MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Визель А. А., под ред. - Саркоидоз: от гипотезы к практике

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
<<< Назад Содержание Дальше >>>

Группа крови (АВ0) и саркоидоз. Данные литературы по этому вопросу весьма противоречивы. В Литве среди заболевших саркоидозом больше всего пациентов с O(I) группой крови (39,06%), меньше с AB(IV) – 9,37% (Гамперис Ю.Л., Гайдамонене Д., 1982). При изучении генетических маркеров крови при саркоидозе не получено однозначных результатов. Имеется зависимость частоты встречаемости групп крови В(III) и А(II) от этнического происхождения человека. Так, В(III) группа крови чаще встречается в Азии, А(II) - в Европе и Европейской части России. Накладывая на эти данные распространенность саркоидозом в мире (часто болеют в странах Скандинавии, Англии, Германии; редко – в Южной Америке, единичные случаи регистрируются в Восточной и Юго-Bосточной Индии, Африке), получается, что саркоидоз преимущественно распространен в странах, где преобладают лица с А(II) группой крови; его практически нет в странах, где проживают лица с В(III) группой крови. В Санкт-Петербурге среди 240 больных саркоидозом легких различной стадии чаще встречались лица с А(II) группой крови – их было 45%. У больных саркоидозом с А(II) группой крови преобладала II стадия заболевания (60%) и III ст. (37,5%); при O(I) группе крови - I стадия (36,4%) (Волкова К.И., Годес Ю.Э., 1996).

Результаты собственных исследований. Мы провели определение группы крови (АВО) и резус-фактора у 116 больных саркоидозом. По группам крови пациенты распределились следующим образом: O(I) – у 26,7%, А(II) – у 36,2%, B(III) – 28,4% и AB(IV) – у 8,6%. Резус-фактор был отрицательным у 19% и положительным – у 81% пациентов.

Таблица 1 Распределение больных саркоидозом по стадиям и частоте синдрома Лёфгрена в зависимости от групп крови в Республике Татарстан

Группа крови

Стадия 0

Стадия I

Стадия II

Стадия III

Стадия IV

Синдром Лёфгрена

O (I) 

25,8% 

61,3% 

9,7% 

3,2% 

9,7% 

A (II) 

28,6% 

66,7% 

4,8% 

23,8% 

B (III) 

39,4% 

51,5% 

9,1% 

21,2% 

AB (IV) 

30% 

70% 

10% 

Rh (+) 

30,9% 

63,8% 

5,3% 

18,1% 

Rh (–) 

31,8% 

50,0% 

13,6% 

4,5% 

18,2% 

Среди больных саркоидозом наиболее часто встречалась А (II) группа крови. Среди больных саркоидозом с I-й стадией саркоидоза группы крови распределились следующим образом: O(I) – у 22,2%, А(II) – у 33,3%, B(III) – 36,1% и AB(IV) – у 8,3%; при стадии II: O(I) – у 26,8%, А(II) – у 39,4%, B(III) – 23,9% и AB(IV) – у 9,9%; при стадии III: O(I) – у 37,5%, А(II) – у 25,0%, B(III) – 37,5% и AB(IV) – у 0 и при стадии IV встретился 1 пациент с группой крови O(I). Исследование показало, что саркоидоз в Татарстане достоверно реже встречался у больных с AB(IV) группой крови (p < 0,05), что соответствовало приведённым выше литературным данным.

