Визель А. А., под ред. - Саркоидоз: от гипотезы к практике

Кристиан Фредерик Хеерфордт (Christian Frederick Heerfordt, 1871-1953) – датский офтальмолог, он привлек внимание исследователей к ''uveoparotidea subchronica'' (увео-паротидной лихорадке), характеризующейся увеитом и увеличением околоушных желез. Это состояние было хроническим, обычно сопровождалось лихорадкой и часто осложнялось параличом черепных нервов, особенно седьмого нерва, и ассоциировалось с плеоцитозом цереброспинальной жидкости. Он описал трех пациентов и упомянул о других случаях, имеющихся в литературе. Поскольку плеоцитоз приписывался свинке (инфекционному паротиту), Хеерфордт полагал, что его случаи имели такую же причину. Хеерфордт родился в Terndtrup (Дания) 26 декабря 1871 г. в семье местного врача. Он так сильно хотел, чтобы Скандинавия и Европа сформировали единое сообщество, что написал две книги ''A New Europe I and II'' в период 1924-1926 г. Ещё в 1905 году он высказал мнение о туберкулезной природе этого процесса, а в 1915 году Цезарь Бек и соавторы описали поражение саркоидозом различных групп лимфатических узлов.

В 1892 году Теннесон при таких кожных изменениях гистологически обнаружил множественные эпителиоидные и отдельные гигантские клетки. Кожные проявления саркоидоза в России описали Я.Н. Соколов в 1904 году и А.А. Боголепов в 1910 году. С появлением рентгенологического метода исследований в 1902 году Kienbock у больных lupus pernio в эпифизах малых трубчатых костей рук обнаружил своеобразные кистозные изменения.

В 1904 году Карл Крайбих (Karl Kreibich, 1869-1932), ставший позднее профессором дерматологии в Праге, но в то время работавший в Вене, описал 4-х больных с кистозными изменениями костей кисти в сочетании с lupus pernio и получил прекрасное рентгеновское изображение рук и гистологическое подтверждение саркоидоза при биопсии кожи (Kreibich K., 1904). Карл Крейбих в 1894 году получил диплом Германского медицинского факультета. Он работал в Вене в анатомо-патологическом институте, хирургической клинике, а затем в течение 6 лет совместно с Капоши (Kaposi) – в дерматологическом отделении. В 1909 г. был избран профессором дерматологии, затем деканом (1913) и ректором (1923) Германского университета в Праге. Три из его 200 научных работ были об ознобленной волчанке. У одного из пациентов он отметил решетчатое разрежение фаланг, и это его сообщение 1904 г. было первым описанием костных кист при саркоидозе. Другие исследования установили, что костные кисты являются особенностью хронического саркоидоза. Крейбих умер в Праге 30 декабря 1932 г. Более подробное описание костных кист принадлежит Юнглингу в 1928 году, который только в 1928 году связал их с проявлениями саркоидоза.

Э. Кузнитски и А. Битторф описали 27–летнего солдата с множественными кожными и подкожными узлами, гистология которых соответствовала саркоидам Бека, а при рентгенологическом исследовании обнаружили расширение корней и изменения в лёгочной ткани. Александр Битторф (Alexander Bittorf, 1876-1940) был пульмонологом, работал вместе с дерматологом Эрихом Кузницки (Erich Kuznitsky, 1883-1960) и исследовал легочные проявления саркоидоза. До того времени саркоидоз считался дерматологическим заболеванием, а их совместная работа определила саркоидоз как мультисистемную патологию. Битторф учился в Лейпциге (Германия), работал пульмонологом, позднее стал профессором в Бреслау.

Шведский дерматолог Й. Шауманн (Jorgen Schaumann, 1879-1953) в 1916 году описал больных саркоидозом с множественными поражениями лёгких, костей, миндалин, селезёнки и печени. Шауманн первый предложил клинико-патологический синтез данных при мультисистемном саркоидозе. Привычный и патогномоничный в понимании современных врачей симптом саркоидоза – двустороннюю лимфаденопатию корней легких – в 1916 году описал именно он. В 1919 году Шауманн первым обнаружил саркоидозную гранулёму в костном мозге. В статье, написанной в 1914 году, направленной в журнал в 1919 году, а опубликованной только в 1934 году, он охарактеризовал саркоидоз как системное заболевание, называя его «доброкачественным лимфогранулематозом», чтобы отличить его от злокачественной гранулемы Ходжкина. Он и некоторые другие учёные полагали, что саркоидоз является вариантом течения туберкулёза.

