MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Денхэм М., Чанарин И., под ред. - Болезни крови у пожилых

15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35
<<< НазадСодержаниеДальше >>>

Особое внимание следует уделить оценке состояния пожилого пациента по мере того как суммарная доза назначенного ему антрациклина приближается к рекомендуемым 550 мг/м2. Необходимо тщательно продумать вопрос о включении препаратов этого ряда в курс поддерживающей терапии. Оценке роли поддерживающей терапии в период ремиссии было посвящено лишь несколько небольших по объему контролируемых исследований. Недавние исследования [Elliason, Glidewell, 1979; Colt-man et al., 1979] показали, что продолжение поддерживающей терапии цитарабином и антрациклиновыми антибиотиками после достижения ремиссии значительно удлиняет как ее продолжительность, так и срок жизни больного.

Главным критерием оценки терапевтической программы является ее способность обеспечивать увеличение продолжительности жизни пациентов. Результаты, полученные в недавно выполненных исследованиях, приведены в табл. 42.

Альтернативный выбор, состоящий в пересадке костного мозга в период ремиссии, не приемлем для врача, занятого лечением пожилых пациентов, даже при наличии гистосовместимого донора. В большинстве центров трансплантации считают, что возраст реципиента не должен превышать 40 лет; это связано с тяжелым течением в более старшем возрасте болезни «трансплантат против хозяина» и пневмонита.

Таблица 42. Продолжительность жизни больных ОМЛ старше 60 лет — точные данные не приведены.

О попытке альтернативного подхода к индукции ремиссии путем назначения очень низких доз цитарабина (10 мг/м2 каждые 12 ч подкожно) сообщили Housset и соавт. (1982). Предпосылкой такого лечения служит тот факт, что некоторые вещества, включая цитарабин, способны индуцировать дифференцировку миелолейкозных клеток [Lotem, Sachs, 1974]. Housset описал умеренно дифференцированный миелобластный лейкоз у мужчины 74 лет. Спустя 20 дней после начала лечения картина костного мозга у этого больного нормализовалась. Представляется весьма сомнительным, что цитарабин в малых дозах может индуцировать ремиссию не в результате цитотоксического действия, а благодаря какой-то другой активности.

Лечение рецидива Подход к лечению рецидива ОМЛ после ремиссии зависит от того, развился ли он на фоне терапии или без нее. В последнем случае эффективным может оказаться возврат к схеме лечения, обеспечившей индукцию ремиссии. Качество жизни пациента и в этом случае является очень важным фактором при выборе схемы лечения. Значение этого фактора на всех стадиях лечения особенно велико для пожилых пациентов и оно возрастает еще больше, когда врачу приходится принимать ответственное решение о том, как лечить больного, у которого возник рецидив. Универсального решения не существует; альтернативные эффективные курсы химиотерапии разработаны даже для тех больных, у которых рецидив возник на фоне лечения. Такие курсы обычно включают применение нескольких препаратов (m-amsa, эпиподофиллотоксин или цитарабин в высоких дозах) [Arlin et al., 1981; Willemze et al., 1982].

Лечение малопроцентного лейкоза и предлейкозов

Одна из трудностей при принятии решения о начале химиотерапии у больных с подострым течением лейкоза состоит в том, что невозможно определить, как долго продлится хроническая фаза. Никакого лечения — пожалуй, лучший подход в начале заболевания, при условии, что его течение тщательно контролируется. Однако такая тактика должна быть пересмотрена при появлении признаков прогрессирования болезни. Можно попробовать применить терапию, которая обычно обеспечивает индукцию ремиссии. По данным Housset (1982), эффективным может оказаться цитарабин в малых дозах.

Keating и соавт. (1978) удалось добиться ремиссии у 25% больных, которые получали интенсивную терапию сразу после постановки диагноза. В параллельной группе больных, не получавших такого лечения, средняя продолжительность жизни составила 9 мес, а средняя длительность болезни до начала фазы прогрессирования — 6 мес.

