Маколкин В.И., Овчаренко С.И. - Внутренние болезни

При симптомах фуникулярного миелоза витамин Вп вводят в значительных дозах — 500 — 1000 мкг ежедневно в течение 10 дней, а затем 1—3 раза в неделю до исчезновения неврологической симптоматики.

Гемотрансфузии проводят лишь при значительном снижении гемоглобина и проявлении симптомов коматозного состояния. Рекомендуется вводить эритроцитную массу по 250 — 300 мл (5 — 6 трансфузий).

Преднизолон (20 — 30 мг/сут) рекомендуется при аутоиммунной природе заболевания.

Прогноз. В настоящее время применение витамина Bt2 сделало прогноз В12ДА благоприятным. При адекватной терапии больные живут длительное время.

Профилактика. Мер первичной профилактики не существует. У лиц, имеющих перечисленные ранее этиологические факторы, следует периодически исследовать кровь для своевременного выявления анемии.

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии (ГА) составляют обширную группу заболеваний, значительно различающихся по этиологии, патогенезу, клинической картине и лечению. Основным патологическим процессом, объединяющим эти заболевания в одну группу, является повышенный гемолиз. Гемолиз может происходить внутриклеточно (в селезенке как обычный физиологический), так и непосредственно в сосудах (внутрисосудистый или внеклеточный). В норме продолжительность жизни эритроцита составляет 100—120 дней, а при гемолитических анемиях она сокращается до 12—14 дней.

Повышенный гемолиз, происходящий в клетках мононуклеарно-фаго-цитарной системы (главным образом в селезенке) проявляется следующими симптомами:

• в крови увеличивается содержание свободного (непрямого) билирубина, с чем связано желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек, выраженное в различной степени; 

• избыточное количество непрямого билирубина перерабатывается ге-патоцитами в прямой билирубин, вследствие чего желчь интенсивноокрашивается (плейохромия) и возникает склонность к образованию камней в желчном пузыре и протоках; 

• в кишечнике, куда поступает желчь, образуются в увеличенном количестве стеркобилиноген и уробилиноген, в связи с чем каловыемассы интенсивно окрашены; 

• в моче увеличивается содержание уробилина; 

• общее количество эритроцитов уменьшается, увеличивается ретику-лоцитоз в периферической крови, а также содержание эритроблас-тов и нормоцитов в костном мозге. 

Проявления повышенного гемолиза, происходящего в сосудах:

• в крови увеличивается количество свободного гемоглобина; 

• свободный гемоглобин выделяется с мочой в неизмененном видеили в виде гемосидерина (моча при этом имеет красный, бурый илипочти черный цвет); 

• гемосидерин может откладываться во внутренних органах (гемоси-дероз). 

Классификация. Все ГА делятся на две большие группы — наследственные и приобретенные. Наследственные ГА обусловлены генетическими дефектами эритроцитов, которые становятся функционально неполноценными и легко разрушаются. Приобретенные ГА являются следствием воздействия на нормальные эритроциты различных факторов, приводящих их к разрушению (образование антител, гемолитических ядов, механические воздействия и пр.).

Наследственные ГА: 1) связанные с нарушением мембраны эритроцитов (гемолитическая микросфероцитарная анемия или болезнь Минков-ского — Шоффара, овалоцитоз, стоматоцитоз);

1. связанные с нарушением активности ферментов в эритроцитах[глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФД), пируваткиназа, глутатион-ре-дуктаза и др.]; 

2. связанные с нарушением структуры или синтеза цепей глобина (та-лассемия, серповидно-клеточная анемия и др.). 

Приобретенные ГА: 1) связанные с воздействием антител (изоиммун-ные, аутоиммунные);

1. связанные с изменением структуры мембраны эритроцитов вследствие соматической мутации (пароксизмальная ночная гемоглобинурияили болезнь Маркиафавы — Микели); 

2. связанные с механическим повреждением мембраны эритроцита(протезы клапанов сердца, маршевая гемоглобинурия); 

3. обусловленные химическими повреждениями эритроцитов (гемолитические яды, свинец, тяжелые металлы, органические кислоты); 

4. обусловленные недостатком витамина Е; 

6) связанные с воздействием паразитов (малярия).

