Денхэм М., Чанарин И., под ред. - Болезни крови у пожилых

Важно помнить, что действительно опасные кровотечения в большей степени коррелируют с изменениями времени кровотечения, агрегации или адгезии тромбоцитов, чем с упомянутыми нарушениями факторов свертывания.

Инфекции

В силу ряда причин у больных миеломной болезнью может быть снижена способность противостоять инфекции. У таких больных не только подавлен синтез нормальных иммуноглобулинов, но и увеличен катаболизм IgG, и зачастую снижен ответ на антигенный стимул (например, пневмококковую вакцину). Нарушен также клеточный иммунитет, кроме того, в опытах in vitro продемонстрировано снижение синтеза иммуноглобулинов миеломными лимфоцитами [Paglieroni, MacKenzie, 1977]. Установлено, что мононуклеарные клетки больных миеломой подавляют ответ нормальных клеток на антиген, однако природа супрессорных клеток не установлена. Источником веществ, непосредственно ингибирующих синтез антител плазматическими клетками, могут быть макрофаги [Ullrich, Zolla-Pazner, 1982].

Недавно проведенный анализ субпопуляций лимфоцитов у больных миеломной болезнью с использованием панелей моноклональных антител выявил относительное преобладание супрессорных Т-лимфоцитов (ОКТ8+) над хелперными (ОКТ4+) клетками [Mills, Cawley, 1983]. Таким образом, при миеломе могут действовать по крайней мере два механизма иммунологической супрессии.

Примерно у половины пациентов на той или иной стадии болезни возникает тяжелое инфекционное осложнение, которое очень часто становится одной из причин летального исхода [Cohen, Rundles, 1975]. Наиболее распространены инфекции дыхательной системы и мочевыводящих путей. Возбудителями этих инфекций часто являются полисахаридсодержащий капсулообразующий пневмококк, Н. influenzae и менингококк, а также грамотрицательные кишечные бактерии. Нередко наблюдается инфекция, вызванная St. aureus [Norden, 1980]. При миеломной болезни, так же как и при других В-клеточных злокачественных новообразованиях, часто встречаются инфекции, обусловленные вирусами герпеса.

Лабораторные исследования

Анализ крови

При миеломной болезни очень часто обнаруживаются признаки нормохромной нормоцитарной анемии, изредка встречается картина макроцитоза, который характерен для больных, получавших курс лечения. Анемия может усугубляться гемодилюцией, обусловленной увеличением объема плазмы. О наличии парапротеина свидетельствует высокая СОЭ, слипание эритроцитов в виде монетных столбиков и голубоватый фон окрашенного мазка крови. Могут встречаться лейкопения и тромбоцитопения, лейкоэритробластические изменения не характерны. Иногда встречается небольшое число циркулирующих плазматических клеток, и гораздо реже у больных развивается истинный периферический плазмоцитоз (свыше 2-109/л).

Костный мозг

Степень инфильтрации костного мозга плазматическими клетками при миеломной болезни весьма вариабельна. Очень часто в пунктате обнаруживают практически полное замещение плазмоцитами нормальной кроветворной ткани. В других случаях увеличение количества плазмоцитов менее выражено, хотя обычно на их долю приходится свыше 10 % ядросодержащих клеток. Часто поражение носит гнездный характер, из-за чего в единичном пунктате изменения могут не выявляться. Для обнаружения неравномерной инфильтрации костного мозга полезно провести повторную аспирационную или предпочтительнее трепанационную биопсию в других участках скелета. Идентификация плазмоклеточной инфильтрации может иметь особое значение для отличия миеломной болезни от доброкачественной парапротеинемии в отсутствие других клинических признаков заболевания.

Реактивное увеличение числа плазматических клеток в костном мозге может наблюдаться при злокачественных опухолях, коллагенозах, болезнях печени и хронических инфекциях. При разграничении этих состояний и миеломной болезни основной упор делается на морфологический атипизм, но, к сожалению, в морфологии плазмоцитов при миеломе отсутствует какой-либо единичный признак, имеющий диагностическое значение. Нарушение ядерно-цитоплазматического отношения, крупное ядрышко, полиплоидия, цитоплазматические включения (тельца Русселя), «пламенеющие» клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой — все эти признаки часто встречаются при миеломе, но могут наблюдаться и при реактивных состояниях.

