Визель А. А., под ред. - Саркоидоз: от гипотезы к практике

Американские исследователи отмечали, что одним из ключей к этиологии саркоидоза является реакция Квейма-Зильцбаха, локальный отсроченный гранулематозный ответ на интрадермальное внесение поражённых саркоидозом тканей селезёнки. Олигоклональные CD4+ клетки были найдены в биоптатах реакции Квейма, что позволяло говорить об ответе на некий антиген или антигены. В качестве первого шага к идентификации патогенного антигена в поражённой саркоидозом ткани они провели оценку возможности утвержденного реагента Квейма (validated Kveim reagent) стимулировать саркоидозные мононуклеарные клетки в периферической крови in vitro для пролиферации или продуцирования интерферона-g (IFNg), IL-12 или IL-10. Мононуклеарные клетки периферической крови, взятые у 13 больных, с подтверждённым биопсией саркоидозом и у 11-ти здоровых людей из исследования ACCESS, были культивированы с 1 или 10 микрограмм/мл реагента Квейма с или без IL-2 или IL-12. Результаты данного исследования не позволили выявить статистически достоверную разницу между больными саркоидозом и контрольной группой ни по пролиферации лимфоцитов, ни по выработке цитокинов в ответ на внесение реагента Квейма. Подтверждённое in vivo свидетельство наличия в саркоидозных тканях патогенных агентов и недостаточная очевидность in vitro иммунного ответа на реагент Квейма могут быть следствием неоптимальных условий исследования и недостаточной биодоступности неизвестного антигена (Moller D.R. et al., 2002).

Исследователи из центра Борштель (Германия) изучили паттерн клеточной экспрессии генов, связанных с антигеном Квейма-Зильцбаха, у больных саркоидозом и хронической бериллиевой болезнью. Моноцитоподобные клетки линии U937, альвеолярные макрофаги от больных саркоидозом и моноциты периферической крови от больных с хроническим бериллиозом были стимулированы антигеном Квейма-Зильцбаха и другими связанными с гранулёмами стимулами. На основании изучения клеточных реакций авторы сделали вывод о том, что антиген Квейма-Зильцбаха индуцирует сходный гранулёматозный ответ у больных саркоидозом, как бериллий у больных хронической бериллиевой болезнью (Gaede K.I. et al., 2004).

Несмотря на применение современных технологий на уровне ДНК, применения иммунологических методик и последних достижений микробиологии ни активное начало антигена Квейма-Зильцбаха, ни «возбудитель» саркоидоза пока не установлены.

Собственного опыта работы с реагентом Квейма-Зильцбаха у нас пока не было ввиду отсутствия серийно выпускаемого диагностикума.

Глава 11. Функциональное состояние лёгких при саркоидозе

из которой мы узнаём о многообразии проявлений нарушений функции дыхания при саркоидозе, но очевидно, однако, и то, что клинически значимые нарушения функции лёгких встречаются не так уж и часто…

А.А. Визель, Л.В. Исламова, С.Ю. Ахунова

Саркоидоз является системным заболеванием и поражение лёгких является лишь наиболее часто выявляемой его локализацией. Нарушения функции внешнего дыхания, выявляемые у больных саркоидозом органов дыхания, весьма разнообразны как по характеру, так и по выраженности.

Отечественные фтизиатры отмечали, что для своевременного выявления функциональных нарушений при саркоидозе органов дыхания и выявления дифференциально–диагностических критериев необходимо проведение комплексного исследования функции внешнего дыхания (включая спирографию с записью петли поток–объем форсированного выдоха, пробу с селективным бета–2–агонистом), исследование газового состава крови, кислотно–щелочного равновесия, механики дыхания методом пищеводного зондирования, оценки легочных объемов, бронхиального сопротивления методом бодиплетизмографии, легочного газообмена в условиях покоя и дозированной физической нагрузки (Приймак А.А. и др., 1997).