ХМЛ

В своем развитии ХМЛ проходит две фазы. Хроническая фаза, на которой обычно выявляется это заболевание, сменяется либо усиленной клеточной пролиферацией, резистентной к химиотерапии, либо так называемой бластной трансформацией, чаще всего напоминающей ОМЛ, но примерно в 30% случаев— ОЛЛ.

Хроническая фаза длится немногим более 3 лет. На протяжении 30 лет стандартным средством химиотерапии ХМЛ остается миелосан. Метаболиты миелосана медленно выводятся из организма, поэтому миелодепрессивные эффекты препарата проявляются после прекращения его приема в течение 2 нед. Вместе с тем в начале курса химиотерапии миелосаном число лейкоцитов периферической крови снижается с некоторым запозданием. У врача, не знающего об этих особенностях миелосана, может возникнуть искушение преждевременно увеличить дозу, что может привести к тяжелому угнетению костного мозга. Подходящей начальной дозой является 4 мг/сут в сочетании со 100 мг аллопуринола дважды в день. В обследовании, проведенном Советом медицинских исследований, сравнивалась эффективность 4 мг миелосана с эффективностью 2 мг миелосана в комбинации с 80 мг 6-тиогуанина, принимаемого внутрь. Дозы варьировали, изменяя число дней приема препаратов в течение недели. При этом старались поддерживать число лейкоцитов на уровне 5—10·109/л. Смысл комбинации с 6-тиогуанином заключается в попытке добиться более устойчивого контроля уровня лейкоцитов при меньшей дозе миелосана. К сожалению, эффективность миелосана как средства, продлевающего хроническую фазу, далеко не безусловна. Самый частый побочный эффект препарата — кожная пигментация, которая появляется примерно у 1/3 больных через 2 года после начала лечения. К более серьезным осложнениям относится пневмофиброз. К счастью, это осложнение развивается не так часто, однако перед началом предположительно длительной терапии миелосаном рекомендуется провести функциональное исследование легких. У пациентов, нуждающихся в увеличении дозы миелосана для контроля лейкоцитоза, эффективной может оказаться оксимочевина в дозе 500—1000 мг/сут.

Тактика ведения больного в острой фазе резко отличается от сравнительно простой терапии хронической фазы. Имеющиеся в настоящее время средства малоэффективны при острой лейкозной трансформации клеток миелоидного ряда даже у молодых пациентов, а рекомендовать методы более интенсивной терапии пока не представляется возможным. Вместе с тем важно установить природу трансформированных клеток, поскольку при лимфобластной трансформации на какое-то время эффективной может оказаться комбинация винкристина с преднизоном.

В некоторых случаях ХМЛ очень эффективной оказалась аутотрансплантация (на стадии перехода хронической фазы в острую) консервированных лейкоцитов, полученных у данного пациента в хронической фазе заболевания, однако этот метод пока применяется для лечения только молодых больных.

ХЛЛ

Многие больные ХЛЛ на стадии А к моменту постановки диагноза не нуждаются в лечении. Показания к лечению включают:

  1. Признаки недостаточности костного мозга — анемия, нейтропения или тромбоцитопения. 

  2. Развитие аутоиммунной гемолитической анемии или идиоматической тромбоцитопенической пурпуры. 

  3. Наличие спленомегалии, вызывающей соответствующую симптоматику или сопровождающейся гиперспленизмом. 

  4. Симптомы поражения лимфатических узлов, кожи или .других тканей. 

Обычно применяют хлорбутин в дозе 0,1—0,2 мг/кг массы тела. Он весьма эффективно понижает лейкоцитоз у 70—75% больных, и с его помощью удается надежно контролировать заболевание в течение многих лет, несмотря на изменение дозы или полную отмену препарата. Присоединение стероидов целесообразно в случае развития аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении или появления признаков недостаточности костного мозга. Хотя стероиды отнюдь не всегда эффективно восстанавливают функции костного мозга, стоит попробовать применять их в течение 3—4 нед.

