Маколкин В.И., Овчаренко С.И. - Внутренние болезни

Эти проявления опухолевой прогрессии находят свое клиническое выражение при гемобластозах (схема 23).

Острый лейкоз

Острый лейкоз (ОЛ) — опухолевое заболевание кроветворной системы, при котором субстрат опухоли составляют бластные клетки. Опухолевая трансформация осуществляется на самых ранних этапах дифференцирования стволовой кроветворной клетки и дальнейшего ее созревания не происходит. Термин «острый лейкоз» отражает не временной фактор (длительность течения болезни), а морфологические и цитохимические особенности опухолевых клеток.

ОЛ — одно из наиболее тяжелых заболеваний из группы гемобласто-зов, они занимают основное место в структуре заболеваемости этими процессами, составляя приблизительно V3 от их общего числа. Встречаются О Л у лиц любого возраста, при этом отмечается два пика заболеваемости: в возрасте 3 — 4 и 60 — 69 лет (мужчины болеют чаще, чем женщины). В прошлом (до середины 60-х годов) ОЛ в течение нескольких месяцев приводил к смерти больных (на этом основании ранее был предложен термин «острый лейкоз»). В настоящее время достигнуты значительные успехи в его лечении: в большинстве случаев (20 — 40 %) удается достигнуть полной ремиссии, которая может длиться более 5 лет у 10 — 20 % больных острыми нелимфобластными лейкозами и у 50 % больных острыми лимфо-бластными лейкозами. В успехе лечения ОЛ исключительно большое значение имеет фактор времени: чем раньше будет диагностировано заболевание и чем раньше будет начато лечение, тем больше шансов на его успех.

Этиология. Этиология заболевания неизвестна. Тем не менее признается существование ряда факторов, способствующих развитию ОЛ: 1) хромосомные аномалии; 2) облучение; 3) токсические влияния вследствие загрязнения внешней среды, лекарственной терапии; 4) предшествующие заболевания системы кроветворения (рефрактерные формы анемий, пароксиз-мальная ночная гемоглобинурия, так называемые миелодисплазии).

Эпидемиологические исследования показывают, что в семьях больных О Л риск заболеваемости повышается почти в 3 — 4 раза. На значение генетических факторов в развитии ОЛ указывает и увеличение заболеваемости при некоторых генетических нарушениях и аномалиях развития (болезнь Дауна, некоторые виды анемий и др.). Предполагается, что роль генетических факторов ограничивается формированием предрасположенности к развитию ОЛ, которая затем реализуется при воздействии различных факторов (лучевых, химических, экзо- и эндотоксических воздействий).

Патогенез. Как уже говорилось, в основе болезни лежит пролиферация опухолевых бластных клеток в костном мозге, которые затем метаста-зируют в различные органы (селезенка, печень, головной мозг и пр.). ОЛ сопровождается угнетением нормального ростка кроветворения, что связано с несколькими факторами: 1) «повреждение» кроветворного окружения вокруг опухоли; 2) «вытеснение» нормального ростка гемопоэза; 3) выработка властными клетками ингибиторов, подавляющих рост нормальных кроветворных клеток.

Классификация. Опухолевая трансформация при ОЛ происходит на стадиях дифференцировки родоначальных кроветворных клеток. В связи с этим О Л в первую очередь разделяют на лимфобластные, т.е. относящиеся к клеткам-предшественницам лимфопоэза и составляющие 15 % всех ОЛ, и на нелимфобластные, относящиеся к клеткам-предшественницам миелопоэза и составляющие основную массу О Л у взрослых. Каждая из этих двух больших групп ОЛ неоднородна, и в них выделяют различные формы:

1) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ):

а) общая форма («ни Т ни В» форма) — до 70 % ОЛЛ; б) Т-форма - до 25 %; в) В-форма — до 3 — 5 %;

1. острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) — до 60 %; 

2. острый миеломонобластный лейкоз (ОММЛ) — до 20 %; 

3. острый монобластный лейкоз (ОМнЛ) — 3 — 7 %; 

4. острый промиелоцитарный лейкоз (ОПрЛ) — 2 — 5 %; 

5. острый эритромиелоз (ОЭМ) — 2 — 5 %; 

6. острый недифференцируемый лейкоз (ОНЛ) — 2 —3 %. 

В течении ОЛ выделяется несколько стадий:

I. Начальная оценивается чаще всего ретроспективно.

II. Развернутая — с четкими клиническими и гематологическими проявлениями болезни, в ней в свою очередь различают:

1) первую «атаку»; 2) ремиссию (полную или неполную); 3) рецидив болезни; 4) второй рецидив и т.д.

III. Терминальная — отсутствие эффекта от цитостатической терапии, выраженное угнетение нормального кроветворения, язвенно-некротические процессы.