Многие вопросы патогенеза дыхательной недостаточности при саркоидозе легких остаются спорными. Одни авторы функциональные изменения при саркоидозе расценивают как проявления альвеолита, выделяя на первый план чисто рестриктивный синдром нарушений легочной функции (Канаев Н.Н., 1980), другие – среди механизмов дыхательной недостаточности первостепенное значение придают обструктивной патологии периферических отделов бронхиального дерева (Ефимьевский В.П. и др., 1989). Результаты исследований функции внешнего дыхания отечественные исследователи использовали при оценке прогноза течения саркоидоза и показаний к назначению гормональной терапии (Романов В.В., 1988).

У большинства больных в начале заболевания функциональное состояние аппарата дыхания оставалось интактным. При саркоидозе ВГЛУ без, казалось бы, участия паренхимы может встречаться рестриктивный синдром, снижение диффузионной способности легких, а при изменениях в паренхиме легких – незначительные нарушения показателей внешнего дыхания. Часто функция легких менялась скорее, чем это можно было установить при рентгенологическом обследовании, в то же время, выявлялось несоответствие распространенности рентгенологической картины и относительно небольшой выраженности функциональных расстройств (Borger D., 1982).

При саркоидозе ВГЛУ иногда обнаруживали снижение ЖЕЛ, увеличение бронхиального сопротивления; снижение показателей проходимости мелких бронхов, в том числе значительное и резкое. Следовательно, выявление функциональных расстройств при I стадии заболевания иногда более значительных, чем у больных саркоидозом с преобладанием гранулематоза в легких, свидетельствовало о наличии саркоидозных изменений бронхо–легочного аппарата у большой части больных без рентгенологически заметного поражения легких. Это подтверждали морфологически наличием в стенках бронхов и в альвеолярной ткани мелких формирующихся гранулем и диффузной лимфоидной инфильтрации (Ефимьевский В.П. и др., 1988).

Отсутствие строгого соответствия выраженности функциональных расстройств и распространенности гранулематозных изменений в легких у впервые выявленных больных, а именно, относительное функциональное благополучие больных с активными гранулематозными изменениями в легких может быть использовано как дифференциально–диагностический признак активности саркоидоза органов дыхания. На состояние внешнего дыхания значительно влияют рецидивы саркоидоза органов дыхания. Отмечается разница в частоте и выраженности изменений легочных объемов, снижения растяжимости легочной ткани и нарушений проходимости мелких бронхов. Следовательно, обнаружение значительного и резкого снижения легочных объемов, статической растяжимости, нарушений бронхиальной проходимости позволяет предположить рецидив заболевания у больного саркоидозом органов дыхания. Наглядное представление о влиянии течения саркоидоза на функциональное состояние больных дают повторные обследования на протяжении многих лет наблюдения. У больных с обратным развитием саркоидозных изменений в легких под влиянием эффективного лечения выявлено значительное улучшение почти всех показателей легочной функции. При рецидивирующем течении саркоидоза органов дыхания после первого рецидива заболевания выявлено достоверное снижение ОЕЛ, ЖЕЛ, показателей проходимости мелких бронхов (МОС50, МОС75) и ОФВ1. Прогрессирующее, рецидивирующее течение заболевания приводит к нарастанию обструктивного компонента в сочетании с рестриктивным характером нарушений функции внешнего дыхания. Более того, ретроспективный анализ результатов обследования впервые выявленных больных через несколько лет наблюдения позволил установить значительные различия в исходном функциональном состоянии больных с гладким и рецидивирующим течением заболевания (Приймак А.А., Ефимьевский В.П., 1996).

В настоящее время представления о нарушениях функции внешнего дыхания при саркоидозе органов дыхания в значительной степени пересмотрены, и ряд авторов относят саркоидоз к группе заболеваний, поражающих дистальный отдел дыхательных путей – малые дыхательные пути (small airways disease) (Визель А.А. и др., 1993; Llopis F. et al., 2002).