При агрессивном течении заболевания иногда приходится прибегать к более интенсивной терапии. В ходе недавно проведенного СМИ обследования по проблеме ХЛЛ сравнивалась эффективность при прогрессировании заболевания курса pentaCOP (циклофосфан по 125 мг/м2 перорально в течение 5 дней, винкристин по 1,4 мг/м2 внутривенно в 1-й день, преднизолон по 40 мг/м2 перорально ежедневно в течение 5 дней) и хлорбутина в высоких дозах (1,5 мг/кг), назначаемого на срок свыше 3 суток.

Основные клинические проблемы при лечении больных ХЛЛ вызваны иммунодепрессией. В далеко зашедших случаях вследствие выраженной нейтропении и гипогаммаглобулинемии возрастает частота бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. В такой ситуации полезной может оказаться заместительная терапия, заключающаяся в инъекциях человеческого гамма-глобулина, но иногда, особенно в зимние месяцы, оправдано назначение с профилактической целью антибиотиков. Иммунизация против респираторных вирусов вряд ли эффективна. По мере усиления иммунодепрессии возрастает частота опоясывающего лишая; эта инфекция, как правило, остается локализованной, но обычно сопровождается сильными болями. Раннее лечение ацикловиром позволяет прервать или ослабить герпетическую инфекцию.

По мере развития ХЛЛ происходит снижение чувствительности к терапии и нарастание диссеминации процесса. Скорость развития заболевания весьма вариабельна.

Бластные кризы при ХЛЛ возникают редко; тем не менее описаны промежуточные формы этой болезни, при которых находят смесь зрелых и незрелых лимфоидных клеток. В такой стадии «пролимфоцитоидной» трансформации эффективной может оказаться комбинация циклофосфана, оксидаунорубицина, винкристина и преднизона — курс CHOP. Улучшение, однако, бывает кратковременным, а прогноз при такой гематологической картине очень плохой.

Частота вторичных опухолей среди больных ХЛЛ выше, чем среди здоровых людей того же возраста. Обычно поражаются кожа и нижние отделы желудочно-кишечного тракта.

ПЛЛ

У больных ПЛЛ прогноз гораздо хуже, чем у больных ХЛЛ, отчасти из-за того, что диагноз нередко ставится на стадии выраженного заболевания. Было апробировано несколько комбинаций цитотоксических препаратов, однако ни одна из них не оказалась эффективной. Лучшие результаты дает комбинация CHOP. Иногда ремиссия наступает в результате изолированного облучения селезенки (10 Гр). Этот метод рекомендуется применять для начального лечения больных старше 60 лет.

ВКЛ

Это заболевание не очень хорошо поддается лечению, а прогноз при нем в значительной мере зависит от выраженности панцитопении. Улучшение состояния больных с увеличенной селезенкой и выраженной цитопенией иногда наступает после спленэктомии, которая является методом выбора для большинства больных, нуждающихся в лечении. Однако в последнее время захватывающие результаты были получены при использовании ?-интерферона [Quesada et al., 1984]. В первоначальном исследовании возраст пациентов не превышал 60 лет, но в последующие совместные исследования были включены и лица более старшего возраста. У пациентов, которые были включены в исследование, проведенное в Великобритании, отсутствовал эффект от спленэктомии или же селезенка не была увеличена. Альфа-интерферон вводят подкожно в дозе 3 млн ЕД ежедневно в течение 4 мес. Необходим длительный курс лечения, поскольку у некоторых больных эффект развивается медленно. Чтобы уменьшить тяжесть возникающего у многих гриппоподобного состояния, препарат вводят в вечерние часы. Побочные эффекты удается снять парацетамолом, а инъекции препарата в конце дня делают лечение для многих пациентов более приемлемым [Abrams et al., 1985].

ТЛВ

Клиническую ремиссию часто удается индуцировать с помощью интенсивного курса химиотерапии (например, при использовании комбинации типа CHOP). Однако ремиссии непродолжительны, а сопутствующие инфекции, вызываемые условно-патогенными возбудителями, и метаболические нарушения с трудом поддаются лечению [Hanaoka et al., 1982; Bunn et al.,. 1983].