Выделение стадий ОЛ необходимо прежде всего в практическом отношении, так как в различных стадиях проводится различное лечение (мощная цитостатическая терапия — в развернутой стадии в период первой «атаки» или рецидива, поддерживающая — в период ремиссии).

Клиническая картина. Проявления ОЛ могут быть весьма многообразными, в связи с чем их можно представить в виде следующих «больших» синдромов:

I. Гиперпластический синдром (называемый также синдромом лейке-мической пролиферации), обусловленный опухолевым ростом как в костном мозге, так и вне его (метастазирование):

1. увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов (периферические, в средостении, брюшной полости), миндалин; 

2. поражения кожи (кожные лейкозные инфильтраты — неспецифическая гемодермия, или лейкемиды), мозговых оболочек(нейролейкоз, или нейролейкемия), почек, миокарда, легких. 

II. Анемический синдром.

1. Геморрагический синдром — от мелкоточечных и мелкопятнистых единичных или редких высыпаний на коже и слизистых оболочках дообширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовые, маточные, почечные, желудочно-кишечные и пр.). 

2. Интоксикационный синдром — снижение массы тела, лихорадка,поты, выраженная слабость. 

На I этапе диагностического поиска можно отметить ряд вариантов начала заболевания и дальнейшего его течения. Примерно в половине случаев (преимущественно у лиц молодого возраста) отмечается острое начало заболевания. Обычно это активные, энергичные люди, не привыкшие уделять внимание своему самочувствию и обращающиеся к врачу лишь в крайних случаях. Острое начало болезни протекает под видом ангины, гриппа, острого респираторного заболевания. У некоторых больных, помимо выраженной интоксикации и лихорадки, развивается тяжелый приступ болей в животе, сопровождающийся диспепсическими расстройствами. Таких больных нередко направляют в инфекционное отделение с подозрением на заболевания тифо-паратифозной группы.

У 10 % больных заболевание начинается профузными кровотечениями (носовые, маточные, желудочно-кишечные); некоторые больные впервые обращаются по поводу гиперпластического гингивита и язвенного стоматита. Примерно в 20 % случаев начальная стадия ОЛ проходит мимо внимания врача и самого больного, что обусловлено неспецифическими симптомами, выраженными в весьма незначительной степени. Тем не менее при ретроспективной оценке развития болезни удается установить, что еще до обращения к врачу у больного отмечались нарастающая слабость, повышенная утомляемость, боли в костях, мышцах и суставах, незначительное увеличение лимфатических узлов или единичные кровоизлияния в кожу, на которые больные не обращали внимания, объясняя их мелкими травмами, и лишь при нарастании числа «синяков» обращались к врачу. Боли в костях и суставах иногда носят упорный характер, и такие больные могут находиться под наблюдением врача с диагнозом остеоар-троз, ревматоидный артрит (однако, к сожалению, анализ крови таким больным своевременно не производится).

Наконец, у 52 % больных явных изменений общего состояния не наступает, а заболевание обнаруживается при случайном исследовании крови (например, при диспансерном обследовании, оформлении санаторно-курортной карты и пр.).

Более реальная возможность диагностики ОЛ возникает в развернутый период заболевания. Однако и в это время клиническая картина весьма вариабельна, так как те или иные синдромы выражены в разной степени. Синдром опухолевой интоксикации становится значительно выраженным и проявляется повышением температуры тела, резкой слабостью, потливостью, прогрессирующим снижением массы тела.

Гиперпластический синдром проявляется увеличением лимфатических узлов и селезенки, обнаруживаемых самим больным. При метастатических поражениях жалобы весьма разнообразны: сильная головная боль, кашель, одышка, упорный «радикулит», боли в животе, рвота, понос, парестезии, кожный зуд — часто «уводят» мысль врача от ОЛ и дают возможность предполагать самостоятельные заболевания различных органов.

При нарастании анемического синдрома признаки гипоксически-цир-куляторного синдрома начинают преобладать в клинической картине и дают основание предположить любую форму анемии.

Точно так же проявления геморрагического синдрома могут быть весьма существенными (обширные геморрагии, кровотечения).

Некоторые больные могут сообщить, что им раньше уже ставился диагноз О Л и проводилась цитостатическая терапия. В таком случае ухудшение состояния достаточно связать с ранее выявленным заболеванием.

Таким образом, на I этапе диагностического поиска может быть достаточно данных для углубленного обследования больного (и обязательного проведения исследования крови).

На II этапе диагностического поиска в развернутой стадии болезни можно обнаружить проявления указанных выше синдромов.