Летальные исходы при саркоидозе. Российские исследователи отмечали, что летальные исходы вследствие саркоидоза сравнительно редки (у 0,5-2% больных). Их причиной в основном является легочно-сердечная недостаточность при присоединении неспецифической инфекции, туберкулёза (Хоменко А.Г. и др., 1999). По данным исследователей из Санкт–Петербургского медицинского университета среди наблюдавшихся 6800 больных саркоидозом летальные исходы были зафиксированы в 21 случае (0,3% от всех наблюдавшихся или 7,4% от хронически болевших) (Костина З.И. и др., 1999). По данным из Башкортостана летальный исход наступил у 8 (2,2%) больных, в том числе у 4 (1,1%) из них вследствие неуклонного прогрессирования основного процесса и у 4 (1,1%) из-за резко выраженных постсаркоидозных склеротических изменений в легких и в паренхиматозных органах с развитием легочно-сердечной и почечной недостаточности (Аминева Л.Х., 1999) Согласно результатам наблюдения за больными в г. Саратове смерть от активного прогрессирующего саркоидоза была отмечена только в 2-х случаях – при генерализованном саркоидозе с поражением ЦНС, когда больная 45 лет самостоятельно прекратила приём преднизолона, и при генерализованном саркоидозе с поражением гортани, потребовавшем экстирпации гортани вследствие тяжёлого стеноза (Синёва С.Г., 2001). В Челябинской медицинской академии при анализе результатов 5 аутопсий пациентов, страдавших саркоидозом, ни в одном случае саркоидоз не был непосредственной причиной смерти (Коваленко В.Л., Еловских И.В., 2002)

Зарубежные авторы отмечали, что летальность от нелеченного саркоидоза составляет 5–8%. В США для оценки смертности от саркоидоза был проведён анализ свидетельств о смерти за период с 1979 по 1991 год. Среди мужчин с 1979 года смертность от саркоидоза увеличилась с 0,13 до 0,16 на 100 тыс. населения, а среди женщин – с 0,19 до 0,25, соответственно. Смертность в целом была выше среди темнокожего населения. Среди белого населения самая высокая смертность была в северных штатах (Gideon N.M., Mannino D.M., 1996).

Во Франции среди 5% летальных исходов от саркоидоза дыхательные осложнения составляли половину. Наиболее часто осложнения со стороны дыхательной системы встречаются на III и IV стадиях. Саркоидоз сердца являлся причиной смерти не менее чем в 50% летальных случаев. Причиной смерти были желудочковая аритмия и нарушения проводимости (Paule P. et al., 2004).

При метаанализе библиографических источников с 1960 года можно отметить, что летальность от саркоидоза в референтной выборке составила 4,8%, и была более, чем в 10 раз выше, чем в популяционной выборке (0,5%). Величина этих различий не могла быть обусловлена только критериями выбора по стадиям или по этносу. В референтной выборке кортикостероиды были назначены в 7 раз чаще, чем в популяционной, и этот фактор имел высокую степень корреляции со смертностью. Это позволяет сделать вывод о том, что смертность от саркоидоза мало связана с этническими факторами, тогда как чрезмерное увлечение стероидами при саркоидозе может неблагоприятно влиять на прогноз течения этого заболевания.

Глава 4. Возможные причины возникновения саркоидоза

в которой мы обсуждаем самую пёструю и неопределённую страницу в учении о саркоидозе – его этиологии...

Больше 100 лет прошло с тех пор, как впервые был описан саркоидоз, однако ключевые аспекты этого заболевания остаются малопонятными. Информация, полученная на основании эпидемиологических и лабораторных исследований, позволяет предположить, что болезнь отражает иммунный ответ на внешний агент (мало или медленно деградирующий антиген) у генетически предрасположенного индивидуума.

Рассмотрим различные этиологические гипотезы. Количество публикаций по данной проблеме составляет ныне несколько тысяч. Мы постарались представить лишь основные группы проведённых поисковых исследований.

Факторы, связанные с инфекциями

С момента открытия и начала изучения саркоидоза существует гипотеза, что этот гранулёматоз вызывается передаваемым агентом. Эти исследования не прекращаются.

Микобактерии. Причиной исследований роли Mycobacterium tuberculosis в этиологии саркоидоза было, прежде всего, патогистологическое сходство с туберкулёзом. Однако классик отечественной фтизиатрии академик А.Е. Рабухин в 1975 году писал, что саркоидоз вряд ли вызывается микобактериями туберкулеза, равно как нет достаточных оснований рассматривать саркоидоз как своеобразный микобактериоз. В настоящее время мнения учёных разделились.

