MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Хендерсон Д. - Патофизиология органов пищеварения

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
<<< НазадСодержаниеДальше >>>

Перемещение воды в просвет и из просвета желудочно-кишечного тракта происходит пассивно, по осмотическому градиенту, который создается активным транспортом электролитов. Этот ионный транспорт контролирует абсорбцию и секрецию воды. После попадания химуса в двенадцатиперстную кишку вода из плазмы крови поступает через слизистую оболочку в просвет кишки, создавая там изотоничную среду, которая сохраняется на протяжении всего кишечника. В двенадцатиперстной кишке концентрации ионов Na+ и С1+ равны их концентрациям в плазме крови. В тощей кишке содержание Na+ снижается и в подвздошной доходит до 130 ммоль/л. В толстой кишке концентрация Na+ продолжает снижаться и доходит до 30 ммоль/л в каловых массах за счет активного извлечения Na+ и снижения проницаемости слизистой оболочки, предотвращая, таким образом, диффузию Na+ и воды обратно в просвет толстой кишки.

Концентрация ионов калия в содержимом тонкой кишки составляет в среднем 5—10 ммоль/л. В толстой кишке концентрация К+ повышается до 80 ммоль/л из-за активной секреции ионов калия и отрицательного электрического потенциала в просвете кишки, способствующего также и пассивной секреции К+. При секреторной диарее увеличивается потеря калия с калом, поэтому необходимо следить за его уровнем в крови, так как потеря может привести к гипокалиемии и нарушениям сердечного ритма. Хлор является основным анионом в тонкой кишке. В связи с активным всасыванием Cl– его концентрация уменьшается в дистальном направлении и составляет 60-70 ммоль/л в илеоцекальном клапане. В результате ионообмена хлор/бикарбонаты концентрация НСО3– повышается по мере продвижения химуса к дистальным отделам тонкой кишки. При тяжелой секреторной диарее потеря бикарбонатов может привести к развитию метаболического ацидоза. В толстой кишке Сl– продолжает абсорбироваться в обмен на бикарбонаты, но ос (Иллюстрация удалена) Рис. 5-1. Объемы жидкостей в пищеварительном тракте новными становятся органические анионы, являющиеся продуктами метаболизма кишечной микрофлоры. В толстой кишке концентрация органических анионов достигает 180 ммоль/л (рис. 5-3) за счет бактериального расщепления невсасываемых углеводов (например, клетчатки) до жирных кислот с короткой цепью, таких как уксусная, пропионовая, масляная. Эти кислоты являются важным энергетическим субстратом для эпителия толстой кишки, поэтому выключение последней из процесса пищеварения лишает эпителиальные клетки возможности питания органическими анионами и приводит к повреждению толстой кишки, кровотечениям, тенезмам и гнойному воспалению.

Клеточные механизмы транспорта воды и растворимых веществ Как показано на Рис. 5-4, разнонаправленные процессы абсорбции и секреции определяют суммарный транспорт жидкости в кишечнике и происходят в специальных участках кишечного эпителия. Клетки на кончиках ворсинок ответственны за абсорбцию воды и растворенных веществ, в то время как клетки в криптах преимущественно секретируют воду и растворенные вещества.

(Иллюстрация удалена) Рис. 5-2. Увеличение площади поверхности в тонкой кишке за счет складок, ворсинок и микроворсинок. Цифры показывают коэффициент увеличения площади всасывания по сравнению с гладкой поверхностью. Складки, ворсинки и микроворсинки вместе увеличивают площадь всасывания в 600 раз. (no:YamadaT.,AlpersD. H., Owyang С., Powell D. W., Silverstein F. E.,eds. Textbook of Gastroentcrology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 327.) Важно отметить, что процессы абсорбции и секреции воды в тонкой кишке происходят пассивно, соответствуя транспорту солей в этих клетках. Вода движется по осмотическим градиентам, образующимся транспортом растворенных веществ, в основном электролитов. Диарея является результатом действия этих двух механизмов, не исключающих друг друга. Неабсорбируемые электролиты могут создавать осмотическую секрецию воды, что часто вызывает осмотическую диарею. С другой стороны, секреторная диарея связана с повышением секреции солей, Рис.5-3. Концентрации электролитов в стуле, измеренные с помощью диализа фекалий. (По: Wrong О., Metcalte-Gibson A., Morrison B.I.R.,NgS.T.,HowardA.V. In vivo dialysis of faeces as a method of stool analysis. Clin. Sci. 28: 357, 1965; Yamada Т., Alpers D. H., Owyang C., Powell D. W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia:

J. B. Lippincott, 1995:819.) (Иллюстрация удалена) (Иллюстрация удалена) Рис. 5-4. Разнонаправленный транспорт воды в области ворсинок и крипт тонкой кишки. Клетки на верхушках ворсинок преимущественно абсорбируют воду и растворимые вещества, тогда как клетки в области крипт в основном ответственны за секрецию растворимых веществ и воды хотя ослабление абсорбции электролитов также способствует суммарному увеличению секреции воды.

