Маколкин В.И., Овчаренко С.И. - Внутренние болезни

Выраженность кровоточивости может варьировать в больших пределах — от незначительных кровоизлияний в кожу или слизистые оболочки до массивных кровоизлияний в полость сустава, межмышечные пространства, а также фатальных кровотечений из внутренних органов (кишечник, желудок, матка и пр.).

В развитии кровоточивости принимают участие следующие факторы:

1. Тромбоцитарное звено гемостаза. 

2. Плазменное звено гемостаза. 

3. Состояние сосудистой стенки. 

4. Фибринолитическая активность крови. 

При различных ГД ведущая роль какого-либо из перечисленных факторов весьма различна, в ряде случаев главным является какой-либо один механизм, в то же время может наблюдаться и комбинация тех или иных факторов.

Классификация. В соответствии с ведущим механизмом кровоточивости среди наиболее часто встречающихся ГД выделяют несколько больших групп.

• Тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов) итромбоцитопатии (нарушение функциональных свойствтромбоцитов). 

• Коагулопатии (гемофилии), развивающиеся при: 

а) недостаточном количестве прокоагулянтов, участвующих в плазменном звене гемостаза; б) недостаточной функциональной активности прокоагулянтов; в) наличии в крови ингибиторов отдельных прокоагулянтов.

• Ангиопатии (вазопатии) — повреждение сосудистойстенки врожденного характера или развивающееся в результате им-муноаллергического или инфекционно-токсического воздействия. 

• Избыточный фибринолиз, возникающий при: 

а) лечении тромболитическими препаратами; б) дефекте ингибитора плазмина или избытке тканевого активатораплазминогена (наследственного происхождения).

• Синдром диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания (ДВС-синдром), представляющийсочетание нарушений различных компонентов гемостаза (тромбоци-топения, коагулопатия и пр.).

Клиническая картина. Проявления ГД чрезвычайно разнообразны, что зависит от формы и выраженности геморрагического синдрома, вовлечения в патологический процесс различных органов и систем и осложнений. В связи с этим целесообразно клиническую картину ГД представить как сочетание различных видов самой кровоточивости, синдрома поражения органов и систем, неспецифического синдрома, синдрома нарушений гемостаза, выявляемых с помощью лабораторных методов исследования.

В настоящее время выделяют пять типов кровоточивости [Баркаган З.С., 1975], наблюдающихся при различных ГД: 1) гематомный; 2) пят-нисто-петехиальный, или микроциркуляторный; 3) смешанный микроцирку ляторно-гематомный; 4) васкулитно-пурпурный; 5) ангиоматозный.

• При гематомном типе преобладают массивные, глубокие, напряженные и весьма болезненные кровоизлияния в крупные суставы,мышцы, в подкожную жировую и забрюшинную клетчатку. Онивызывают расслоение и деструкцию тканей, развитие деформирующих артрозов, контрактур, патологических переломов, костныхпсевдоопухолей, атрофию мышц. Наблюдаются профузные спонтанные, посттравматические и послеоперационные кровотечения.Характерен почти исключительно для наследственных коагулопатии (в частности, гемофилии А и В). 

• Пятнисто-петехиальный (микроциркуляторный) тип характеризуется безболезненными ненапряженными, не сдавливающими окружающие ткани поверхностными кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, петехиями, синяками, десневыми, носовыми и маточ- 

ными кровотечениями. Кровоизлияния возникают при незначительной травматизации микрососудов — при измерении артериальное давление, в местах пальпации, при растирании кожи рукой и т.д. Для данного типа кровоточивости нехарактерно образование гематом, мышцы, суставы и другие части опорно-двигательного аппарата интактны. Кровотечения при полостных оперативных вмешательствах редки и не имеют наклонности к рецидивированию. Этот тип кровоточивости наблюдается при тромбоцитопениях, тромбоцитопатиях.