Burnet F.M. (1959) предполагал, что микобактерия может существовать как протопласт или L-форма, персистирующая как внутриклеточный организм в эпителиоидных клетках бесказеозных гранулём. В ряде последующих исследований это было описано не только в тканях, но и в крови, коже, лаважной жидкости и в жидкости передней камеры глаза (Barth C.L. et al., 1979), которые были получены от больных саркоидозом. В большинстве случаев было отмечено, что эти возбудители наиболее вероятно были M. tuberculosis. Посредством ПЦР исследователи из Лондона обнаружили микобактериальную ДНК в биоптатах у половины обследованных больных саркоидозом, большинство этих микобактерий относились к M. tuberculosis complex (Saboor S.A. et al., 1992). В Центральном НИИ туберкулеза РАМН в крови, бронхоальвеолярном лаваже, мокроте от 145 больных саркоидозом органов дыхания в 51% были выявлены зернистые формы микобактерий, в 16% получены культуpы-pевеpтанты микобактерий, 10% - классифицировать не удалось. Наиболее информативным материалом оказалась кровь, в которой эти возбудители были обнаружены в 73%. Микобактерии определялись преимущественно при рецидивирующем течении саркоидоза c вовлечением в пpоцеcc дpугиx органов, pевеpтанты обнаpуживалиcь преимущественно у данной группы больных. При изолированном саркоидозе внутpигpудныx лимфатичеcкиx узлов зернистые формы микобактерий выделялись только у 17,3% больных (Хоменко А.Г. и др., 1996). В более поздней работе из того же НИИ при посеве на плотные питательные среды материала от морских свинок, которым были введены зернистые формы микобактерий туберкулёза от больных саркоидозом, в 16% случаев были получены культуры-ревертанты МБТ. Но ни у одного больного саркоидозом, из диагностического материала которых были выделены культуры-ревертанты, за многолетний период наблюдения не произошло развития туберкулёза (Озерова Л.В. и др., 2000). Сотрудники Челябинской государственной медицинской академии проанализировали 50 случаев гистологически верифицированного саркоидоза. При окраске по Цилю-Нильсену в материале не было выявлено кислотоустойчивых палочек или зёрен. В при люминесцентной микроскопии гистологических срезов в эпителиоидных и гигантских клетках саркоидных гранулём в 10% случаев обнаруживались цитоплазматические бактериоподобные включения, сходные с зернистыми формами микобактерий туберкулёза (Коваленко В.Л., Еловских И.В., 2002). Сотрудники отделения гистологии-эмбриологии университета в Афинах (Греция) сообщили о наличии ДНК Mycobacterium tuberculosis complex и Propionibacterium granulosum у значительной части греческих пациентов с саркоидозом. ДНК вируса герпеса в том же материале обнаружена не была (Gazouli M. et al., 2002). В Великобритании был отмечен случай активации саркоидоза кожи при возникновении инфекции, вызванной M. marinum, что также свидетельствует в пользу триггерной роли микобактерий при саркоидозе (Gudit V.S. et al., 2000). Дерматологи описали 2-летнего мальчика с ювенильным саркоидозом, у которого кожные изменения возникли непосредственно и вскоре после проведения вакцинации БЦЖ. Приведённый случай подтверждает возможность участия Mycobacterium bovis, присутствующей в вакцине БЦЖ, в качестве фактора, спровоцировавшего развитие саркоидоза (Osborne G.E. et al., 2003).

Однако, учёные из Санкт–Петербурга посредством иммунологических методов показали, что РНГА–Ф, Т, П оказались положительными с невысокими титрами лишь в 19,2%, 21% и 18,4%, соответственно, среди 62 больных саркоидозом, что не позволяет выявить этиологическую связь саркоидоза с туберкулёзом (Костина З.И. и др., 1992). Более выразителен факт, что более, чем в половине исследований с использованием ПЦР, признаки наличия микобактерий туберкулёза встретились реже, чем в 10%. Исследование материла, применяемого для проведение теста Квейма–Зильцбаха, не обнаружило микобактериальной ДНК (Mitchell I.C. et al., 1992). Эпидемиологические исследования туберкулёза и саркоидоза в России, где заболеваемость туберкулезом в течение двух последних десятилетий претерпевала резкие изменения, показали, что параллелей в заболеваемости между этими заболеваниями нет (Борисов С.Е., 1995). В рамках мультицентрового исследования ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) была проведена оценка наличия микобактерий с признаками дефицита клеточной стенки в образцах посевов крови, взятой от больных саркоидозом. В исследование было включено 347 образцов крови (197 от больных и 150 от здоровых) из 10 учреждений США. Больные и здоровые не различались по полу и расе и не более чем на 5 лет по возрасту. Было установлено, что частота обнаружения микобактерий с признаками дефицита клеточной стенки в образцах посевов крови была аналогичной при саркоидозе (38%) и у здоровых (41%). Исследование не подтвердило этиологической роли микобактерий с признаками дефицита клеточной стенки в образцах посевов крови в развитии саркоидоза (Brown S.T. et al., 2003). Трудно полностью исключить тот факт, что у некоторых пациентов микобактерии явились триггером возникновения или прогрессирования саркоидоза. Следовательно, вопрос остаётся открытым и требует дальнейшего изучения.