Для цитологической дифференциации реактивного состояния и миеломной болезни, по-видимому, более других подходит иммунопероксидазный метод (см. выше). Обнаружение одного типа тяжелой или легкой цепи в цитоплазме плазматических клеток подтверждает клональную (следовательно, злокачественную) природу этих клеток, даже если их количество падает ниже диагностического уровня (т. е. ниже 30 %).

Парапротеин

За крайне редким исключением (менее 1 % случаев) парапротеин обнаруживается в сыворотке и (или) в моче всех больных миеломной болезнью. Одновременно выявляется снижение уровней нормальных иммуноглобулинов.

У 80 % больных определяется сывороточный моноклональный белок (М-белок), причем у 60% он является IgG и у 20 % — IgA. В 2/3 случаев М-белок имеет легкие цепи типа ?, в остальных — типа ?. Изредка (у 1 % больных) выявлялся IgD М-белок, но из-за его низкого содержания в сыворотке таким больным ставят ошибочный диагноз миеломы Бенс-Джонса. У 50—70 % больных IgG- и IgA-миеломой свободные легкие цепи экскретируются с мочой. Примерно у 20 % больных парапротеин в сыворотке не определяется, несмотря на присутствие свободных легких цепей в моче.

Зачастую подозрение на миеломную болезнь возникает вследствие обнаружения повышенного уровня сывороточного глобулина, однако для подтверждения диагноза и идентификации М-белка необходимо провести количественное определение уровня Ig, зональный электрофорез и иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи.

Зональный электрофорез

Этот метод обычно позволяет идентифицировать моноклональный иммуноглобулин в виде плотной полосы, расположенной в ?- или пре-?-зоне (рис. 22). Отсутствие обычной диффузной ?-полосы указывает на сопутствующий иммунологический паралич. Иногда наблюдается двойная полоса, обусловленная образованием комплекса молекул М-белка между собой (полимеры IgA) или с IgG (ревматоидный фактор). Изредка такая полоса связана с истинной биклональной гаммапатией. В такой ситуации для идентификации дискретных полос полезно использовать метод иммунологической фиксации.

22. Результаты зонального электрофореза (ЗЭФ) и иммуноэлектрофореза (ИЭФ) у больного с множественной миеломой типа IgGx. Парапротеин выявляется в виде плотной катодной полосы (вверху), а также как утолщение дуг преципитации с антителами к IgG и ?-цепям (внизу).

Количественное определение иммуноглобулинов

Количество иммуноглобулинов можно определить путем денситометрии электрофореграммы, методами радиальной иммунодиффузии (по Манчини) или лазерной нефелометрии. Последний метод приобретает все большую популярность благодаря своей быстроте.

Иммуноэлектрофорез (иэф)

Это самый эффективный метод подтверждения наличия в сыворотке или моче парапротеина и идентификации типа легких и тяжелых цепей. Сыворотку или мочу вносят в лунки, расположенные в агаровом геле, и проводят электрофорез (рис. 22).

После завершения этой процедуры в горизонтальные канавки вносят антисыворотки к общему Ig человека, а также к IgG, IgM, IgA и легким цепям к и К. По мере диффузии этих компонентов в агар в геле образуются дуги преципитатов. Диагностическое значение для обнаружения моноклонального белка имеет толщина и форма этих дуг. Для обнаружения легких цепей в моче необходимо сконцентрировать пробу в 50—100 раз. (если общая экскреция белка не достигает 1 г/сут). ИЭФ позволяет обнаружить моноклональный белок даже при отрицательном результате зонального электрофореза. Поскольку может происходить неспецифическая фильтрация Ig в мочу, для подтверждения протеинурии Бенс-Джонса рекомендуется использовать сыворотки против свободных ?- и ?-цепей.

