Визель А. А., под ред. - Саркоидоз: от гипотезы к практике

Наилучшие результаты дает биопсия кожных элементов в фазе «расцвета» гранулемы (8-12 недель от появления элемента); в отличие от иных органов, важен не столько объем биоптата, сколько взятие всех слоев кожи и захват подкожной клетчатки.

Биопсия лимфатических узлов. Трактовка изменений, обнаруженных в периферических лимфоузлах, достаточно сложна вследствие их пестроты и разнотипности. Диагноз саркоидоза подтверждается при биопсии периферических лимфатических узлов в 75% случаев, нозологически определенные изменения отсутствуют не менее, чем в 10%, а однозначная трактовка невозможна в 15% случаев. Внутригрудные лимфатические узлы демонстрируют наиболее «цветущие» варианты гранулематозов, однако существует опасность биопсии гиперплазированного лимфоузла, где еще не очерчена нозологическая характеристика процесса, Поэтому целесообразна биопсия нескольких узлов, достаточно давно вовлеченных в процесс (определяется по внешнему виду и пальпаторным свойствам). В дифференциально-диагностический ряд при гранулематозном поражении лимфатического узла, наряду с саркоидозом, входят туберкулез, микобактериозы, микозы, БЦЖ-индуцированный аденит, туляремия, бруцеллез, йерсениоз, хламидиозы, вторичный сифилис, токсоплазмоз, лимфогранулематоз, нехождкиновские лимфомы, саркоидная реакция на злокачественную опухоль.

Дифференцируемые с саркоидозом эпителиоидноклеточные лимфоадениты, без некроза и с некрозом, развиваются при многих инфекционных (вирусы, бактерии, грибы, простейшие) и паразитарных (гельминты, эхинококк, филярии, бильгарции) заболеваниях, процессах неясной этиологии (например, болезнь Крона), могут носить реактивный характер (саркоидные реакции). Соответственно, выяснение этиологии заболевания предполагает широкое использование специальных методов окраски (при микобактериозах – окраски аурамин-родамином, по Цилю-Нельсену, при микозах – проведение ШИК-реакции, окраски по Грам-Вейгерту, Грокотту и проч.), использование культуральных и иммунологических методов исследования. Например, при микобактериозах, кроме культурального метода, проводится исследование ПЦР, при болезни Вегенера ставится тест ANCA.

Следует отметить, что при вирусных инфекциях (грипп, аденовирусная и цитомегаловирусная инфекции, герпес, инфекционный мононуклеоз, краснуха, корь, эпидемический гепатит) развиваются неспецифические лимфоадениты, нередко с формированием эпителиоидных скоплений и даже с некрозом. Решающим в диагностике при этом являются особенности клинического течения и результаты клинических серологических исследований.

Морфологическое сходство с туберкулезным лимфоаденитом имеют бруцеллез и туляремия. В диагностике последних решающая роль отводится бактериологическим и серологическим методам. Существенное значение имеют также анамнез, локализация лимфоаденита, проявления остроты процесса (отек, гиперемия, тромбозы, абсцедирование).

Для некоторых из зоонозных заболеваний – хламидиозов (фелиноз, орнитоз, пситакоз) – характерно микроабсцедирование или развитие «аденитов с гипертрофическими гистиоцитами». В диагностике зоонозов весьма эффективны бактериологические и серологические методы. С развитием микроабсцессов протекает также иерсинозный мезентериальный лимфоаденит.

Массивное абсцедирование наблюдается при локализованном паховом лимфоадените – болезни Никола-Фавра, обусловленном хламидией-миагаванеллой.

В число лимфоаденитов паразитарного генеза входит токсоплазмоз, при котором формируются гранулемы из гистиоцитов, плазматических клеток, эозинофилов, многоядерных гигантских макрофагов. Диагноз ставится на основе тканевого выявления возбудителей.