Глава 12. Патология плазматических клеток

К. O. Л. Рейд (С. D. L. Reid Первое описание заболевания, являющегося, по-видимому, множественной миеломой, принадлежит Генри Бенс-Джонсу и Уильяму Макинтайру. Эти два лондонских врача сообщили об истории болезни Томаса Макбина, который умер в 1846 г. от болезни, проявляющейся болями в костях и отеками. Бенс-Джонс и Макинтайр отметили присутствие в моче особого белка, который при нагревании сначала выпадал в осадок, а затем растворялся. Поражение костного мозга зарегистрировал Джон Далримпл — хирург, проводивший вскрытие умершего. Термин «множественная миелома» был предложен в 1873 г. Рустицким и только в 1900 г. Райт обратил внимание на связь этой болезни с поражением плазматических клеток.

Использование после 1940 г. электрофоретических методов позволило обнаружить взаимосвязь между сывороточным моноклональным белком и злокачественной опухолью, состоящей из плазматических клеток. Изучение моноклонального миеломного иммуноглобулина сыграло важную роль в развитии общих представлений о молекулярной структуре и функциях иммуноглобулинов. Эти работы и связанные с ними исследования с использованием тканевых культур и методов мечения клеток in vivo способствовали лучшему пониманию происхождения и кинетики клеток миеломы.

Хотя химио- и радиотерапия способствуют увеличению продолжительности и повышению качества жизни больных миеломой, успехи в лечении этого заболевания отстают от уровня,, достигнутого в отношении других злокачественных опухолей кроветворной системы. Лечение множественной миеломы и многочисленных ее осложнений по-прежнему является трудной задачей для врача.

Эта болезнь поражает в основном пожилых лиц. Возможности членов семьи по обслуживанию больного на дому часто ограничены, поэтому очень важна помощь общества. В таких условиях трудно переоценить роль квалифицированного гериатра в обеспечении длительного ухода за пациентом.

Заболеваемость

Множественная миелома — болезнь пожилого возраста. Из всех опухолей, не считая хронического лимфолейкоза, миеломная болезнь наиболее отчетливо связана с возрастом. Средний возраст больных в момент установления диагноза составляет 62 года, причем частота заболевания устойчиво возрастает в более старших возрастных группах [Blattner, 1980], На долю лиц моложе 40 лет приходится только 2 % всех случаев, а 80-летние болеют в 10 раз чаще 50-летних. Среди населения в целом заболеваемость составляет 3 на 100 000, а среди 80-летних — 37 на 100 000. Отмечено незначительное преобладание мужчин .(61 %) среди больных. Среди негров США болезнь встречается в 2 раза чаще, чем среди белых [McPhedran et al., 1972]. У негров множественная миелома является самым распространенным злокачественным поражением кроветворной системы (33%), а у белых она стоит на третьем месте (14%). Предполагается, что в последние годы частота этой болезни действительно возросла [Osserman, 1982].

Этиология и патогенез

Миеломная болезнь возникает в результате злокачественной пролиферации плазматических клеток, происходящей главным образом в костном мозге, но иногда и в экстрамедуллярных очагах. На моделях с использованием экспериментальных животных было показано, что в развитии злокачественных плазмоцитов участвуют как генетические, так и средовые факторы. Вместе с тем у человека роль ни одного из этих факторов до сих пор не доказана. У мышей чувствительных линий BALB/c и NZB плазмоцитомы удается индуцировать путем воздействия определенных химических веществ [Potter, 1973]. У мышей других линий такое воздействие не вызывает развития плазмоцитомы.

Есть отдельные сообщения о семейных случаях миеломной (болезни, однако надежных свидетельств генетической предрасположенности у человека нет. Гипотеза «двух ударов» [Salmon, Seligmann, 1974] постулирует роль двух средовых факторов в этиологии миеломы. Доброкачественная моноклональная гаммапатия довольно широко распространена среди лиц пожилого возраста. Она возникает в результате моноклональной пролиферации плазматических клеток, которые секретируют иммуноглобулин одного и того же идиотипа. Число клеток (по-видимому, меньше 1011) довольно стабильно, и только в небольшом числе случаев возникает злокачественная опухоль. У некоторых больных миеломной болезнью парапротеин обладает специфичностью к определенным антигенам (например, к стрептолизину или ?-глобулину). Salmon, Seligmann (1974), исходя из результатов экспериментов на мышах, предположили, что миелома начинается с образования, в ответ на антигенный стимул, клона доброкачественных В-клеток (доброкачественная гаммапатия). Позднее, в ответ на онкогенный стимул, возможно, вирусной природы, этот клон может подвергнуться злокачественной трансформации, и когда число клеток достигнет 1011—1012 (миелома), возникает клиническая картина заболевания.