Пассивный транспорт воды

Не существует молекулярных механизмов активного транспорта воды, подобных мембранному белку, активно транспортирующему Na+, например Na+,К+-АТФаза. Вода может перемещаться либо по градиенту гидростатического, либо по градиенту осмотического давления, и поскольку гидростатический градиент через эпителий кишечника равен нулю, то основным механизмом транспорта воды является осмотический градиент.

Термин "осмотическое давление" был долгое время не очень понятным для студентов и практических врачей как минимум по двум причинам. Во-первых, он означает, что существует еще какое-то давление, помимо гидростатического. На самом деле "осмотическое давление" является неправильным термином, который появился только из-за того, что градиент растворенных веществ повышает гидростатическое давление в осмометре. Лучшим названием было бы "осмотический потенциал".

Осмотическое давление ?, обычно выражается как ? = RTCs, где: Cs — общая концентрация растворенных веществ в осмолях/кг Н2О. Разница в осмотических давлениях через кишечный эпителий выражается как ??, то есть ?? = RT?Cs.

Здесь мы видим вторую причину неясности термина "осмотическое давление". ?? является пассивной силой, возникающей из-за разницы в концентрации воды, но для удобства выражается в виде разницы в концентрации солей. Поэтому необходимо понимать, что градиент растворенных веществ определяет градиент концентрации воды; оба этих градиента определяют реальную направленность движения воды из зоны ее высокой концентрации в зоны с высокой концентрацией растворенных веществ.

Еще одно важное обстоятельство заключается в том, что общий осмотический эффект растворенных веществ более выражен, если это растворенное вещество находится в каком-то ограниченном объеме. Например, при непереносимости лактозы неабсорбированная глюкоза не может покинуть просвет кишечника и создает выраженный осмотический эффект, вызывая осмотическую диарею. Понятие осмотической диареи основано на том факте, что причиной секреции воды в некоторых случаях является неабсорбируемый осмотический эквивалент. Необходимо также помнить, что все перемещения воды происходят посредством осмотических механизмов, хотя причины осмотических нарушений (как и при секреторной диарее) не всегда понятны.

Слизистая оболочка тонкой кишки легко проницаема для воды Перемещение больших объемов воды через стенку кишечника предполагает, что эпителий кишечника легко для нее проницаем, поскольку через малопроницаемый барьер даже при высоком осмотическом градиенте перемещения молекул воды не происходит. Принципы, по которым действуют механизмы транспорта воды через мембраны, аналогичны закону Ома для электричества: поток воды пропорционален осмотическому давлению и степени проницаемости мембраны для воды.

Подобно другим веществам, проникающим через кишечный эпителий, вода проходит либо трансцеллюлярно, либо через межклеточные соединения и пространства. Молекулярные механизмы этих путей транспорта воды недостаточно хорошо изучены, однако знание действия подобных механизмов в других органах, например в почках, позволяет проводить определенные аналогии. Исследование простого липидного бислоя, являющегося нормальным структурным компонентом мембраны многих клеток, показало, что он достаточно хорошо проницаем для воды. Поэтому некоторое время считали, что транспорт воды происходит через липидный слой клетки. Однако в последнее время получены данные о существовании в клеточной мембране особого класса белков, служащих каналами для проведения воды. Возможно эти белки, или что-то похожее на них, могут отвечать за проницаемость энтероцитов для воды. Еще меньше изучены механизмы межклеточного транспорта воды, хотя известно, что часть воды проходит именно этим путем (рис. 5-5).

(Иллюстрация удалена) Рис. 5-5. Трансцеллюлярный и интерцеллюлярный пути транспорта воды Транспорт солей определяет транспорт воды Еще в ранних работах по исследованию транспорта веществ в кишечнике показано, что в норме абсорбция воды и электролитов происходит таким образом, что, несмотря на большие объемы перемещения электролитов и воды, содержимое кишечника остается изотоничным плазме крови. Эти данные не позволили прежним исследователям объяснить, как происходит всасывание воды, если нет градиента осмотического давления, поэтому казалось, что существует механизм активного транспорта воды в кишечнике. Позже было показано, что всасывание воды происходит исключительно пассивно посредством осмотического градиента, возникающего вследствие всасывания электролитов, и что оба этих процесса тесно связаны. Отсутствие реальной разницы осмотических давлений в стенке кишечника является следствием действия двух факторов. Первый — высокая проницаемость стенки кишечника для воды предполагает настолько маленький трансэпителиальный осмотический градиент (??), необходимый для всасывания воды, что его трудно определить экспериментально. Второй, по-видимому, связан с тем, что в межклеточных латеральных пространствах происходит кумуляция солей, что создает местный локальный градиент, способствующий перемещению жидкости. Главный принцип остается прежним — всасывание воды происходит пассивно вследствие транспорта солей, преимущественно NaCl. Это является ключом к пониманию того, что именно нарушение транспорта солей — основная причина многих видов диареи.