Частота тех или иных ГА весьма различна. Так, наследственный микросфероцитоз в Европе встречается с частотой 0,03 %, а в Японии и Африке значительно реже; частота анемии, обусловленная дефицитом Г-6-ФД, высока в странах Средиземноморского бассейна, на Ближнем Востоке и на Кавказе; ночная пароксизмальная гемоглобинурия представляет собой редкое заболевание. Далее рассматривается диагностический поиск при трех видах ГА, встречающихся наиболее часто: наследственном микросфе-роцитозе, талассемии и аутоиммунной ГА.

Наследственный микросфероцитоз

В основе гемолитической микросфероцитарной анемии (наследственный микросфероцитоз) лежит дефект оболочки эритроцита, наследуемый аутосомно по доминантному типу. Эритроциты сферические и не могут менять форму при продвижении по узким капиллярам, особенно в синусах селезенки. При продвижении в узких частях сосудистого русла часть оболочки эритроцита теряется и происходит гемолиз. Мембрана эритроцита пропускает внутрь повышенное количество ионов натрия, которые, накапливаясь в эритроците, способствуют повышенной трате АТФ и глюкозы для своего последующего выведения из клетки. Это также ведет к укорочению продолжительности жизни эритроцита.

Клиническая картина. Проявления болезни определяются гемолитическим синдромом и наличием часто сопутствующих врожденных аномалий скелета и внутренних органов. Болезнь течет волнообразно: «спокойные» периоды прерываются гемолитическими кризами, во время которых гемолиз резко интенсифицируется и все симптомы болезни усиливаются.

На I этапе диагностического поиска можно получить информацию о жалобах больного на периодически возникающую легкую желтушность кожных покровов, преходящую слабость. При тяжелом течении заболевания наблюдаются гемолитические кризы, возникающие обычно спонтанно либо под влиянием переутомления, травмы, переохлаждения; отмечаются озноб, повышение температуры тела, боли в мышцах, области печени и селезенки. Резко усиливается желтуха, моча и кал темнеют. Если симптомы криза выражены не столь резко, но желтуха выражена вполне отчетливо, то таких больных часто госпитализируют в инфекционные больницы с подозрением на вирусный гепатит (диагноз не подтверждается). Постоянная желтушность у таких больных вне кризов может явиться основанием для предположения о хроническом гепатите.

На II этапе диагностического поиска выявляется лимонно-желтое окрашивание кожи, усиливающееся до более интенсивной желтухи в период гемолитического криза. У части больных можно отметить врожденные аномалии (башенный череп, заячья губа, пороки сердца). При выраженной анемии выявляют циркуляторно-гипоксический синдром (анемический систолический шум, тахикардия, снижение артериальное давление, шум «волчка» на яремных венах и пр.). Гемолиз происходит в селезенке, поэтому со временем выявляется ее увеличение. В целом данные II этапа скорее исключают ряд заболеваний печени, могущих быть причиной желтухи, а не подтверждают наследственный микросфероцитоз.

Решающим является III этап диагностического поиска, во время которого выявляют синдром гемолиза и его особенности у больных наследственным микросфероцитозом.

Общий анализ крови помогает установить снижение содержания гемоглобина, эритроцитов. Основной морфологический признак болезни — наличие в крови большого количества мелких круглых эритроцитов (микро-сфероцитов). Диаметр их уменьшен, осмотическая резистентность значительно понижена (начало гемолиза при концентрации хлорида натрия 0,6 — 0,8 %, а при 0,4 % происходит полный гемолиз; в норме гемолиз начинается при концентрации 0,42 — 0,46 %, а полный гемолиз — при 0,30 — 0,32 %).