21. Схема созревания В-лимфоцитов и предполагаемые клетки-мишени при развитии лимфопролиферативных заболеваний В-клеточной природы. ХЛЛ — хронический лимфолейкоз; ХДЛЛ — хорошо дифференцированная лимфоцитарная лимфома; ПДЛЛ — плохо дифференцированная лимфоцитарная лимфома; БТц — болезнь тяжелых цепей; МВ — макроглобулинемия Вальденстрема; МБ — миеломная болезнь.

Причина возникновения миеломы во многом неясна, однако сейчас уже довольно много известно о клеточном субстрате и кинетике роста этой опухоли. Созревание нормальных В-лимфоцитов и их эволюцию вплоть до антителообразующих плазмоцитов удается теперь проследить с помощью антител к легким или тяжелым цепям молекул иммуноглобулинов (рис. 21). Использование иммунофлюоресцентных или иммунопероксидазных методик позволяет идентифицировать ранние пре-В-клетки, в цитоплазме которых содержится IgM. По мере созревания эти клетки утрачивают цитоплазматический иммуноглобулин, но зато иммуноглобулин (IgM и IgD) появляется на их поверхностной мембране. Такие «девственные» В-клетки способны отвечать на специфические антигены. Контакт с антигенами приводит к созреванию до стадии лимфобласта, что сопровождается усилением синтеза поверхностных иммуноглобулинов, а затем и до стадии плазматизированного лимфоцита, способного синтезировать цитоплазматические иммуноглобулины. В конечном счете эти клетки превращаются в полностью зрелые плазмоциты, которые окончательно теряют поверхностные иммуноглобулины, однако способны секретировать иммуноглобулины соответствующего подкласса в межклеточную среду.

Используя названные методы идентификации клеточных маркеров, можно полагать, что многие разновидности злокачественных опухолей лимфоидной ткани имеют В-клеточное происхождение. Так, хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) обусловлен пролиферацией клеток на стадии «девственных» В-лимфоцитов, тогда как большинство неходжкинских лимфом происходят из клеток той же стадии дифференцировки, что и В-ХЛЛ (хорошо дифференцированная лимфома, ХДЛЛ), или из лимфобластов (плохо дифференцированные лимфомы, ПДЛЛ). При макроглобулинемии доминируют плазматизированные лимфоциты (наряду с плазмоцитами), и клональная экспансия клеток этой стадии дифференцировки приводит к секреции IgM, который можно легко идентифицировать в сыворотке. При миеломной болезни в процесс вовлекаются только плазматические клетки, а клональный характер их пролиферации приводит к тому, что и сывороточный парапротеин, и цитоплазматический иммуноглобулин имеют одни и те же тяжелые (? или ?) и легкие (? или ?) цепи.

Возможность идентификации клеточного фенотипа имеет важное диагностическое значение. Клетки в тканевых срезах можно окрасить с помощью антител, конъюгированных пероксидазой. Такие иммунопероксидазные красители со специфичностью к тяжелым или легким цепям помогают определить, является ли плазмоклеточный инфильтрат реактивным (поликлональным) или злокачественным (моноклональным).

Кинетика миеломных клеток

Большинство миеломных плазматических клеток в костном мозге находится вне клеточного цикла. Возможность изучать клоногенные стволовые клетки (МКОЕ-к), образующие в культурах вне организма плазмоцитарные колонии, позволила детально проследить клеточную кинетику при миеломной болезни. Этот метод может быть также использован для исследования синтеза парапротеина и чувствительности миеломных клеток к химиотерапевтический препаратам [Durie, 1982; Salmon, 1982].

<<< НазадСодержаниеДальше >>>

medbookaide.ru