Гиперпластический синдром проявляется: 1) увеличением лимфатических узлов, чаще шейных, с одной или с обеих сторон, плотноватой консистенции, безболезненных (характерно для ОЛЛ); 2) нерезко выраженным увеличением селезенки: плотноватая, безболезненная или слегка чувствительная, выступает из-под реберного края на 3 — 6 см); 3) увеличением печени: плотноватая, чувствительная, пальпируется на 2 — 4 см ниже реберного края.

Эти физикальные данные необязательны при ОЛ и могут наблюдаться при других гемобластозах, лимфомах. Поражение других органов проявляется разнообразными симптомами.

При поражении кожи обнаруживают плотноватые инфильтраты на коже розоватого или светло-коричневого цвета, обычно множественные (лейкемиды).

В случае поражения легких наблюдаются симптомы бронхиальной обструкции (ослабление дыхания, удлинение выдоха, сухие хрипы), очаговые инфильтративные изменения (притупление перкуторного звука, ослабление дыхания или жесткое дыхание, сухие и влажные хрипы). Однако отличить специфический лейкозный пневмонит от бактериальной пневмонии, нередко осложняющей ОЛ, трудно.

При поражении миокарда выявляют небольшое расширение границ сердца, тахикардию, глухие тоны сердца, в тяжелых случаях — признаки сердечной недостаточности.

Поражение пищеварительного тракта при физикальном исследовании может проявляться болезненностью при пальпации в эпигастрии.

При поражении ЦНС (нейролейкоз) обнаруживают ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, нарушение функции черепных нервов, снижение мышечного тонуса и другие симптомы.

Эти явления дают основание подозревать не ОЛ, а скорее самостоятельное заболевание того или иного органа.

Анемический синдром проявляется бледностью кожных покровов, тахикардией, систолическим шумом во всех точках, снижением артериальное давление. Для геморрагического синдрома характерны кожные геморрагии петехиально-пятнистого характера, особенно выраженные при ОПрЛ.

Следует иметь в виду, что указанные многообразные клинические проявления могут отсутствовать, и физикальное исследование в этих случаях не дает никакой информации. Поэтому предположение об О Л на II этапе может и не возникнуть. Решающим для диагноза О Л является III этап.

Задачами III этапа диагностического поиска являются установление диагноза О Л и определение его формы, а также выявление органных поражений и осложнений.

Этот этап диагностики относительно прост: для подтверждения опухолевой трансформации костномозгового кроветворения необходимо провести исследование периферической крови и костного мозга. При ОЛ клиническая симптоматика становится вполне определенной, когда «плацдарм» кроветворения существенно заменен бластными клетками. Считается, что в развернутой стадии болезни общая масса опухоли составляет 1012 клеток на 1 м2 площади тела.

При исследовании периферической крови число лейкоцитов может колебаться от низких цифр до высоких — гиперлейкоцитоз (в настоящее время благодаря современной диагностике установлено, что оно составляет 20 —50109/л, весьма часто (в 50 % случаев) может наблюдаться лейкопения. Основным признаком ОЛ является наличие в крови опухолевых бластных клеток (бластемия). Эти клетки обнаруживаются в мазках крови в количестве от 5— 10 до 80 —90 %. Характерно так называемое лей-кемическое зияние — очень малое количество зрелых гранулоцитов — сег-ментоядерных и практически полное отсутствие палочкоядерных, юных, метамиелоцитов. При алейкемической фазе болезни бласты в периферической крови единичные или же вообще отсутствуют. В этих случаях диагноз ставят по результатам исследования пунктата костного мозга, при котором обнаруживается значительное повышение содержания бластных клеток (увеличение в стернальном пунктате бластных клеток более 30 % полностью подтверждает диагноз ОЛ).

Существует правило: необходимо в течение всей жизни больного О Л хранить пунктаты костного мозга и мазки периферической крови, так как под влиянием проводимой цитостатической терапии картина крови и костного мозга становится нетипичной для О Л (в препаратах появляются так называемые терапевтические бласты с более грубым ядром и их практически нельзя отличить от лимфоцитов). При повторных обращениях больного в другие лечебные учреждения диагноз ОЛ может быть подтвержден лишь при изучении первичных препаратов.

Другие гематологические показатели не имеют самостоятельного диагностического значения, хотя анемию и тромбоцитопению, сопутствующие ОЛ, нередко можно рассматривать как косвенные критерии диагноза ОЛ, особенно, если анемия и тромбоцитопения сочетаются с лихорадкой неясного генеза и спленомегалией.

Анемия (обычно нормохромного и макроцитарного типа) усиливается по мере прогрессирования заболевания и рассматривается как проявление угнетения нормального кроветворения. То же происхождение имеет и тромбоцитопения. В некоторых случаях анемия и тромбоцитопения имеют аутоиммунное происхождение, что сопровождается умеренной желтушнос-тью, ретикулоцитозом, повышенным содержанием непрямого билирубина в крови, положительной пробой Кумбса.

