, хирургического вмешательства, менструации, переливания крови и введения препаратов железа с терапевтической целью. Часто гемолиз сопровождается болями в костях и мышцах, недомоганием и лихорадкой [Dacie, Lewis, 1972]. Характерны такие признаки, как бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и умеренная спленомегалия. Многие пациенты жалуются на затрудненное или болезненное глотание [Rosse, 1980], часто возникают спонтанный внутрисосудистый гемолиз и инфекции [Peytermann et al., 1972].

ПНГ часто сопровождает апластическую анемию [Gardner, Blum, 1967], предлейкоз, миелопролиферативные заболевания и острый миелолейкоз. Обнаружение спленомегалии у больного апластической анемией должно служить основанием для обследования с целью выявления ПНГ [Rosse, 1980].

Анемия протекает зачастую тяжело, уровень гемоглобина составляет 60 г/л или ниже. Обычно встречаются лейкопения и тромбоцитопения [Rosse, 1980]. В мазке периферической крови, как правило, наблюдается картина нормоцитоза, однако при длительной гемосидеринурии наступает дефицит железа, проявляющийся признаками анизоцитоза и наличием микроцитарных гипохромных эритроцитов [Rosse, Gutterman, 1970]. Число ретикулоцитов повышено, за исключением тех случаев, когда имеет место недостаточность костного мозга. Костный мозг в начале заболевания обычно гиперплазирован, однако в дальнейшем может развиваться гипоплазия и даже аплазия.

Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижен, иногда вплоть до полного ее отсутствия [Lewis, Dacie, 1965]. Могут обнаруживаться все признаки внутрисосудистого гемолиза, однако обычно наблюдается тяжелая гемосидеринурия, которая ведет к дефициту железа. Кроме того, хроническая гемосидеринурия вызывает отложение железа в почечных канальцах и нарушение функции их проксимальных отделов [Clark et al., 1981], Антиглобулиновый тест, как правило, отрицателен [Dacie, 1967].

ПНГ должен быть заподозрен у любого больного гемолитической анемией неясной этиологии при наличии дефицита железа, комбинированного дефицита железа и фолиевой кислоты, панцитопении, спленомегалии и эпизодического тромбообразования. С целью диагностики используют тест Хэма [Ham, 1939J и сахарозный тест [Hartmann et al., 1970]. Эти тесты служат для определения резистентности эритроцитов к небольшим дозам комплемента.

Лечение симптоматическое, поскольку специфической терапии не существует. Если возникает необходимость в переливании крови, то следует использовать эритроциты, отмытые в изотоническом растворе хлорида натрия [Dacie, 1948], или еще лучше замороженные эритроциты, которые перед введением размораживают и отмывают от глицерина [Gockerman, Brouillard, 1977J; такие предосторожности необходимы потому, что свежая донорская плазма может усиливать гемолиз. Препараты железа обычно переносятся хорошо, однако иногда они могут ускорять гемолиз [Hartmann et al., 1966]. Препараты железа, назначаемые после переливания крови, подавляют эритропоэз [Hartmann, Kolhouse, 1972]. Сообщалось, что у некоторых больных хороший эффект дали кортикостероиды в высоких дозах [Firken et al., 1968]; полезным может оказаться применение андрогенов [Rosse, 1980]. Антикоагулянты показаны после оперативного вмешательства, однако длительно их вводить не следует [Hartmann, Kolhouse, 1972]. Есть ряд сообщений о внезапном развитии гемолиза после введения гепарина [Crosby, 1953]. Эффективность спленэктомии не установлена, а сама операция плохо переносится больными.

Наследственные гемолитические заболевания

Обычно, но не всегда, такие заболевания диагностируются у молодых лиц. Эти синдромы подробно описаны в учебниках гематологии.