• Смешанный микроциркуляторно-гематомный тип кровоточивостихарактеризуется не просто сочетанием признаков двух перечисленных выше вариантов геморрагического синдрома, но и рядом присущих только ему качественных особенностей: в клинической картинепреобладает петехиально-пятнистая кровоточивость; гематомы немногочисленны, но достигают очень больших размеров, располагаются преимущественно в подкожной жировой или забрюшиннойклетчатке; кровоизлияния в суставы редки, не ведут к развитию деформирующих артрозов и атрофии мышц; гематомы в зависимостиот локализации могут имитировать картину острого живота, непроходимости кишечника и острого аппендицита. Наблюдается принаиболее тяжелых формах коагулопатий (гемофилии А), ДВС-син-дроме и передозировке антикоагулянтов. 

• Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости объединяет все геморрагии, обусловленные воспалительным процессом в микрососудах.Геморрагии возникают на фоне локальных экссудативно-воспали-тельных явлений и общих иммуноаллергических или инфекционно-токсических нарушений. Геморрагические высыпания на коже, какправило, симметричны (как на конечностях, так и на туловище),несколько приподняты вследствие воспалительной инфильтрации иотека. Часто появлению геморрагии предшествуют зудящие высыпания, имеющие вид небольших уплотнений; эти элементы затемприобретают пурпурный вид из-за пропитывания кровью. Характерной чертой является длительно сохраняющаяся после исчезновения геморрагии бурого цвета сыпь. При других типах кровоточивости такой остаточной пигментации не бывает. Наблюдается пригеморрагическом васкулите. 

• Ангиоматозный тип кровоточивости характеризуется отсутствиемспонтанных и посттравматических кровоизлияний в кожу, подкожную жировую клетчатку и в другие ткани и органы, но имеютсявесьма упорные кровотечения 1 — 2 локализаций (носовые, реже —гематурия, легочные и желудочно-кишечные). Данный тип кровоточивости наблюдается при различных формах телеангиэктазии. 

Кроме геморрагического синдрома, в ряде случаев наблюдается неспецифический синдром в виде «общих» симптомов (лихорадка, потеря массы тела, слабость).

Суставной синдром проявляется отечностью болезненного сустава и наблюдается при геморрагическом васкулите и гемофилии. В последнем случае суставной синдром обусловлен кровоизлиянием в суставы — гемартрозом.

Абдоминальный синдром в виде схваткообразных болей в животе, тошноты, иногда рвоты, картины острого живота наблюдается нередко при геморрагическом васкулите, гемофилии.

Почечный синдром проявляется гематурией, протеинурией, дизури-ческими явлениями и приступами почечной колики. Наблюдается при гемофилии (гематурия упорная), геморрагическом васкулите.

Анемический синдром: слабость, головокружения, тахикардия, систолический шум в точках выслушивания сердца, артериальная гипотония — все эти симптомы могут сопутствовать любой форме ГД и зависят от выраженности геморрагического синдрома.

Для определения патогенетического механизма кровоточивости используются лабораторные методы исследования. В настоящее время существует множество методов изучения гемостаза, причем многие из них по сути дела дублируют друг друга, в связи с чем необходимо определение рационального минимума исследований. Примерный алгоритм использования методов исследования гемостаза, который необходимо применять при ГД любого происхождения, следующий.

Исследование начинается с определения времени кровотечения (в норме колеблется от 2 до 5 мин), которое позволяет оценить участие тромбоцитарного звена гемостаза в патогенезе кровоточивости: при его удлинении роль нарушенного тромбоцитарного звена несомненна. Последующее определение количества тромбоцитов в периферической крови позволяет сделать более детальное заключение: при снижении количества тромбоцитов в периферической крови речь идет о тромбоцитопенической пурпуре; если же количество тромбоцитов не снижено, то следует думать о тромбоцитопатии, для чего проводится определение функциональных свойств тромбоцитов (определение адгезии и агрегации).