Хламидии. На основании серологических исследований в Финляндии отметили взаимосвязь между присутствием Chlamydia pneumoniae и саркоидозом (Puolakkainen M. et al., 1996). В исследовательском центре Борштель (Германия) было установлено, что распространенность специфичных в отношении Chlamydophila pneumoniae антител была достоверно выше у больных саркоидозом, чем у больных простой интерстициальной пневмонией (Gaede K.I. et al., 2002). Однако в работе исследователей из Миланского университета (Италия) не было обнаружено ДНК Chlamydia pneumoniae в образцах тканей, поражённых саркоидозом, определяли посредством двухступенчатой полимеразной цепной реакции (Blasi F. et al., 1997).

Лаймский боррелиоз (Borrelia burgdorferi). Болезнь Лайма имеет много общих симптомов, сходных с саркоидозом (артралгия, общая слабость, высыпания и головная боль). Borrelia burgdorferi – возбудитель Лаймской болезни. Переносчиком инфекции являются домашние животные. Резервуаром для этого патогена служат мелкие грызуны, которые заражают домашних животных. Болезнь Лайма подтверждают при обнаружении IgM и IgG антител к B. burgdorferi в крови пациентов. В Китае эти антитела были обнаружены у большинства (82%) больных саркоидозом. В то же время при использовании ПЦР у серопозитивных больных саркоидозом ДНК боррелий была выявлена только у 8-15% (Lian W., Luo W., 1995). В научном центре Борштель только у 8% больных иммуносорбция обнаружила антитела к боррелиям, и только в 20% из них иммуноблотинг подтвердил результаты. Таким образом, присутствие антител к B. burgdorferi было достоверно установлено у 1,6% пациентов. Среди 1000 здоровых доноров эта величина составила 2,7%. Результаты исследования делают несостоятельной гипотезу о связи между развитием саркоидоза и присутствием Borrelia burgdorferi (Martens H. et al., 1997).

Пропионовые бактерии. Прежде роли Propionibacterium acnes в патогенезе саркоидоза уделяли много внимания. P. acnes – бактерии комменсалы кожи и кишечника здорового человека вызывают гранулёматозную реакцию в эксперименте при введении сенсибилизированным животным. P. acnes были выделены культуральным методом у 12 из 24 больных саркоидозом, а P.granulosum у двух других пациентов. Ishige I. et al. (1999), используя количественную ПЦР биоптатов лимфатических узлов, отметили, что различия, выявленные по количеству геномов P. acnes у лиц с и без саркоидоза, были столь же выражены, как для M. tuberculosis у лиц с и без туберкулёза. Позднее те же авторы использовали ПЦР и сделали такой вывод: формирование гранулём не связано с заболеванием, вызываемым культурой Propionibacterium, а связано с нарушенным иммунным ответом на эти бактерии (Ishige I. et al., 2002). Эту точку зрения поддержало исследование иммунологов, которые сообщили, что альвеолярные лимфоциты больных саркоидозом сенсибилизированы P. acnes, которые возможно инициируют развитие альвеолита и гранулём в паренхиме лёгкого больного саркоидозом. Немецкие исследователи на основании изучения бактериальных геномов утверждали, что Propionibacterium spp. более вероятно, чем Mycobacteria spp. вовлечены в этиологию саркоидоза не только в Японии, но и в Европе (Eishi Y. et al., 2002). Недавно японские учёные сообщили, что внелёгочная сенсибилизация к Propionibacterium acnes, являющихся одним из микробов-кандидатов, вызывает образование лёгочных Th-1 клеточных гранулём, расположенных преимущество субплеврально и перибронховаскулярно, что часто обнаруживают и при саркоидозе. Причиной этих гранулём являются природные P. acnes, присутствовавшие ранее в нижних дыхательных путях нормального лёгкого, которые там не размножались, а с током крови поступали сенсибилизированные к P. acnes CD4(+) T-клетки. Важно то, что эрадикация природной P. acnes с помощью антибиотиков уменьшала гранулёматозное поражение лёгких. Авторы высказали мнение о том, что лечение, направленное на природную P. acnes в лёгких, может стать средством лечения саркоидоза (Nishiwaki T. et al., 2004).