Одно из состояний, о котором следует помнить при обследовании пожилых пациентов — дефицит глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы (Г-6-ФД). Оно протекает бессимптомно до тех пор, пока не возникнет инфекция; толчком к возникновению симптомов может служить прием некоторых лекарств, а также конских бобов. Дефицит Г-6-ФД может проявиться при ацидозе, болезни почек, уремии и диабетической коме [Burka et al., 1966].

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа — первый фермент гексомонофосфатного шунта, который вырабатывает НАДФ для поддержания нормального уровня глютатиона. Тем самым он препятствует окислительной денатурации внутриклеточных и мембранных компонентов эритроцита [Carson et al., 1956].

Дефицит Г-6-ФД обнаруживается при наследственной сцепленной с полом гемолитической анемии [Kirkman, Hendrickson, 1963], которая развивается в условиях окислительного стресса. Этот дефект обусловлен геном, находящимся в Х-хромосоме, и полностью экспрессируется у мужчин-гомозигот, изредка наблюдается у женщин-гомозигот и иногда у женщин-гетерозигот. Дефицит Г-6-ДФ наблюдается примерно у 10 % американских негров и у 8—20% западно-африканских негров [Burka et al., 1966].

Описано более сотни форм изоферментов Г-6-ФД, но лишь немногие имеют клиническое значение [Beutler, 1978]. Нормальный фермент (GdB+) обладает 100% стандартной активности.

Он присутствует более чем у 99% всех белых и примерно у 70% здоровых негров. GdA+ — другой нормальный вариант, выявляемый у 30% здоровых негров. GdA–— наиболее часто встречающаяся у негров клинически значимая аномальная форма фермента, активность которой составляет примерно 25% нормы. GdA — сравнительно нестабилен, и его активность уменьшается по мере старения клеток [Piomelli et al., 1968]. Поэтому внутриклеточная концентрация фермента составляет обычно только 5—15% нормальной, причем наибольшая активность фермента обнаруживается в ретикулоцитах, а в самых старых клетках она минимальна или вообще отсутствует.

У белых наиболее часто встречается средиземноморский аномальный вариант (Gd Mediterranean). Концентрация этого фермента составляет менее 1 % нормы, что вызывает у людей с таким нарушением слабовыраженный субклинический гемолиз. Выраженный гемолиз обычно возникает только в результате стресса [Beutler, 1978]. Наиболее частой формой стресса, по-видимому, является инфекция, а следующим по значению — воздействие лекарств [Gordon-Smith, 1980] (табл. 29). Обычно критическим фактором считают лекарства, однако гемолиз может развиваться и в результате стресса, обусловленного тем заболеванием, по поводу которого назначено данное лекарство. Некоторые лекарственные препараты, назначенные в терапевтических дозах, способны вызывать слабовыраженный и клинически непроявляющийся гемолиз.

Таблица 29. Вещества, вызывающие гемолитическую анемию при дефиците Г-6-ФД Анальгетики парацетамол Противобактериальные препараты фурадонин налидиксовая кислота Противомалярийные препараты примахин памахин пентахин Сульфаниламиды стрептоцид сульфацил-натрий сульфазин сульфаметоксазол Препараты сульфонового ряда диафенилсульфон норсульфазол Другие вещества метиленовый синий нафталин ниридазол фенилгидразин толуидиновый синий тринитротолуол Индивидуум с GdA– клинически здоров до воздействия стресса, который вызывает острый внутрисосудистый гемолиз, длящийся примерно одну неделю, даже если воздействие причинного фактора продолжается [Dern et al., 1954]. Это явление объясняется тем, что ретикулоциты и молодые эритроциты содержат достаточное количество фермента, чтобы противостоять гемолизу [Piomelli et al., 1968]. Затем картина крови нормализуется, и у больного устанавливается состояние компенсированного гемолиза.

При варианте Gd Mediterranean развивается более тяжелый гемолиз в силу уязвимости большего числа эритроцитов [Раnnacciulli et al., 1969]. В результате массивного внутрисосудистого гемолиза может наступить смерть.