Повышен аутогемолиз: при инкубации эритроцитов в течение 48 ч при температуре 37 °С гемолизируется не менее 30 %, тогда как в норме — лишь 3 —4 %. Положительны пробы с АТФ и глюкозой: их добавление к эритроцитам уменьшает аутогемолиз. Продолжительность жизни эритроцита, определяемая с помощью эритроцитов, меченных 51Сг, при наследственном микросфероцитозе укорочена.

В крови определяются и другие признаки гемолиза: ретикулоцитоз, увеличение непрямого бирубина. В кале повышено содержание стеркоби-лина, а в моче — уробилина. При длительном течении болезни холецисто-графия, а также эхография могут выявить в желчном пузыре и протоках конкременты.

Диагностика. Распознавание болезни основывается, как и при других видах анемии, преимущественно на данных III этапа диагностического поиска: желтуха гемолитического типа и микросфероцитоз. Сниженная осмотическая резистентность эритроцитов в сочетании с повышением аутоге-молиза и ингибиции его путем добавления к крови АТФ или глюкозы окончательно подтверждают диагноз. Отсутствие органных изменений не влияет значительно на диагноз (увеличение селезенки, обнаружение холе-литиаза, врожденные нарушения строения тела и пр.), но их обнаружение подтверждает достоверность диагноза.

Формулировку развернутого клинического диагноза осуществляют в следующей последовательности: 1) наименование ГА; 2) фаза обострения (гемолитический криз) или ремиссии; 3) состояние внутренних органов (спленомегалия, желчнокаменная болезнь, возможные аномалии скелета, других органов).

Лечение. Единственным эффективным методом является спленэкто-мия, после чего патологический гемолиз прекращается, хотя эритроциты и имеют дефектную оболочку. Спленэктомия показана при тяжелом течении болезни и частых гемолитических кризах. При резкой анемии допустимо переливание эритроцитной массы.

Препараты железа, витамин Bi2, а также кортикостероидные препараты применять не следует вследствие их неэффективности (механизмы анемии не связаны с дефицитом железа и витамина В12), а механизм гемолиза не связан с наличием противоэритроцитарных антител).

Талассемия

В основе талассемии лежит нарушение синтеза одного вида цепей глобина, что связано с наследственным дефектом транспортной РНК или гена-регулятора. Может быть нарушен синтез различных цепей глобина, в связи с чем различают а-талассемию, р-талассемию и у-талассемию; возможно сочетание нарушения синтеза различных цепей. Чаще всего наблюдается нарушение р-цепей, в связи с этим содержание нормального НЬА (в состав которого входят две а-цепи и две р-цепи) уменьшается, содержание HbF и НЬАг увеличивается. Эритроциты, содержащие аномальные гемог-лобины, легко разрушаются, секвестрируются и гемолизируются в узких капиллярах селезенки. Этому способствует повышение проницаемости мембраны эритроцита.

Клиническая картина. р-Талассемия протекает в двух вариантах: 1) большая талассемия (анемия Кули), наблюдающаяся в детском возрасте (гомозиготная форма); 2) малая талассемия, встречающаяся у взрослых (гетерозиготная форма). Ниже рассматриваются этапы диагностического поиска при малой талассемии.

На I этапе диагностического поиска можно выявить жалобы на повышенную утомляемость, слабость, головные боли. Эти жалобы неспецифичны для данного вида ГА, как и преходящая желтушность, которая тем не менее должна обратить на себя внимание врача. В анамнезе — указания на периоды повышения уровня билирубина, обнаружение увеличенной селезенки, а также безуспешность лечения препаратами железа. Такие же симптомы могут быть и у родственников больного, что указывает на наследственный характер болезни.

На II этапе диагностического поиска возможно выявление в периоды обострения умеренной желтушности кожных покровов, у половины больных — увеличение селезенки. В связи с этим у таких больных предполагают наличие хронического заболевания печени (чаще всего хронического гепатита).