Helicobacter pylori. Исследователи из Канзас Сити сделали вывод о том, что специфичные для H. pylory и уреазы IgG антитела у больных саркоидозов выше, чем в популяции здоровых людей. Это ещё одно свидетельство в пользу универсального триггерного воздействия микроорганизмов у больных, восприимчивых к саркоидозу (Herndon B.L. et al., 2004).

Вирусы. Итальянскими учёными у 38 больных было проведено изучение противовирусных антител к вирусам краснухи, кори, цитомегаловирусу, аденовирусу, вирусу Эпштейна-Барра и ВИЧ. Было установлено, что все больные саркоидозом были серопозитивными к вирусу коревой краснухи с гораздо более высоким уровнем титра антител, чем в популяции здоровых людей того же возраста. Эти данные указывают на развитие при саркоидозе нарушения реакции антителообразования по постпервичному типу (Rottoli P. et al., 2002). По мнению итальянских учёных вирус гепатита С может участвовать в этиопатогенезе ревматических болезней, лёгочного фиброза и, более того, может способствовать возникновению и прогрессированию саркоидоза. Вирусы герпеса способны вызывать образование гранулёмы саркоидного типа. Более того, у больных саркоидозом отмечен более высокий уровень антител против герпесоподобных вирусов, чем у здоровых людей (Mitchell D.N. et al., 1975). Была отмечена связь присутствия этих вирусов с незлокачественными заболеваниями, включая саркоидоз. ПЦР анализ саркоидных тканей показал, что во многих случаях HHV-8 ДНК присутствовала чаще, чем в здоровых тканях. Однако в последующих исследованиях во Франции не обнаружили этой ДНК в саркоидных тканях (Lebbe C. et al., 1999).

Риккетсии. Инфекционисты из Швеции в основу исследования взяли гипотезу о том, что риккетсии могут быть причиной хронического васкулита при саркоидозе. В материале, полученном при аутопсии 2-х пациентов с саркоидозом, методом ПЦР обнаружили генетический материал Rickettsia helvetica, гистологические и иммунохимические исследования с применением 3-х разных антител ПЦР-позитивных тканей выявили разную степень формирования гранулём и присутствие риккетсиоподобных организмов преимущественно в эндотелии и макрофагах (Nilsson K. et al., 2002).

Передача саркоидоза от одной особи к другой в эксперименте. В Лондоне в контролируемых экспериментах нормальным мышам и мышам с иммунодефицитом внутрь с пищей, внутрибрюшинно или внутривенно вводились саркоидные гомогенаты в свежем виде, в виде супернатанта и свежего фильтрата супернатанта, а так же те же препараты, но после автоклавирования или облучения Со60 (2,5 МR). В контрольных группах мышам вводили аналогичные гомогенаты без саркоидоза. Эпителиоидные гранулёмы с наличием в них гигантских клеток образовались спустя 15 месяцев после введения саркоидных гомогенатов, но не образовались ни в одном случае введения несаркоидных гомогенатов, либо облученных или автоклавированных саркоидных гомогенатов. От мышей с саркоидными гранулёмами удалось сделать последующий пассаж гомогенатом гранулёматозной ткани. Спустя много месяцев у «привитых» мышей развились гранулёмы. Исследование показало, фактор образования саркоидных гранулём инактивируется при автоклавировании или облучении, но проходит через ультрафильтры (0,2 mu). Это может быть вирус или L–формы бактерий (Mitchell D.N., 1976).

<<< Назад Содержание Дальше >>>

medbookaide.ru