Первые детальные описания рентгенологической картины поражения костей при саркоидозе принадлежат Флейскнеру и Юнглингу, которые показали, что поражения костей кистей и стоп встречаются чаще, чем длинных костей, позвонков или костей черепа. Юнглинг поначалу называл это заболевание множественным кистовидным или кавернозным туберкулёзным оститом, но в 1928 году описал как локальное проявление саркоидоза. В 1959 году Джеймс впервые установил, что изолированное поражение костей при нелечёном саркоидозе происходит крайне редко, тогда как при lupus pernio и других поражениях кожи эта локализация процесса весьма вероятна. В 1964 году С.А. Рейнберг связал множественный кистовидный остит не с туберкулёзом, а с саркоидозом. Первые исследования трабекулярного остеопороза у больных саркоидозом стали возможны только с появлением РКТ, поскольку обычная рентгенография была недостаточно чувствительна для выявления ранних изменений в структуре костей. С помощью РКТ у больных с нелеченым хроническим саркоидозом, протекавшим более 20 месяцев, была выявлена достоверно сниженная минеральная составляющая тела позвонков. Позднее было доказано, что трабекулярный остеопороз начинает развиваться только при хроническом течении саркоидоза (Rizzato G., 1998). В то же время, лечение кортикостероидами также приводит к остеопорозу, регрессия которого происходит спонтанно, по крайне мере у молодых людей, если глюкокортикоиды отменить минимум на 6 месяцев.

В 1941 году норвежский дерматолог Ансгар Квейм (Ansgar Kveim, 1892-1966) обнаружил, что внутрикожное введение ткани лимфатического узла, поражённого саркоидозом, вызывает образование папулы у 12 из 13 больных саркоидозом (Kveim A., 1941). Он полагал, что образование папулы вызывает некий неизвестный агент, не связанный с туберкулёзом. Он установил, что ткань лимфатического узла, взятого от пациента с саркоидозом, при подкожном введении вызвала развитие папулы у 12 из 13 других его пациентов с саркоидозом. Одновременное контрольное введение антигена Фрея и туберкулина не давали реакции. Поскольку реакция не происходила у здоровых и у пациентов с обыкновенной волчанкой (lupus vulgaris), он заключил, что папулы вызываются неизвестным агентом и, что такой тест можно использовать для того, чтобы дифференцировать саркоидоз от туберкулеза. Подобная реакция была описана в США в 1935 году, однако была проигнорирована коллегами.

Луи Зильцбах (Louis Siltzbach, 1906-1980) усовершенствовал этот тест, используя суспензию селезёнки, подтвердил его специфичность и организовал проведение международного исследования (Siltzbach L., 1961). Тест был назван пробой Квейма–Зильцбаха (Kveim– Siltzbach). Луи Зильцбах в 1932-1933 гг. работал в Венском университете, где изучал патологию легких с профессором Эрдхаймом (J. Erdheim). Л. Зильцбах известен своим влиянием в мировом движении учения о саркоидозе. Его ранние статьи были посвящены реабилитации больных после туберкулеза, опасности силикоза, бронхоэктазам и легочному фиброзу. Его последующие работы в значительной мере повлияли на понимание всех аспектов саркоидоза. Кульминацией стала публикация на 751 странице ''Материалов седьмой международной конференции по саркоидозу и другим гранулематозным болезням'' под его редакцией, изданная Нью-Йоркской академией наук.