Другие способы обнаружения белка Бенс-Джонса (тепловая преципитация и проба Брэдшоу) значительно уступают по чувствительности описанным выше методам.

Другие лабораторные исследования

В дополнение к анализу крови, пункции костного мозга и исследованию парапротеина в сыворотке и моче важно проводить и другие исследования — как при постановке диагноза, так и в ходе последующего наблюдения за больным. Необходимо определить вязкость плазмы (при 37 °С) и присутствие в ней криоглобулина и холодовых агглютининов. Содержание мочевой кислоты может быть увеличено, хотя клинические проявления подагры встречаются редко. Следует измерить уровни кальция, щелочной фосфатазы и альбумина. Для определения стадии развития опухоли имеет значение уровень ?2-микроглобулина (см. ниже). Нужно также оценить функцию почек, исследовав скорость клубочковой фильтрации и количество белка в суточной моче. Значение нарушений времени свертывания и времени кровотечения обсуждалось выше.

Клинические стадии и прогностические характеристики

При миеломной болезни, так же как и при других злокачественных новообразованиях, важно установить степень распространения опухоли и выявить факторы риска. Как определение прогноза, так и точная оценка различных схем лечения зависят от возможности установить стадию заболевания у данного пациента, хотя в отношении миеломы до сих пор нет единого мнения о том, как это лучше всего сделать.

Давно установлено, что для определения срока жизни больных миеломой имеет значение ряд клинических признаков. Так, указывалось, что важнейшей единичной прогностической характеристикой является функция почек, определенное значение имеют и другие факторы, в том числе распространенность остеолиза, выраженность гиперкальциемии и анемии, степень физической активности больного, концентрация и класс парапротеина, а также количество секретируемых с мочой легких цепей иммуноглобулина.

Данные исследований, посвященных оценке влияния класса иммуноглобулина на прогноз [ALGB, 1975; Shustik et al., 1976], позволяют предполагать, что больные IgA-миеломой живут гораздо меньше больных IgG-миеломой. Срок жизни пациентов с миеломной болезнью короче при наличии у них миеломы Бенс-Джонса, причем этот срок в случае парапротеина с легкими цепями ?-типа составляет только 10 мес против 30 мес при парапротеине ?-типа [Shustik et al., 1976]. Такая же взаимосвязь между типами легких цепей и продолжительностью жизни больных характерна для миеломы с парапротеинами IgG и IgA.

Была сделана попытка реально определить тяжесть опухолевого процесса при миеломной болезни на основании градационной системы, разработанной Durie и Salmon (1975). Они подсчитывали число плазматических клеток у пациентов на основании результатов измерения продукции парапротеина миеломными клетками in vitro, а также уровня его синтеза in vivo. Больные были разделены на три группы в соответствии с теми клиническими признаками, которые, по мнению этих исследователей, в наибольшей степени коррелировали с массой опухоли, рассчитанной указанным выше способом. Клинические признаки включали уровень гемоглобина, концентрацию сывороточного кальция, уровень продукции парапротеина (в том числе экскрецию легких цепей), а также степень поражения костной системы (табл. 43). Важное значение функции почек в определении прогноза заболевания нашло свое отражение в разделении каждой из трех групп на подгруппы А или Б в зависимости от уровня креатинина сыворотки (выше или ниже 177 мкмоль/л). Использование этой градационной системы при обследовании 237 пациентов больницы Св. Варфоломея показало, что среднее время жизни больных с миеломой I, II и III групп составляло соответственно 62, 32 и 6 мес [Woodruff et al., 1979].

Другие авторы создали градационные системы, основываясь только на эмпирических наблюдениях. Merlini и соавт. (1980) на основании наблюдения 173 пациентов от момента постановки диагноза до смерти пришли к выводу, что при IgG-миеломе продолжительность жизни можно прогнозировать исходя из содержания креатинина и кальция сыворотки, а также процентного содержания плазматических клеток в костном мозге. При IgA-миеломе прогностическое значение имеют уровни гемоглобина, кальция и парапротеина сыворотки.