Состояние механики дыхания. Обструкция дыхательных путей при саркоидозе может быть связана с сужением проксимальных дыхательных путей вследствие эндобронхиальной локализации гранулём и развитием фиброза, давлением на бронхи увеличенных лимфатических узлов. Либо с нарушением проходимости мелких дыхательных путей вследствие перибронхиально расположенных гранулем или их фибротической деформации, последнее характерно для бронхообструктивного синдрома у впервые выявленных больных (Ionita D. et al., 2002). На ранней стадии саркоидоза органов дыхания преимущественное значение имеют обструктивные изменения периферических отделов воздушных путей, а также распределение воздуха в легких. Результаты обследования впервые выявленных больных саркоидозом ВГЛУ и саркоидозом с поражением легочной ткани достоверно различаются лишь при распространенности этих изменений на 40% площади легких и более (по рентгенограмме в прямой проекции) (Приймак А.А. и др., 1996).

При сходных по объёму изменениях на прямой и боковой рентгенограммах при туберкулёзе были снижены почти все параметры кривой поток–объём, тогда как при саркоидозе были снижены преимущественно показатели проходимости мелких бронхов, максимальная скорость выдоха на уровне 75% ЖЕЛ (МОС75) – в среднем до 42,7% от должной (Визель А.А. и др., 1993).

Согласно данным сотрудников НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова МЗ РФ спирографические и бодиплетизмографические показатели при саркоидозе органов дыхания II стадии характеризовались сочетанием умеренных рестриктивных нарушений с умеренными нарушениями бронхиальной проходимости, преимущественно мелких бронхов. Эти больные имеют преимущественно умеренное увеличение растяжимости лёгочной ткани и давления ретракции. У большей части больных выявляли несоответствие распространённости рентгенологической картины относительно небольшой выраженности функциональных расстройств. У большинства этих больных в покое гипоксемия незначительная или отсутствует (Евфимьевский В.П. и др., 1998). По результатам некоторых исследований снижение проходимости бронхиальных путей не имело связи с неспецифическими факторами поражения бронхов (профессиональными, экологическими, бытовыми). Более того, состояние бронхиальной проходимости среди курящих больных саркоидозом легких было достоверно лучше, чем среди некурящих (Приймак А.А. и др., 1996).

Исследования с применением бронхопровокационых и бронхолитичеких проб указывают на наличие у части больных саркоидозом гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов и их закономерного следствия — бронхоспазма (Визель А.А. и др., 2001; Нефедов В.Б. и др., 2001). У больных с хроническим саркоидозом в период реактивации был отмечен высокий процент положительного бронхопровокационного теста, что подтверждает необходимость проведения новых исследований, не только функциональных, но иммунологических, для оценки возможной корреляции между гиперреактивностью бронхов и активностью саркоидоза (Mihailovic–Vucinic V. et al., 2003).

Саркоидоз органов дыхания вызывает частично обратимые нарушения проходимости, преимущественно на уровне мелких бронхов. Характерной чертой является снижение дистальной части кривой поток–объем (Визель А.А. и др., 2001; Vizel A.A. et al, 2002). Однако ранее были опубликованы результаты исследования, проведенного в Голландии, в котором ингаляции сальбутамола у больных саркоидозом увеличивали ОФВ1 в среднем на 16%, что свидетельствует об обратимости обструктивного компонента (Burgers J.A. et al., 1997). Свойственный саркоидозу вялотекущий воспалительный процесс в мелких бронхах может вызывать бронхоспазм. У больных саркоидозом с бронхиальной обструкцией фармакологические пробы с бронхолитиками можно использовать в основном как метод диагностики бронхоспазма и оценки его значения в формировании бронхиальной обструкции. При этом предпочтение должно быть отдано фармакологическим пробам с регистрацией основных спирографических данных и показателей кривой поток–объем форсированного выдоха до и после ингаляции двух бронхолитиков различного механизма действия (Нефедов В.Б. и др., 2001).