Свен Лёфгрен (Sven Lofgren, 1910-1978) определил синдром, названный впоследствии его именем, который часто проявляется у белокожих пациентов: узловатая эритема, двусторонняя лимфаденопатия и полиартрит (Lofgren S., 1946). Лёфгрен продолжил дело Шауманна, и его собственные изящные исследования превратили саркоидоз из таинственной болезни в обычное заболевание с хорошим прогнозом. Он проанализировал 185 случаев узловатой эритемы и обнаружил 15 пациентов, у которых саркоидоз был вероятен, несмотря на недостаток гистологических доказательств. В «Шведском обзоре» (Swedish survey), изданном в 1953 г., он опубликовал гистологические доказательства саркоидоза у четверти из 113 пациентов с узловатой эритемой и двусторонней грудной лимфаденопатией, с тех пор это сочетание называется синдромом Лёфгрена. Когда Лёфгрен участвовал в первом конгрессе по саркоидозу в Лондоне в 1958 г., он указал, что саркоидоз не связан с туберкулезом и поддержал вирусную причину болезни. На конференции он описал почечный саркоидоз на основании биопсии гранулем и связал саркоидоз с патологией метаболизма кальция. На Вашингтонской конференции в 1960 г. он представил великолепный анализ течения и прогноза саркоидоза и исследование цитопатических изменений в ткани, предполагающих вирусную причину саркоидоза. В 1971 г. Лёфгрен получил звание профессора – в Швеции это величайшая честь для врача, работающего вне университета.

В связи с синдромом Лёфгрена уместно вспомнить имя Виллана, который почти за 2 века до Лёфгрена описал узловатую эритему. Роберт Виллан (Robert Willan, 1757-1812) – основатель Английской дерматологии и редактор ежемесячного ''British Journal of Dermatology''. Он получил высшее медицинское образование в Эдинбурге в 1780 г. и затем работал в Лондоне. Его классификация и описание кожных болезней были представлены на Лондонском медицинском обществе в 1790 и удостоены медали. Он ввел термин erythema nodosum (узловатая эритема) и его описание до настоящего времени остается лучшим: ''При узловатой эритеме большинство из красных ''заплат'' – большие и округлые. Их центральные части постепенно приподнимаются и на шестой-седьмой день, становятся твердыми и болезненными. На 7-10-й день они смягчаются и спадают без образования язвы. На 8-9-й день, красный цвет изменяется на синеватый или мертвенно-бледный и выглядит как сильный ушиб. Такой внешний вид сохраняется в течение 7-10 дней, когда кутикула начинает отделяться в виде перхоти. Узловатая эритема обычно воздействует на передние части ног. Я наблюдал узловатую эритему только у женщин, большинство из которых были служащими. Началу заболевания предшествуют тошнота, головные боли и беспокойство с быстрым неравномерным пульсом и беловатым налетом на языке. Эти признаки продолжаются в течение недели или более, но обычно уменьшаются при появлении внешних признаков''. Это описание можно встретить в классической работе Виллана ''On Cutaneous Disorders'', изданной в нескольких частях в период 1798-1808 гг. Среди прекрасных цветных гравюр, ее иллюстрирующих, есть и узловатая эритема.

Люсьен-Мари Потрие (Lucien-Marie Pautrier, 1876-1959) учился в Марселе и Париже, где работал дерматологом в госпитале Святого Луи. Его докторская диссертация на тему ''Атипичный кожный туберкулез'' была внушительным документом на 350 страницах. В течение Первой мировой войны Люсьен-Мари Потрие служил в артиллерии и был представлен к Ордену Почётного легиона. Он был профессором дерматологии в Страсбурге и Лозанне. В своем учебнике по саркоидозу в 1939 году он высказывался против туберкулезной причины заболевания и расценил болезнь как ретикулоэндотелиоз. Отечественный гематолог И.А. Кассирский в 1962 году рассматривал саркоидоз как доброкачественный гранулёматоз, а И.В. Давыдовский в 1958-м – как ретикулоэндотелиоз.

Гиперкальциемия при саркоидозе впервые была описана Harrel G. и Fisher S. в 1939 году. Следующим ключевым открытием стало обнаружение взаимосвязи высокой концентрации 1,25-дигидрокси–витамина Д (кальцитриола; 1,25(OH)2D3) с гиперкальциемией у больных саркоидозом. Было установлено, что избыточная продукция кальцитриола происходит вне почек, поскольку гиперкальциемия и высокий уровень кальцитриола были отмечены у больных саркоидозом с удалёнными почками. Окончательное мнение о патогенезе гиперкальциемии при саркоидозе сформировалось в 1983 году, когда стало известно, что кальцитриол вырабатывает in vitro культура макрофагов, взятых от больных саркоидозом.