Если же при наличии геморрагических проявлений время кровотечения не увеличено, то, по-видимому, речь может идти о ГД, обусловленном нарушением плазменного звена гемостаза.

С этой целью определяется протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При удлинении ПВ и неизмененном АЧТВ дефект находится во «внешнем» каскаде свертывания крови (дефицит фактора VII — гипоконвертинемия). При удлинении АЧТВ и неизмененном ПВ «дефект» гемостаза локализуется во «внутреннем» каскаде (дефицит факторов VIII, IX). При удлинении ПВ и АЧТВ речь идет о дефиците факторов X, V, II (протромбин) или I (фибриноген). Для дальнейшего уточнения требуется определение уровня фибриногена, а также использование так называемых дефицитных сывороток. Это исследование проводится в специализированных лабораториях.

Если же количество и функциональные свойства тромбоцитов не изменены, показатели коагуляционного гемостаза также без отклонений от нормы, то следует думать, что ГД обусловлен патологией сосудистой стенки или же другими причинами, в частности повышенным фибринолизом. Об этом будет свидетельствовать укорочение времени лизиса эуглобулино-вых сгустков (в норме 2 — 4 ч).

Перечисленные методы исследования системы гемостаза при ГД позволяют выявить наиболее частые нарушения гемостаза. Более детальное его исследование обычно проводится в специализированных лабораториях. Далее рассматривается диагностический поиск при ГД, обусловленных снижением количества тромбоцитов (тромбоцитопении), патологией плазменного звена гемостаза (гемофилии), патологией сосудистой стенки (ан-гиопатии) и ДВС-синдроме.

Тромбоцитопенические пурпуры

Тромбоцитопенические пурпуры объединяют целую группу заболеваний и синдромов, обусловленных снижением количества тромбоцитов в периферической крови вследствие повышенного их разрушения, недостаточного образования, повышенного потребления. Такое представление о причинах тромбоцитопений позволяет представить классификацию этого патологического состояния в следующем виде:

A. Тромбоцитопений вследствие повышенногоразрушения тромбоцитов:

I. Наследственные формы (обусловленные дефектами ферментов гликолиза или цикла Кребса). II. Приобретенные формы:

1. иммунные (аллоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные,аутоиммунные): а) симптоматические, б) идиопатические; 

2. неиммунные (механическое разрушение тромбоцитов при ге-мангиомах, спленомегалиях различного происхождения, протезах клапанов сердца). 

Б. Тромбоцитопений вследствие недостаточного образования тромбоцитов (при гемобластозах, ги-по- и апластической анемии, В^-дефицитной анемии, гемолитической анемии — ночной пароксизмальной гемоглобинурии).

B. Тромбоцитопений вследствие повышенногопотребления тромбоцитов (синдром внутрисосудис-того диссеминированного свертывания крови).

Наиболее разнообразной является группа тромбоцитопений, обусловленных повышенным разрушением тромбоцитов. Наследственные формы встречаются редко (не более 25 %) и связаны с дефектом ферментов гликолиза или цикла Кребса, что обусловливает дефект мембраны тромбоцита и укорочение его жизни. Приобретенные формы составляют преобладающую часть тромбоцитопений, при этом наибольшее значение имеют иммунные формы (в особенности аутоиммунные). Аутоиммунные формы связаны с образованием аутоантител против собственных тромбоцитов.

Аутоиммунные формы тромбоцитопений могут быть симптоматическими и являться частью какого-либо заболевания (системной красной волчанки, хронического активного гепатита и пр.), если не удается выявить причину, то говорят об идиопатической аутоиммунной тромбоцитопений, которую следует расценивать как самостоятельное заболевание. Аллоиммунные и трансиммунные формы встречаются почти исключительно у новорожденных, аутоиммунные и гетероиммунные (образование антител против фиксированного на тромбоцитах чужеродного антигена — вируса, лекарственного средства) формы — у взрослых.

Тромбоцитопения вследствие недостаточного образования тромбоцитов (в основном при различных заболеваниях системы кроветворения) является частью основного заболевания, ее выраженность может колебаться в широких пределах.