Основным для постановки диагноза является III этап диагностического поиска. Лабораторные исследования выявляют признаки гемолиза (увеличение уровня непрямого билирубина, ретикулоцитов, уробилину-рия), а также характерные признаки талассемии: 1) гипохромную анемию в сочетании с высоким уровнем сывороточного железа; 2) характерные мишеневидные эритроциты; 3) увеличение количества малых фракций гемоглобина (НЬА2 и HbF).

Диагностика. Распознавание талассемии основывается на выявлении следующих критериев: 1) признаков гемолиза; 2) гипохромной анемии в сочетании с повышенным уровнем железа и мишеневидными эритроцитами; 3) увеличенного количества малых фракций гемоглобина (НЬАг, HbF).

Лечение. Терапию талассемии схематически можно представить следующим образом:

1. гемотрансфузии + прием десферала (во избежание развития гемо-сидероза); 

2. фолиевая кислота по 0,005 г 1 — 2 раза в день при снижении уровня гемоглобина в связи с инфекционными заболеваниями, при беременности; 

3. витамины группы В (Вб, Bi2), С для улучшения эритропоэза (хотяподобное назначение небесспорно); 

4. спленэктомия при значительной спленомегалии и распаде в нейэритроцитов. 

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия (ЛИГА) является частой формой приобретенных ГА. Выделяют два варианта болезни:

1. симптоматическую форму (анемия развивается на фоне какого-тоопределенного заболевания: гемобластоза, системного заболевания соединительной ткани, хронического активного гепатита, опухоли, неспецифического язвенного колита и пр.); 

2. идиопатическую форму, когда выявить определенное заболеваниене удается (острая инфекция, беременность, роды и травма в анамнезе,после которых возникла ГА, не являются причиной болезни, а лишь провоцируют ее обострение). 

При АИ ГА вырабатываются антитела к собственному антигену эритроцитов. Первым этапом патогенеза АИ ГА является изменение антигена под влиянием лекарственных препаратов, вирусов, бактерий; возможна также соматическая мутация единичного иммуноцита. Далее реакция антител и антигенов эритроцитов обусловливает развитие гемолиза и анемии.

АИ ГА может развиваться при участии различного вида аутоантител, вызывающих гемолиз при различной температуре. Выделяют формы АИ ГА, обусловленные наличием:

1) неполных тепловых агглютининов; 2) Холодовых агглютининов; 3) тепловых гемолизинов; 4) двухфазных Холодовых гемолизинов.

Наиболее часто встречаются АИГА, обусловленные тепловыми аутоантител ами. Эти аутоантитела принадлежат к IgG и являются неполными тепловыми агглютининами, максимально проявляющими свое действие при температуре 37 °С. Гемолиз происходит внутриклеточно (существенно реже внутри сосудов).

Холодовые аутоантитела принадлежат к IgM и представляют собой агглютинины. Гемолиз возникает в результате соединения их с эритроцитами и комплементом. Действие антител проявляется при низкой температуре (ниже 32 °С): в мелких сосудах дистальных отделов тела (пальцы рук, ног, кончики ушей, носа) образуются крупные конгломераты из агглютинированных эритроцитов, сами сосуды спазмируются. Гемолиз происходит преимущественно внутриклеточно, однако обнаружение гемогло-бинурии указывает также и на внутрисосудистый гемолиз. При переходе пациента в теплое помещение гемолиз прекращается.

Значительно реже наблюдаются АИГА, обусловленные действием двух других типов аутоантител — тепловых гемолизинов и двухфазных Холодовых гемолизинов. При обоих вариантах агглютинации эритроцитов не происходит, гемолиз возникает при осаждении аутоантител (гемолизинов) на эритроцитах, в связи с чем гемолиз происходит внутрисосудисто и сопровождается выделением черной мочи (гемоглобинурия).

При тепловых гемолизинах гемолиз происходит в обычных условиях (пребывание на холоде не является обязательным). При двухфазных гемолизинах во время пребывания больного на холоде гемолизины осаждаются на эритроцитах, но сам гемолиз начинается лишь после перехода больного в теплое помещение.