В 1934 году на съезде дерматологов в Страсбурге был введен термин – болезнь Бенье-Бека-Шаумана, но уже в 1948 году на конференции в Вашингтоне принят термин «саркоидоз». Опыт первых 50 лет работы врачей с саркоидозом был обобщен в монографии Longoscop и Freiman в 1952 году. Первый международный симпозиум по саркоидозу состоялся в 1958 году в Лондоне. Применение кортикостероидов для лечения саркоидоза начато в 1951 году. В 1958 году К. Вурм и его коллеги предложили выделять в течении саркоидоза стадии на основании рентгенологических изменений. Эти стадии были восприняты врачами как прогностически значимые. Классификация Вурма сохраняет своё значение в наши дни, её черты носит и нынешняя международная классификация саркоидоза органов дыхания. В середине 70–х годов фибробронхоскопия и трансбронхиальная биопсия сделали диагностику саркоидоза достаточно точной. В 1975 году был установлен первый биохимический маркёр активности саркоидоза – ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) сыворотки крови (Lieberman J., 1975). Изучение жидкости, получаемой при бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), позволило реально начать исследование патогенеза этого заболевания.

Изучение любой нозологии связано с активностью, подвижничеством конкретных учёных. Многие из них работают и публикуются в наши дни, продолжая изучение саркоидоза. Ссылки на их работы не раз встретятся и в нашей книге.

Микробиолог Мартин Каммингз (Martin Cummings) искал микробную причину саркоидоза. Он провел эпидемиологическое исследование для того, чтобы связать высокую распространённость саркоидоза в юго-восточных регионах Соединенных Штатов с ареалом произрастания сосны в этих областях, и показал, что сосновая пыльца дает окрашивание красителями, которые используются для окраски кислотоупорных бактерий. Его теория была хорошо описана в материалах Вашингтонской конференции. Ютака Хосода (Yutaka Hosoda) был врачом-эпидемиологом из Токио. Он основал Японскую комиссию по саркоидозу, которая смогла определить частоту этого заболевания в Японии. W. Jones Williams – профессор гистопатологии – исследовал процесс формирования гранулемы и хроническую бериллиевую болезнь, на конференции в Кардиффе впервые сделал сообщение о роли ангиотензинпревращающего фермента при гранулематозных заболеваниях. Жак Кретьен (Jacques Chretien) – пульмонолог из Парижа, основатель ''French Thoracic Society Journal'', за работу в Международном союзе по борьбе с туберкулёзом (International Union Against Tuberculosis) был принят в Почетное Товарищество Королевского колледжа врачей Лондона. В 1981 г. на Парижской конференции им была показана роль моноклональных антител при саркоидозе.

Джианфранко Риззато (Gianfranco Rizzato) – пульмонолог из Mилана, в 1984 г. стал инициатором создания журнала «Sarcoidosis», а в 1987-м основал WASOG – всемирную ассоциацию саркоидоза и других гранулёматозных болезней, которая взяла на себя функции международного комитета. Журнал ''Sarcoidosis'' является официальным изданием WASOG. Лиссабонская конференция в 1989 г. была первой, проведенной WASOG, тогда же был выпущен специальный номер журнала ''Sarcoidosis'' с материалами конференции. Этому способствовал Мануэль Коста (Manuel Costa) – профессор медицинской школы университета в Лиссабоне. Такатеру Изуми (Takateru Izumi) – пульмонолог и профессор университета Киото – организовал в 1991 г. конференцию совместно с Японской ассоциацией по саркоидозу. Он также редактировал специальный номер журнала ''Sarcoidosis'' с материалами этой конференции на 681 странице. Ом Шарма (Om P. Sharma) – профессор пульмонолог медицинской школы университета Южной Каролины в Лос Анжелесе, руководитель крупного центра по лечению больных саркоидозом. В настоящее время является президентом WASOG.