Развитие гранулематозных изменений в лимфатических узлах известно при вторичном сифилисе. При первичной форме заболевания развивается подострый гиперпластический лимфоаденит с плазматизацией ткани, появлением васкулитов и тромбоваскулитов. В тканевом материале спирохеты выявляются методом серебрения, например по Левадити. Диагностически наиболее ценным методом является серологический.

Эпителиоидноклеточный гранулематоз может быть проявлением лимфопролиферативного заболевания – эпителиоидноклеточной формы лимфогранулематоза – лимфомы Леннерта. На однообразном лимфоидном фоне выявляются эпителиоидноклеточные «вкрапления», нередко с наличием эозинофилов по периферии. Течение и прогноз заболевания сходны со смешанно-клеточным вариантом лимфогранулематоза.

Биопсия легкого. При исследовании легочных биоптатов при гранулематозных заболеваниях, как правило, обнаруживают диссеминированное поражение с васкулитом, периваскулитом, перибронхитом; гранулемы чаще всего локализуются в межальвеолярных перегородках; диагностику затрудняет развивающийся фиброз. Особенно важно получить достаточный по объему биоптат для уяснения топографических соотношений гранулем и элементов легочной ткани.

При саркоидозе легких формированию гранулем предшествует развитие альвеолита, нередко определяемого как «предгранулематозная фаза». Гранулемы появляются в межальвеолярных перегородках, перибронхиальной и периваскулярной ткани, в стенке сосудов (саркоидные васкулиты), в слизистой оболочке бронхов. Исходом является развитие пневмосклероза, эмфиземы с появлением мелких кист – «сотовидное» легкое, правожелудочковая гипертрофия миокарда. В дифференциально-диагностический спектр саркоидоза легких наряду с туберкулезом входят пневмокониозы – бериллиоз и циркониоз, аллергический и фиброзирующий альвеолиты, микозы. Для экзогенного аллергического альвеолита характерны отек интерстициальной ткани, инфильтрация межальвеолярных септ лимфоидными и плазматическими клетками, гистиоцитами, эозинофилами, появление неказеифицирующихся гранулем саркоидного типа. Исходом является формирование пневмосклероза. Уточнению диагноза способствует постановка ингаляционных провокационных проб и выявление специфических преципитирующих антител в крови. При синдроме Хаммена-Рича в межальвеолярных перегородках находят инфильтрацию лимфоидными и плазматическими клетками, дистрофические изменения альвеолоцитов, в просвете альвеол нередко наличие фибрина и гиалиновых мембран. В морфологически трудных ситуациях обязательно использование бактериологических методов исследования (особенно при микозах) и спектрографии, высоко эффективной в выявлении кониозов. Независимо от формы саркоидоза при его наиболее типичных локализациях приходится проводить дифференцировку с неспецифическими саркоидными реакциями в виде эпителиоидноклеточного гранулематоза при злокачественных новообразованиях, псевдоопухолях, паразитарных заболеваниях, экзогенном аллергическом альвеолите. Проявление саркоидных реакций отличает ограниченность и топическая связь с перечисленными патологическими процессами.

Глава 7. Клиническая диагностика

в которой мы делаем первый шаг к клиническим признакам саркоидоза и читателю становится ясно, что диагностика саркоидоза возможна только при мультидисциплинарном подходе к этому заболеванию…

А. А. Визель, Г. Р. Насретдинова

На сегодня уже вполне очевидно, что диагноз «саркоидоз» может быть установлен только тогда, когда клинико-рентгенологические и лабораторные признаки подтверждены гистологически наличием неказеифицирующих гранулём. Пока саркоидоз в отечественном здравоохранении был локализован у фтизиатров, то мало кто высказывал сомнения о том, что это лёгочная патология. Внутригрудная (преимущественно лёгочная) локализация болезни была изучена с особой тщательностью, а классификация Вурма и её последующие модификации также лили воду на мельницу пульмонологической концепции этого заболевания. Отечественные авторы в то время полагали, что у 30-35 % больных внутригрудной саркоидоз имеет яркую клиническую картину, которую можно считать патогномоничной для данного заболевания, а при наличии характерных рентгенологических признаков поражения легких, плевры, ВГЛУ, в сочетании с поражениями кожи, подкожной клетчатки, суставов диагноз саркоидоза даже не требует морфологических методов подтверждения (Поддубный А.Ф., Ерохина Л.Н., 1982). Возможно поэтому ретроспективный анализ, проведённый сотрудниками Центрального НИИ туберкулёза РАМН (ЦНИИТ РАМН) показал, что количество диагностических ошибок при саркоидозе колеблется от 60 до 90% и не имеет тенденции к снижению. Только 36,9% больных саркоидозом было выявлено при флюорографическом обследовании, а 63,1% — при обращении к врачу с жалобами (Озерова Л.В. и др., 1995).