Результаты третьего обследования по проблеме миеломной болезни [MRC, 1980с] свидетельствуют, что продолжительность жизни больных определяют три важнейших фактора: уровни гемоглобина и мочевины крови, а также клиническое состояние пациента. Вероятность прожить еще 2 года для больных наилучшей в прогностическом отношении группы (22 % всех больных) составила 76 %, а для промежуточной (56 % всех больных) и прогностически неблагополучной (22 % всех больных) — соответственно 50 и 9 %.

Таблица 43. Стадии множественной миеломы Durie и Salmon (1975) Было высказано предположение, что уровень ?2-макроглобулина в сыворотке (SB2M) является ценным маркером для определения стадии миеломной болезни [Bataille et al., 1983]. Обнаружена тесная корреляция между массой клеток миеломы и SB2M, а также между уровнем SB2M и выживаемостью. Так, средняя продолжительность жизни больных с уровнем SB2M ниже 6 мкг/мл составила с момента постановки диагноза 52 мес, а при уровне SB2M выше 6 мкг/мл — только 26 мес. Необходимо подтвердить прогностическую ценность этого простого теста.

Различные методы определения стадии миеломной болезни придают неодинаковое значение различным клиническим и лабораторным признакам, тем не менее ясно, что прогноз наиболее неблагоприятен у больных с почечной недостаточностью и анемией. Прогностически неблагоприятную подгруппу составляют больные с миеломой Бенс-Джонса, по-видимому, вследствие того, что эта опухоль состоит из менее дифференцированных клеток с коротким периодом удвоения. Неблагоприятным признаком считается гипоальбуминемия, по всей вероятности из-за того, что она отражает компенсаторную реакцию на повышенное онкотическое давление и связана с уровнем парапротеина в сыворотке [Merlini et al., 1980].

Лечение

Применение мельфалана (сарколизина), а затем и других химиотерапевтических средств несомненно привело к удлинению сроков жизни больных множественной миеломой. Средний срок жизни, составлявший в домельфалановую эру только 7 мес с момента постановки диагноза, увеличился до 24 мес [Mclntyre, 1979]. Однако, несмотря на интенсивные исследования по апробации различных схем терапии, дальнейший прогресс в увеличении выживаемости оказался весьма скромным. В частности, использование препаратов, действующих на пролиферирующие клетки и способных, как предполагалось, значительно ограничить распространение опухоли в период проведения курса терапии для индукции ремиссии, оказало, к сожалению, небольшое влияние на продолжительность жизни больных. До сих пор нерешенной остается и проблема поддерживающей терапии во время ремиссии.

В лечении миеломной болезни мельфалан по-прежнему является самым эффективным препаратом первого ряда. К нему чувствительны примерно 50 % больных, а его комбинация с преднизоном эффективна в 75 % случаев [Woodruff, 1981]. Преднизон непосредственно не уменьшает число плазматических клеток, его действие, по-видимому, заключается в усилении катаболизма иммуноглобулинов и, как следствие, снижении уровня парапротеина, а также, в ингибиции активности ОАФ. Мельфалан можно принимать внутрь длительно в небольших дозах или в виде курсов прерывистой терапии. Второй подход, по-видимому, несколько более эффективен. Чаще всего мельфалан назначают по 10 мг/сут в течение 7 сут одновременно с преднизоном (40 мг/сут). Сравнение этой комбинированной схемы, повторяемой через 6 нед, с лечением только одним мельфаланом не выявило различий в продолжительности жизни пациентов [MRC, 1980а]. Столь же эффективен циклофосфан, назначаемый внутрь или парентерально. В том же исследовании [MRC, 1980а] при применении циклофосфана в дозе 150 мг/сут получены показатели выживаемости, сходные с показателями при использовании двух схем лечения мельфаланом. Было испытано также и внутривенное введение циклофосфана (600 мг через каждые 3 нед), которое оказалось не более эффективным, чем пероральный прием этого препарата [MRC, 1980b]. Нет данных, что циклофосфан эффективен у больных, не отвечающих на мельфалан, однако он может занять свое место как препарат, показанный при непереносимости мельфалана и обладающий меньшим миелодепрессивным действием.