Александр Григорьевич Хоменко (1926-1999) – директор ЦНИИТ РАМН, академик РАМН, лауреат Государственной премии – внес большой вклад в развитие учения о саркоидозе. Он и его ученики высказали гипотезу о роли микобактерий-ревертантов в развитии саркоидоза. Зинаида Ивановна Костина (1921–2003) – заведующая кафедрой туберкулёза Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова и её ученики в течение нескольких десятилетий вели диагностику и лечение больных саркоидозом. Михаил Михайлович Илькович – директор НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова – специалист в области диссеминированных процессов в лёгких, благодаря его активной позиции, саркоидоз в России был признан как не туберкулёзное поражение лёгких, без его публикаций и публикаций его учеников вряд ли была бы упразднена VIII группа диспансерного учёта в противотуберкулёзных учреждениях. Ему принадлежат оригинальные работы по лечению саркоидоза методом разгрузочной диетотерапии и с помощью ингаляционных кортикостероидов. Евгений Иванович Шмелёв – профессор, руководитель отдела пульмонологии ЦНИИТ РАМН – вместе со своими учениками разработал и внедрил эфферентные методы лечения саркоидоза, экстракорпоральную модификацию лимфоцитов. Сергей Евгеньевич Борисов – профессор, заместитель директора НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова – один из подвижников в изучении саркоидоза в нашей стране, специалист в области дифференциальной диагностики и лечения этого заболевания, создатель (совместно с Е. Белиловским и В. Шлаиным) первых универсальных компьютерных баз данных больных саркоидозом в России, автор оригинальных работ по морфологии саркоидоза и прогнозированию его течения.

В России первая монография по саркоидозу на русском языке была подготовлена А.С. Рабеным в 1964 году. Следующим изданием стала книга А.Е. Рабухина и соавторов (1975), затем – монография А.Г. Хоменко и О. Швайгера (1982). В 1984 году свет увидела монография «Диссеминированные процессы в лёгких» под редакцией Н.В. Путова, а в 1996 году было опубликовано руководство для врачей «Саркоидоз органов дыхания» (М.М. Илькович и др., 1996). В 2001 году в Санкт-Петербурге вышла книга А.В. Самцова, М.М. Ильковича и Н.С. Потекаева «Саркоидоз». Первым отечественным изданием для больных саркоидозом стала брошюра А.А. Визеля и М.Э. Гурылёвой «Ваш диагноз: саркоидоз» (2002).

Изучение диагностики и лечения саркоидоза в России конца ХХ века связано также с такими именами, как В.Н. Адамович, Х.К. Аминев, Н.К. Борисова, Б.И. Дауров, Л.И. Дмитриева, В.Л. Добин, В.П. Евфимьевский, В.В. Ерохин, Б.М. Корнев, З.И. Костина, В.И. Литвинов, Г.А. Мелкумов, Л.В. Озерова, В.В. Романов, И.Э. Степанян, Н.С. Тонитрова, В.П. Филиппов, П.К. Яблонский и другие. Оригинальными идеями российской медицины были такие, как связь саркоидоза с микобактериями-ревертантами, использование плазмафереза и экстракорпоральных методов в лечении саркоидоза. Этико-правовые аспекты саркоидоза и качество жизни этой группы больных в России были исследованы М.Э. Гурылёвой.

В Республике Татарстан практической работой с больными саркоидозом занимались Р.И. Слепова, К.М. Шагидуллина, В.С. Анастасьев, Э.Р. Галиаскарова, О.В. Домрачева, И.М. Коновалова, М.С. Филатова, Н.Б. Амиров и другие. Большой вклад в инвазивную диагностику саркоидоза внесли В.П. Потанин, Е.И. Сигал, А.В. Бондарев, Е.Г. Дмитриев и другие. Диссертационные исследования по саркоидозу в Татарстане вели Л.В. Хузиева, Л.В. Исламова, Г.Р. Насретдинова, Ф.А. Мингалеев и другие.

До конца 60–х годов ХХ столетия международное внимание к саркоидозу было незначительным. Первая международная встреча по саркоидозу состоялась в 1958 году в Лондоне по инициативе доктора Джеймса (Geraint James), но в ней приняли участие лишь 22 человека. Однако с этого момента такие мероприятия стали проводить каждые 3 года: в 1960 году в Вашингтоне, в 1963-м – в Стокгольме, в 1966-м – в Париже, в 1969-м – в Праге, в 1972-м – в Токио, в 1975-м – в Нью-Йорке, в 1978-м – в Кардифе, в 1981-м – в Париже, в 1984-м – в Балтиморе, в 1987-м – в Милане, в 1989-м – в Лиссабоне, в 1991-м – в Киото, в 1993-м – в Лос Анжелесе, в 1995-м – в Лондоне, в 1997-м – в Эссене, в 1999-м – в Кумамото, в 2001-м – в Стокгольме. В 2001 году в Венеции состоялась первая международная конференция WASOG по гранулёматозным заболеваниям, вторая – в 2003 году в Сиене.