В некоторых случаях может быть так называемая малопроцентная форма ОЛ. Для нее характерны незначительно выраженная клиническая симптоматика, склонность к цитопении, особенно анемии, с увеличением бластных клеток до 20 % как в крови, так и в костном мозге. Эта картина может сохраняться несколько месяцев, в конечном итоге развивается типичная картина ОЛ.

Властные клетки при всех формах ОЛ характеризуются крупными размерами, большим ядром, занимающим почти всю клетку и отличающимся нежно-сетчатым строением хроматина с крупными единичными ядрышками. Цитоплазма клеток в виде узкого ободка голубоватого или серо-голубого цвета, с единичными мелкими гранулами или без грануляции.

Обычно морфологическое исследование окрашенных гематологическими красителями (в мазках крови) бластных клеток не позволяет с уверенностью дифференцировать формы ОЛ; исключение составляют бласты при ОПрЛ (обильная крупная фиолетовая зернистость цитоплазмы с наличием телец Ауэра и различная форма ядер клеток).

Различать бластные клетки при разных ОЛ можно с большой достоверностью по их цитохимическим свойствам (табл. 14). Для определения ОЛЛ наиболее характерна PAS-реакция (окраска на гликоген), выявляющая в цитоплазме крупные гранулы, чаще в виде ожерелья. При ОНЛЛ в первую очередь характерна положительная реакция на пероксидазу, а для различных его форм, также в сочетании с положительной реакцией на неспецифическую эстеразу (ОМнЛ и ОММЛ), кислые мукополисахариды (ОПрЛ) и некоторые другие.

Таблица 14. Цитохимическая характеристика бластных клеток при остром лейкозе

Для дифференциации ОЛЛ большое значение имеют также иммунологические методы (обнаружение поверхностных иммуноглобулинов, способность к розеткообразованию и т.д.). Наконец, начинают приобретать все большую роль методы выявления поверхностных клеточных диффе-ренцировочных антигенов, которые в характерном для каждого типа клеток сочетании появляются и исчезают по мере созревания клетки (для этого используют специфические моновалентные антисыворотки).

Определение степени органных поражений решается лабораторно-ин-струментальными методами и при необходимости — морфологическими исследованиями.

Последние становятся особенно актуальными в периоде ремиссии для оценки ее полноты. С этой целью производят пункцию костного мозга увеличенных лимфатических узлов, селезенки, печени, инфильтратов кожи, увеличенного яичка.

Обнаружение бластных клеток в пунктатах, а также в спинномозговой и плевральной жидкостях указывает на соответствующее органное поражение и исключает полную ремиссию после проведенной терапии.

При подозрении на поражение лимфатических узлов средостения и корней легких проводят томографию и рентгенографию грудной клетки. В случае лейкозного пневмонита на рентгенограмме усилен легочный рисунок и выявляются мелко- и крупноочаговые тени по всей легочной ткани.

При лейкемической инфильтрации миокарда могут быть изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа и появления отрицательных зубцов Т.

Однако указанные изменения ЭКГ могут быть связаны не только со специфической инфильтрацией миокарда, но и с миокардиодистрофией, обусловленной опухолевой интоксикацией, кардиотоксическим действием цитостатических препаратов, применяемых при лечении ОЛ.

При лейкемической инфильтрации печени ультразвуковое исследование выявляет ее увеличение и мелкоочаговые изменения эхогенности органа. Изотопная сцинтиграфия в подобных случаях также помогает обнаружить увеличение органа, снижение поглощения радиофармацевтического препарата с диффузно-неравномерным накоплением его. Однако эти изменения носят неспецифический характер и свидетельствуют лишь о диффузных изменениях ткани печени, которые могут развиться в результате неспецифического реактивного гепатита, а также токсического гепатита медикаментозного (цитостатики) генеза. В последнем случае правильной интерпретации указанных инструментальных данных будут способствовать результаты анамнеза, физикального исследования (нарастающее увеличение размеров печени, желтуха) и биохимических реакций, выявляющих значительную гиперферментемию, гипербилирубинемию.

Специфическое поражение почек может проявляться при ультразвуковом исследовании увеличением органа, обычно двусторонним, с диффузными эхоструктурами в ткани. В анализе мочи — умеренная протеину-рия, гематурия, цилиндрурия. Эти изменения могут быть проявлением опухолевой интоксикации. Для нейролейкемии характерна картина спинномозговой жидкости: высокий цитоз, повышенное содержание белка и обнаружение в мазках бластных клеток. Серьезным осложнением цитоста-тической терапии является развитие агранулоцитоза, о котором судят по появлению в крови резкой лейкопении (до 1109/л и менее) и изменению лейкоцитарной формулы в виде уменьшения числа нейтрофилов (вплоть до исчезновения) и относительного увеличения количества лимфоцитов.