Тромбоцитопения вследствие повышенного потребления является обязательной частью ДВС-синдрома и ее выраженность наряду с коагулопа-тией потребления определяет тяжесть течения ДВС-синдрома.

Далее рассматривается диагностический поиск при идиопатической пурпуре, имеющей иммунный генез.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

В основе идиопатической тромбоцитопенической пурпуры лежит повышенное разрушение тромбоцитов макрофагами селезенки, что связано с фиксацией на поверхности тромбоцита антител (IgG), продуцируемых, возможно, лимфоидной тканью селезенки больных и направленных против антигенов собственных тромбоцитов, в результате чего резко укорачивается продолжительность жизни тромбоцитов (до нескольких часов вместо 7 — 10 дней в норме). В ответ на усиленное разрушение тромбоцитов происходит компенсаторное повышение их продукции в костном мозге в несколько раз. Об этом свидетельствует увеличение в костном мозге количества мегакариоцитов и отсутствие вокруг них тромбоцитов, что говорит о повышенном выходе их в кровяное русло (но не о недостаточной их отшнуровке). Идиопатической тромбоцитопенической пурпурой страдают чаще всего женщины молодого и среднего возраста.

Клиническая картина. Проявления болезни определяются геморрагическим синдромом. Как правило, болезнь течет волнообразно: «спокойные» периоды прерываются обострениями, во время которых геморрагический синдром рецидивирует (или усиливается), что сопровождается падением количества тромбоцитов в периферической крови.

На I этапе диагностического поиска можно получить информацию о жалобах больного на появление кожных геморрагии и кровотечений из слизистых оболочек. Кожные геморрагии возникают после небольших травм или же спонтанно и локализуются чаще всего на передней поверхности туловища и на конечностях (чаще — на внутренней поверхности). В местах инъекций лекарственных препаратов могут быть более крупные кровоизлияния. Больные отмечают также кровоточивость десен, носовые кровотечения. После экстракции зуба кровотечения возникают сразу. Реже у больных возникают кровохарканье, кровотечения из пищеварительного тракта, гематурия. Женщины отмечают маточные кровотечения или же более обильные и длительные менструации. Часть больных могут сообщить, что у них ранее при исследовании крови отмечалась тромбоци-топения, причем периоды усиления кровоточивости сопровождались более выраженным снижением количества тромбоцитов. Наконец, больные могут сообщить об успешном лечении кортикостероидными гормонами (преднизолон), что приводило к уменьшению кровоточивости и увеличению количества тромбоцитов. Некоторым больным ранее предлагалась спленэктомия.

На II этапе диагностического поиска в период обострения заболевания можно обнаружить пятнисто-петехиальный тип кровоточивости — расположение геморрагии на передней поверхности туловища и конечностях, причем давность геморрагии различная — наряду с темно-синими отмечаются багровые, зеленоватые и желтые пятна. Положительными являются пробы на ломкость капилляров (симптомы щипка и жгута). Со стороны внутренних органов изменений обычно не наблюдается, однако у части больных отмечается увеличение селезенки, особенно, если тромбо-цитопения сочетается с гемолитической анемией. Увеличение печени несвойственно тромбоцитопении. У некоторых больных в период обострения болезни могут незначительно увеличиваться лимфатические узлы, особенно в области шеи, появляется субфебрильная температура тела.

Решающим является III этап диагностического поиска, во время которого выясняют природу кровоточивости. Прежде всего отмечается увеличение времени кровотечения, а также тромбоцитопения, вплоть до полного исчезновения тромбоцитов из периферической крови. Ретракция кровяного сгустка на высоте тромбоцитопении отсутствует. При числе тромбоцитов, превышающем 50109/л, геморрагический синдром наблюдается редко. Отмечаются изменения формы тромбоцитов (большой величины, атипичной формы и со скудной специфической зернистостью).