Исследователи из Московского НИИ фтизиопульмонологии в своё время разработали программно-алгоритмический комплекс «СОВА» — диалоговый, обучаемый, на основе статистики, с элементами экспертной системы – который помогал врачу выявлять саркоидоз и проводить дифференциально-диагностический поиск (Борисов С.Е. и др., 1991). Оригинальная система поддержки принятия решений при заболеваниях органов дыхания «Helper-1» была разработана и на кафедре фтизиопульмонологии Казанского медуниверситета (Визель А.А., 1992).

В 1999 году был опубликован международный консенсус, относительно диагностики и лечения саркоидоза (Hunninghake G.W. et al., 1999). Мультицентровое исследование ACCESS показало, что начальные проявления саркоидоза не вполне универсальны и зависят от пола, расы и возраста (Baughman R.P. et al., 2001). По результатам этого протокола было показано, что имеет место запаздывание в диагностике саркоидоза, даже если у пациента имеются симптомы со стороны легких. Американские пульмонологи провели исследование, направленное на оценку времени, которое разделяло первый визит к врачу и момент постановки диагноза «саркоидоз». Авторы сделали вывод о том, что диагноз саркоидоза часто поздний, что связано в большей степени с проявлениями болезни. Наличие лёгочной симптоматики или более высоких рентгенологических стадий сопровождало более позднюю диагностику. Наличие кожных признаков приводило к уменьшению задержки диагноза саркоидоза (Judson M.A. et al., 2003). Пульмонологи из Тайваня отметили, что в Южном Тайване высока частота поражений кожи, что предрасполагает к более ранней диагностике заболевания и более быстрой гистологической верификации (Wu C.C. et al., 2002).

Саркоидоз называют великим имитатором («great mimicker»), поскольку его проявления варьируют от лихорадки неясного генеза до персистирующей лимфаденопатии, от не зудящих поражений кожи (erythema nodosum) и до фатального церебрального и кардиоваскулярного саркоидоза (James D.G., 1997). Клинические формы саркоидоза по данным ЦНИИТ РАМН встречались в следующем соотношении: ВГЛУ —30%, легких и ВГЛУ – 65%, легких – 5%, комбинированное с поражением других органов — 18-19%. Авторы считали, что острое начало встречалось у 1/4 пациентов (синдром Лёфгрена), у 2/3 - малосимптомное начало, у 1/3 – бессимптомное начало (Дмитриева Л.И., Степанян И.Э., 1998). Клинический диагноз нейросаркоидоза основан на выявлении неврологической патологии у больных с доказанным биопсией мультисистемным саркоидозом. В некоторых случаях только длительное наблюдение позволяет установить диагноз. Термин «синдром Чеширского кота» был введён Eric Bywaters в 1968 году для описания таких загадочных и сложных случаев, которые не имеют полного набора признаков болезни, только некоторые из них – только один или два. Эти случаи напоминают Чеширского кота который имел только ухмылку, не имел тела или хвоста, что затрудняло идентификацию этого животного.