По данным итальянских исследователей, проводивших сравнение результатов провокаций с метахолином у больных саркоидозом и бронхиальной астмой, у 20,6% пациентов с саркоидозом была установлена выраженная неспецифическая бронхиальная гиперреактивность (снижение ОФВ1), что было реже, чем при астме. Частота назальной гиперреактивности между этими группами больных не различалась. Высокая частота этого явления при саркоидозе отчасти объясняет нередкое сочетанное течение двух заболеваний (Marcias S. et al., 1994). В другом исследовании при проведении бронхопровокационного теста с использованием метахолина гиперреактивность бронхов была также обнаружена в 20% случаев. Эндобронхиальное поражение достоверно повышало риск гиперреактивности и могло играть роль в развитии этого явления у больных саркоидозом (Shorr A.F. et al., 2001).

По мнению отечественных исследователей снижение проходимости мелких бронхов говорит об увеличении вероятности возникновения обострений и прогрессирующего течения заболевания (Ефимьевский В.П. и др., 1982). При рецидивах саркоидоза в 69% случаев встречается снижение проходимости мелких бронхов, причем жалобы на одышку часто не коррелировали с функцией внешнего дыхания: при умеренном снижении ФВД одышка могла быть выраженной (Озерова Л.В. и др., 1999). Можно предположить, что обструктивные нарушения функции внешнего дыхания являются важным функциональным маркером для прогнозирования течения саркоидоза (Pavlovic–Popovic Z. et al.., 2002). При комплексном применении радиоизотопных исследований с Тс – 99 и цитратом Ga – 67 в сопоставлении с функциональными данными было отмечено, что по мере увеличения количества зон и степени нарушения микроциркуляции нарастают обструктивные изменения в виде снижения проходимости в основном мелких дыхательных путей (Рыбакова Н.П., 2001). На фоне лечения метотрексатом, преднизолоном в первую очередь улучшались показатели проходимости мелких бронхов (MОС50, MОС75), что, вероятно, говорит о том, что патологический процесс при саркоидозе локализуется чаще в малых дыхательных путях и перибронхиальной ткани (Zugic V. et al., 2002).

Нарушения проходимости мелких бронхов у больных саркоидозом органов дыхания при рентгенологически выраженных инфильтративных изменениях стромы и интерстиция наблюдаются чаще, чем при очаговых. Сопоставление функциональных показателей дыхания с морфологической картиной поражения легочной ткани показало, морфологически значительные изменения мелких бронхов, характерные для обструкции, отмечены у больных, у которых рентгенологически преобладают инфильтративные изменения по ходу бронхов и сосудов и в интерстиции легких (Ефимьевский В.П. и др., 1988). При инволюции диссеминированного процесса при саркоидозе рентгенологи отмечали такие косвенные признаки обструкции, как краевая эмфизема, буллы, участки гиповентиляции лёгочной ткани. При рецидивирующем течении саркоидоза с преимущественно интерстициальными изменениями в лёгких достаточно быстро развивались нарушения гемодинамики и бронхиальная обструкция (Дмитриева Л.И. и др., 2001).

При саркоидозе отмечается симптом «воздушной ловушки», выявляемый на РКТ высокого разрешения, причём этот феномен не зависит от стадии саркоидоза. Воздушные ловушки могут находиться на уровне вторичных долек, иметь поддольковую, подсегментарную и сегментарную локализацию. Полагают, что этот скиалогический феномен типичен для саркоидоза (Bartz R.R. et al., 2000) и коррелирует с поражением мелких дыхательных путей (Magkanas E. et al., 2001).

До недавнего времени существовало мнение, что патогенетической основой развития легочно–сердечной недостаточности (ЛСН) при саркоидозе органов дыхания являются рестриктивные нарушения вентиляции (Амиантова М.А., 1972; Рабухин А.Е. и др., 1975; Канаев Н.Н., 1989).Этот вывод основывался на результатах спирографических исследований, определении растяжимости, диффузионной способности легких, оценке рентгенологической картины развития заболевания (пневмосклероз). Однако еще в работе Дмитриевой К.В. и Ходакевич Л.Я. (1975) отмечалось, что «наличие увеличенных лимфатических узлов и гранулематозных изменений легких у больных I и II стадией саркоидоза органов дыхания не вызывает существенных изменений легочных объемов, показателей бронхиальной проходимости, вентиляции и газообмена в покое. При III стадии саркоидоза отмечено значительное уменьшение легочных объемов, дыхательных резервов, снижение насыщения артериальной крови кислородом, более выраженное при исследовании с физической нагрузкой».