Показатели коагуляционного гемостаза не изменены (протромбино-вый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время).

Содержание эритроцитов и гемоглобина может быть нормальным. Лишь при частых кровотечениях наблюдается постгеморрагическая анемия. Увеличение ретикулоцитов в крови зависит от интенсивности крово-потери. Содержание лейкоцитов у большинства больных нормальное.

В костном мозге у большинства больных увеличено количество мега-кариоцитов, преобладают молодые формы.

Диагностика. Распознавание болезни основывается на наличии пете-хиально-пятнистого типа кровоточивости в сочетании с тромбоцитопенией (не связанной с определенными причинами — инфекция, прием лекарственных средств), нормального или повышенного количества мегакариоци-тов в костном мозге и отсутствии отшнуровки тромбоцитов. Важное значение в диагностике имеет положительный эффект от приема преднизолона.

При дифференциальной диагностике следует исключить гемобласто-зы, В12-дефицитную, гемолитическую анемии (болезнь Маркиафавы — Микели) и апластическую анемию. Следует также иметь в виду, что аутоиммунная тромбоцитопения может явиться дебютом системной красной волчанки.

Идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (аутоиммунную) следует отличать от иммунной (гетероиммунной) тромбоцитопении, возникающей после перенесенной вирусной инфекции или приема некоторых лекарственных препаратов. Гетероиммунные тромбоцитопении обычно остро возникают у детей и лиц пожилого возраста. После отмены препарата количество тромбоцитов постепенно восстанавливается. Явления кровоточивости обычно выражены незначительно. В последующем тромбоцитопения не возникает в отличие от аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, имеющей хроническое течение.

Лечение. Патогенетическая терапия аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры складывается из применения глюкокортикостероидных гормонов, спленэктомии и назначения иммунодепрессантов (цитостатичес-ких). Лечение начинают с назначения преднизолона из расчета 1 мг на 1 кг массы тела с последующим снижением дозы и постепенной отменой препарата после нормализации количества тромбоцитов и ликвидации клинических и лабораторных признаков заболевания. В ряде случаев один такой курс может привести к длительной ремиссии (и даже окончательному излечению). Однако чаще после полной отмены преднизолона или даже при попытке снижения дозы наступает рецидив, требующий возврата к исходным дозам.

При неполном и нестабильном эффекте лечения преднизолоном (обычно через 3 — 4 мес от начала терапии) возникают показания к спленэктомии или назначению иммунодепрессантов. Спленэктомия дает положительный эффект в 80 % случаев. Результаты спленэктомии лучше тогда, когда нормализация тромбоцитов наступала от приема небольшой дозы преднизоло-на. В дальнейшем в зависимости от эффекта спленэктомии проводят курсы преднизолона существенно меньшими дозами, нежели до операции. Однако у части больных спленэктомия не дает отчетливого эффекта и тогда назначают цитостатические препараты — азатиоприн (по 2 —3 мг на 1 кг массы тела в сутки) или циклофосфан (по 200 — 400 мг/сут) в течение 3 — 5 мес.

В последнее время появились данные об эффективности плазмафере-за, во время которого из крови удаляются аутоантитела, обусловливающие гибель тромбоцитов.

Кровотечения останавливают с помощью самых различных гемостати-ческих средств (гемостатическая губка, тампонада с аминокапроновой кислотой). Гемотрансфузии у больных иммунными тромбоцитопеническими пурпурами проводятся только по жизненным показаниям; следует переливать отмытые и индивидуально подобранные эритроциты.

Гемофилии

Гемофилии являются одними из классических форм геморрагических диатезов, известны с древнейших времен и представляют генетическое заболевание, наследуемое по рецессивному типу, сцепленному с полом. Ген, ответствнный за синтез факторов VIII и IX, расположен в Х-хромосо-ме, вследствие чего гемофилией заболевают исключительно мужчины. Женщина заболевает лишь в случае брака между больным гемофилией и женщиной-кондуктором.