При диагностике важно исключить гранулёмы известной природы и саркоидную реакцию (например, при метастазировании карциномы). В англоязычной литературе появился термин GLUS (granulomatous lesions of unknown significance) – гранулёматозное поражение неизвестной значимости – синдром, который дополнительно осложняет постановку окончательного диагноза и терапевтическую тактику. Однако проведение биопсии обосновано. Сотрудники ЦНИИТ РАМН также высказывались за обязательное гистологическое подтверждение диагноза, поскольку при саркоидозе имеется клиническое несоответствие между относительно удовлетворительным состоянием больного и распространенностью патологического процесса в лимфоузлах, легочной ткани, других органах. Они отмечали, что неправильная первичная клиническая диагностика заболевания имела место в 61,2% случаев. Общепризнанный рентгенологический метод, сохраняя ведущее место в выявлении бронхолегочной патологии, утрачивал свое значение при окончательном уточнении диагноза легочного заболевания (Филиппов В.П. и др., 1982). Диагноз саркоидоза строится на выявлении гранулём, а затем – исключении известных причин образования этих гранулём. Индийские исследователи подчёркивали, что при саркоидозе требуется ранняя гистологическая верификация, чтобы не допускать не показанного больным саркоидозом лечения потенциально гепато- и нейротоксичными противотуберкулёзными препаратами (Sharma S.K. et al., 2002).

Результаты собственных исследований. В Республике Татарстан, где профилактические обследования населения находятся на высоком уровне, по обращению было выявлено 36,2% больных саркоидозом, а 63,8% при флюорографии и других профилактических исследованиях. Среди наблюдавшихся консультантами кафедры доля выявленных при профосмотрах достигала 71%. Тем не менее, при первичном посещении врача диагноз саркоидоз был выставлен сразу верно только в 57,4% случаев. В Татарстане подход к верификации диагноза саркоидоз оставался неоднозначным. Многие фтизиатры ограничивались клиническими исследованиями, что привело к тому, что к началу 2003 года среди больных, наблюдавшихся в ПТД, гистологическое подтверждение прошли лишь 14,5% больных, тогда как при мультидисциплинарном подходе при постоянном контроле консультанта кафедры эта цифра увеличилась до 43,6%.

Начальные проявления заболевания. При наблюдении за 300 больными саркоидозом в ЦНИИТе РАМН был отмечено в 77,8% постепенное начало процесса (Хоменко А.Г., Александрова А.В., 1982). В Башкирии 51,5% имели не резко выраженные симптомы: слабость, кашель, одышка, боль в груди, похудание, субфебрилитет (Мелкумов Г.А. и др., 1988). По данным Московского НИИ фтизиопульмонологии среди больных саркоидозом I стадии была следующая клиническая картина: не резко выраженные жалобы – у 40,3% больных: 34,3% - респираторные жалобы, дискомфорт при дыхании, нерезкие боли в груди и утомляемость и потливость – у 12,9% больных, боли в суставах – у 12,9%, синдром Лефгрена – у 22,8%, элементы эритемы – у 19,8%. В 46,8% случаев имелась сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и бронхолегочной системы (Саницкая Л.Н. и др., 1988). В Голландии было охвачено 1755 больных, из которых только 1026 (63% женщин) вошли в разработку. В 57% саркоидоз был диагностирован сразу, 5,1% больных ранее наблюдались с диагнозом ревматоидный артрит, 4,8% - саркоидоз. Наиболее частыми симптомами были утомляемость (71%), одышка (70%), артралгии (52%), мышечная боль (39%), боль в груди (27%), общая слабость (22%) (Wirnsberger R.M. et al., 1998).

При внелёгочном саркоидозе его первыми проявлениями могут быть в виде чешуйчатого высыпания, красных бляшек на ногах, лихорадки, болезненности глаз, боли и припухлость голеностопных суставов. Наиболее частым проявлением саркоидоза в общей практике является аномалия на рентгенограмме у больных без каких-либо жалоб. Клинические проявления, представленные в таблице 2, широко варьируют, но почти в 90% случаев встречается поражение медиастинальных лимфатических узлов и легких (Kaye O. et al., 1997).