Комбинированная химиотерапия

Обобщенные сведения представлены в табл. 44. Исследовательская группа SWOG (Soiuth-West Oncology Group) из США попыталась повысить эффективность терапии и сроки выживаемости, комбинируя мельфалан и преднизон с такими препаратами, как винкристин, адриамицин, циклофосфан или BCNU [Alexanian et al., 1977]. Применение комбинированных схем с 3-недельными интервалами позволило добиться эффекта у 67 % больных и довести средний срок выживаемости до 32 мес.

Группа исследователей CALGB (Cancer and Leukaemia Group В) сравнила схему перорального приема мельфалана и преднизона и многокомпонентную схему внутривенного введения мельфалана, BCNU циклофосфана совместно с преднизоном (ВСМР). Авторы пришли к заключению, что у пациентов с более благоприятным прогнозом выживаемость была сходной при применении обеих схем терапии, однако в группе больных с плохим прогнозом выживаемость удалось увеличить при применении схемы ВСМР [Harley et al., 1979]. Case и соавт. (1977) из института Sloan-Kettering, используя терапевтическую схему М-2, добились эффекта у 83 % больных, средний срок жизни которых составил 50 мес. Наряду с этими отличными результатами удалось добиться эффекта у 60 % резистентных к мельфалану больных, средний срок жизни которых составил 20 мес.

McElwain, Powles (1983) использовали для лечения высокие дозы мельфалана (HDM). У 3 пациентов им удалось достичь полной ремиссии с исчезновением парапротеина и освобождением костного мозга от плазматических клеток. Возможно, что химиотерапия с применением высоких доз (и сопутствующей тяжелой миелодепрессией) может быть показана для пациентов более молодого возраста при условии, что такое лечение будет способствовать удлинению срока выживаемости.

Поддерживающая терапия

Поскольку эффективная терапия, обеспечивающая индукцию ремиссии, не приводит к ликвидации самого заболевания, обычно принято продолжать лечение даже в период ремиссии. Логика такого подхода была недавно поставлена под сомнение в связи с данными о том, что в фазе плато опухолевые клетки находятся в состоянии «покоя» [Durie et al., 1980]. Существует мнение, что если перед началом курса терапии масса опухоли невелика, а сама терапия приводит к исчезновению парапротеина из сыворотки, то продолжение лечения свыше одного года не приведет к улучшению состояния больных [Alexanian et al., 1978]. Вполне вероятно, что если поддерживающее лечение не проводится, то при возникновении рецидива эффективность вновь начатой основной терапии будет выше.

Таблица 44. Комбинированная химиотерапия ранее нелеченых больных множественной миеломой

Лечение рефрактерного заболевания

Обобщенные сведения представлены в табл. 45. Пациенты, резистентные к действию мельфалана, а также те, у которых на фоне лечения этим препаратом возник рецидив, могут оказаться чувствительными к адриамицину и BCNU [Alberts et al., 1976], Чувствительными оказались 50 % всех пациентов, однако только у 2 из 13 ремиссия длилась более 12 мес. Несколько групп исследователей показали, что в случаях возникновения рецидива оказывает эффект введение в схему терапии адриамицина. Kyle и соавт. (1982) получили положительный эффект у 20 % больных, резистентных к мельфалану, при назначении BCNU, адриамицина и преднизона (ВАР), a Bonnet и соавт. (1982)—у 30% таких больных в результате применения сходной схемы с добавлением винкристина (VBAP). По данным Alexanian и соавт. (1983), у 47% рефрактерных пациентов получен эффект при совместном введении преднизона, винкристина и адриамицина (средний срок выживаемости— 16 мес). К сожалению, вероятность ответа на альтернативные схемы терапии гораздо меньше у больных, первично резистентных к мельфалану, чем у больных с рецидивом, которые прежде были чувствительны к этому препарату.