При прогрессировании саркоидоза органов дыхания чаще встречаются рестриктивные и смешанные нарушения внешнего дыхания. У пациентов с саркоидозом III степени наиболее частой патологией функции вентиляционного аппарата является сочетание выраженных обструктивных и рестриктивных изменений, при этом пациентов можно разделить на две группы: с преобладанием обструктивных и с преобладанием рестриктивных изменений. При преобладании обструктивных нарушений определяется выраженное увеличение растяжимости лёгочной ткани в сочетании с умеренным, либо значительным снижением индекса ретракции. При преобладании рестриктивных нарушений у большинства больных растяжимость лёгочной ткани остаётся в пределах границ нормы, а показатели давления ретракции значительно и резко увеличены. У 90% исследуемых в состоянии покоя выявляется гипоксемия (Евфимьевский В.П. и др., 1998). Рестриктивные нарушения имеют значение в снижении вентиляционных резервов у относительно небольшого числа больных, чаще всего умеренно выраженные, имеющие явную тенденцию к снижению у больных с выраженным фиброзом (Гайдамонене Д.Т. и др., 1985). Степень снижения ФЖЕЛ коррелирует с количеством гранулем, интерстициальным воспалением и общим объемом гистопатологических изменений по данным биопсийного материала (Gupta D. et al., 1997; Van Schalkwyk E.M. et al., 1997). Причем у больных с преобладанием негомогенных затемнений одышка и признаки рестрикции были более выражеными, чем у больных с преобладанием очаговых затемнений (M(ller N.L. et al., 1989).

Диффузионная способность лёгких. Austrian R. и соавторы в 1951 г. впервые обнаружили «снижение альвеолярной диффузии» при саркоидозе в результате «распространенного уплотнения альвеолярно–капиллярной перегородки» и ввели понятие «альвеолярно–капиллярный блок». Но уже в 1961 г. Burrows B. и соавторы назвали это понятие ошибочным, т.к. оно было действительно только при тяжелом саркоидном фиброзе, особенно в форме «сотового легкого». Постепенно становилось понятным, что нарушение вентиляционных и сосудистых взаимоотношений связано с вентиляционно–перфузионными отношениями. Функционально это означает, что снижение диффузионной способности легких представляет собой, как правило, не нарушение диффузионной способности в узком смысле, а является выражением нарушенных вентиляционно–перфузионных отношений. Некоторые авторы находили нарушения равномерности распределения вентиляционно–перфузионных отношений в легких (VD/VT) при всех стадиях заболевания, включая и I стадию, где показатели функции внешнего дыхания были в пределах нормы (Замотаев И.П. и др., 1984).

А.Я.Цигельник и К.И.Волкова (1972) изучали диффузионную способность легких у больных саркоидозом органов дыхания. Авторы сделали вывод о более частом нарушении диффузионной способности легких у больных со II и III стадиями заболевания, обусловленном «диссеминацией саркоидных очагов и развитием пневмофиброза». На II-III стадиях заболевания было отмечено снижение регионарного перфузионного кровообращения в легких (Волкова К.И., Колосов С.С., 1976). Сотрудиники НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова МЗ РФ у пациентов с саркоидозом лёгких II стадии снижение диффузионной способности лёгких относили в первую очередь за счёт обструктивных изменений мелких бронхов, т.е. увеличения зоны конвекции газов, а также за счёт умеренных рестриктивных изменений. При III стадии саркоидоза уменьшение (в ряде случаев значительное) показателей диффузионной способности лёгких происходило за счёт выраженных обструктивных расстройств периферических бронхов с альвеолярной деструкцией, либо уменьшения лёгочных объёмов при преобладании рестриктивных изменений (Ефимьевский В.П., 1998).