Таблица 2 Клинические проявления саркоидоза и их частота (Kaye O. et al., 1997)

О том, что частота различных клинических симптомов варьирует в зависимости от географической принадлежности больных, свидетельствует исследование 571 пациента, наблюдавшихся в 1955–1987 гг. в госпитале Мьёлболста (Финляндия) и в 1964–1988 гг. у 686 больных в Саппоро (Япония). В обеих группах было умеренное преобладание женщин. Средний возраст больных в Финляндии был 41,5 года, а в Японии – 30 лет. В госпитале Мьёлболста у 33% больных был кашель, у 21% - лихорадка, у 21% - общее недомогание, у 18% — одышка, у 18% - узловатая эритема, у 16% — боль в суставах и только в 5% — жалобы на проявления саркоидоза глаз. В Саппоро у 41% больных были симптомы, связанные с поражением глаз, у 4% были увеличены периферические лимфатические узлы, у 3% был кашель и у 2% — лихорадка. Узловатая эритема в Японии не встречалась. Двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких (стадия I) была выявлена рентгенографически в 48% случаев в Мьёлболста и в 57% — в Саппоро; стадия II была в 39% и 20%, а стадия III — 12% и 5%, соответственно. Только в 1% наблюдений в Мьёлболста рентгенограмма органов грудной клетки была нормальной, тогда как в Саппоро — в 18%. В то же время в Саппоро чаще встречалась обструкция, но и процент курящих был выше. По степени нарушения диффузионной способности лёгких различий не было (Pietinalho A. a.o, 1995). В Центральном НИИ туберкулёза РАМН анализ 103 больных саркоидозом с благополучным течением показал, что по частоте клинические проявления саркоидоза распределяются следующим образом: одышка (35,9%), кашель (18,4%), слабость (9,7%), субфебрилитет (7,8%). Без жалоб было 28,2% пациентов (Озерова Л.В. и др., 1998).

Индийские исследователи проанализировали 200 случаев гистологически доказанного саркоидоза и отметили, что это были мужчины старше 40 лет из верхних богатых слоёв общества (преимущественно деловая община врачей, среднего медперсонала и их семей и другие профессионалы). Больные обращались с общими симптомами (97%), такими как слабая нераспознаваемая лихорадка с небольшим недомоганием (диссоциация лихорадка-недомогание была в 70% случаев), артралгия (61%) или изолированная миалгия (13%), существенная потеря веса (33%), раздражительность, потеря аппетита, респираторные симптомы (93%), такие как кашель, одышка и другие, гепатомегалия (43,5%), спленомегалия (32,5%), лимфаденопатия (22%) с увеличенной СОЭ (91%), гипергаммаглобулинемия (41,5%), гиперкальцийурия (40,5%), повышенный уровень АПФ сыворотки крови (70,5%), заметные изменения на рентгенограммах органов грудной клетки (68%), положительный результат сканирования с галлием-67 и клинико-рентгенологическая диссоциация в 81% случаев. Течение и прогноз также отличались от Запада. Иной подход к лечению, избегание орального преднизолона, были вполне эффективными (Gupta S.K., 2002). В Турции наиболее характерными симптомами были кашель (65,7%), одышка (38,3%) и снижение массы тела (24,6%). Erythema nodosum встретилась в 26% случаев, периферическая лимфаденопатия — в 4,1%, гепатомегалия — в 4,1%, спленомегалия — в 2,7%, нарушения зрения — 2,7%, поражение кожи — 2,7%, двустороннее увеличение паротидных желёз — в 1,4%, поражение костей — 1,4%, поражение слизистой оболочки щёк — 1,4%. Турецкие пульмонологи из университета г.Измир провели ретроспективное изучение 77 больных саркоидозом и продолжили их проспективное наблюдение. На основании данных рентгенографии 26 из них были отнесены (33,8%) к стадии I, 47 (61%) — к стадии II и 4 (5,2%) — к стадии III. Erythema nodosum была отмечена в 37,7% (29 случаях) среди которых у 15 (51,7%) была стадия I, у 13 (44,8%) — стадия II и у 1 (3,4%) — стадия III. Периферическая лимфаденопатия была у 8 (10,4%) (Aytemur Z.A et al., 2003).