Клиническая картина. Проявления АИГА в достаточной степени полиморфны и обусловлены: О быстротой развития гемолиза (кризовое течение или более «спокойное»); 2) преобладающим патогенетическим механизмом гемолиза (те или иные аутоантитела ведут к гемолизу при различных внешних условиях: холод, тепло и др.); 3) изменением органов (в частности, печени и селезенки); 4) местом, где происходит гемолиз (селезенка, сосудистое русло); 5) фоновыми заболеваниями (при вторичных АИ ГА). В связи с этим при конечном сходном результате — гемолизе эритроцитов и развитии всех признаков ГА, на всех трех этапах диагностического поиска могут быть получены совершенно различные данные.

На I этапе диагностического поиска больные с гемолитическими кризами, развивающимися обычно после травм, инфекций и пр., предъявляют жалобы на повышение температуры тела, боли в пояснице, озноб, а затем появление желтушности. При АИГА, спровоцированных воздействием холода, отмечается непереносимость низких температур: у больных синеют дистальные части конечностей, нос, уши (такие больные плохо чувствуют себя в холодное время года).

На II этапе диагностического поиска (без учета симптомов основного заболевания при вторичных формах АИГА) принципиально наблюдаются две ситуации:

1. в период ремиссии, кроме легкой желтушности, нерезкого увеличения селезенки (иногда печени), можно ничего больше не обнаружить; 

2. в период криза симптоматика более яркая: повышенная температура тела, более интенсивная желтуха, сосудистые изменения по типу синдрома Рейно, особенно при АИГА, провоцируемой действием низких температур. 

Вся информация I и II этапов не дает оснований для постановки диагноза АИГА (тем более идентификации ее серологического варианта). Может возникнуть (особенно при наличии несомненных гемолитических кризов, синдроме Рейно или выделении черной мочи в период криза) лишь предположение об АИГА. Для уточнения диагноза необходимо доказать аутоиммунность ГА и отвергнуть ряд заболеваний печени и желчных путей, могущих дать синдромно сходную симптоматику.

На III этапе диагностического поиска обнаруживается синдром гемолиза (выраженный в большей или меньшей степени в зависимости от наличия или отсутствия гемолитического криза). Чрезвычайно важно выявление аутоантител. Основным методом выявления неполных тепловых агглютининов является проба Кумбса, основанная на агглютинации анти-глобулиновой сывороткой эритроцитов больного с фиксированными на них антителами (прямая проба Кумбса) или агглютинации с помощью антиглобулиновой сыворотки эритроцитов здорового человека, «нагруженных» антителами, содержащимися в сыворотке больного (непрямая проба Кумбса). Аутоантитела также обнаруживают с помощью агрегат-гемагглютинационной пробы, которая во много раз чувствительнее пробы Кумбса.

Полные холодовые агглютинины выявляют путем инкубации при различных температурах эритроцитов донора и сыворотки больного. Агглютинация происходит при определенных разведениях сыворотки и температуре (чем выше температура, при которой возможна агглютинация, тем тяжелее протекает болезнь).

Двухфазные гемолизины выявляют с помощью эритроцитов донора, фиксирующих на себе антитела больного при низкой температуре; в дальнейшем при инкубации такой смеси происходит гемолиз эритроцитов. Иногда для обнаружения гемолизинов используют пробу Кумбса (чем более высокая температура требуется для гемолиза, тем тяжелее протекает заболевание).

В моче при формах ЛИГА, протекающих с выработкой гемолизирую-щих аутоантител (гемолизинов), определяют гемоглобин и гемосидерин, так как гемолиз протекает внутрисосудисто. Моча имеет темную (вплоть до черной) окраску.

На III этапе при симптоматических формах АИГА можно также получить информацию, обусловленную основным заболеванием: опухолью, гемобластозом, диффузным заболеванием соединительной ткани, поражением печени и пр.