Секреция жидкости в кишечнике также регулируется секрецией солей клетками, расположенными в криптах. Термин "секреторная диарея" является следствием того факта, что бактериальные токсины и другие агенты могут вызывать повышенную стимуляцию секреции солей в просвет кишечника с соответствующим объемом секреции воды. Причина этого — нарушение молекулярных механизмов контроля, которые в норме регулируют кишечную секрецию.

Поверхностные клетки и клетки крипт специализированы для абсорбции и секреции Абсорбция и секреция солей, приводящие к перемещению воды через стенку тонкой кишки, осуществляются специализированными клетками эпителия. Абсорбция осуществляется эпителиальными клетками ворсинок, которые активно абсорбируют Na+. Секреция производится клетками, расположенными в криптах, которые активно перемещают Cl–. Несмотря на то, что эти клетки активно транспортируют столь разные ионы, параллельно осуществляется и котранспорт: абсорбция Na+ не может происходить без абсорбции Cl–, а секреция Cl– происходит с параллельным перемещением Na+. Активный транспорт является основой перемещения ионов, а перемещение ионов с противоположным зарядом — также неотъемлемая часть этого процесса.

На Рис. 5-6 показаны молекулярные механизмы транспорта солей клетками ворсинок и крипт в тонкой кишке. В обоих типах клеток вектор транспорта ионов связан с выраженным полярным распределением мембранных белков, которые способствуют транспорту ионов через апикальные и базолатеральные участки мембраны клеток. В настоящее время найдены и специальные гены, ответственные за синтез этих белков.

Особой структурой как в абсорбирующих, так и в секретирующих клетках является Na+,K+-ATФaзa. Этот транспортный белок расположен исключительно на базолатеральных участках мембраны клеток кишечника и связывает непосредственно процессы ионного транспорта и энергетические процессы в клетках. Na+,K+-АТФаза поддерживает низкий уровень внутриклеточного Na+ и высокую концентрацию внутриклеточного К+ за счет гидролиза АТФ. Na+,K+-ATФaзa создает градиенты концентраций Na+ и K+, необходимые для поддержания абсорбционной и секреторной активности в эпителиальных клетках кишечника.

Абсорбирующие клетки Мембрана щеточной каемки абсорбирующих клеток специализирована в отношении пассивного транспорта Na+ в клетки из просвета кишки. В тонкой кишке это происходит преимущественно двумя путями. Первый путь: антипорт Na+/H+, специализирующийся на катализе обмена этих ионов в соотношении 1:1. При этом ионы натрия входят в клетку, а протоны водорода выходят из клетки. Второй механизм — котранспортер Na+/глюкоза, переносящий внутрь клетки ионы Na+ и молекулы глюкозы в соотношении 1:1, либо в соотношении 2:1. Таким образом, в присутствии глюкозы Na+ поступает в клетку вместе с ней. В этом механизме свободная энергия натриевого градиента способствует абсорбции глюкозы. Однако необходимо отметить, что наличие глюкозы в просвете кишки резко повышает абсорб (Иллюстрация удалена) Рис. 5-6. Молекулярные механизмы транспорта веществ клетками ворсинок и крипт в тонкой кишке. Показаны некоторые мембранные белки, участвующие в транспорте солей через апикальные и базолатеральные участки мембраны. Разница электрических потенциалов (Vm) между апикальными и базолатеральными участками мембран абсорбирующих и секретирующих клеток ориентирована таким образом, что клетки относительно экстрацеллюлярной жидкости имеют отрицательный заряд. Величина Vm на базолатеральном участке мембраны больше, чем Vm апикального участка мембраны, поэтому трансэпителиальный электропотснциал, измеренный через слой эпителиальных клеток, является отрицательным со стороны просвета кишки цию натрия, усиливая его проникновение в клетки. Этот механизм лежит в основе использования растворов глюкозы перорально для регидратации больных с диареей, так как глюкоза повышает абсорбцию Na+ и воды. Растворы, содержащие только необходимые электролиты, менее эффективны, поскольку они не стимулируют глюкозозависимый транспорт Na+ в клетки.

Na+,K+-ATФaзa базолатерального участка мембраны и белки-переносчики Na+ в апикальных отделах мембраны клеток отвечают за трансцеллюлярный перенос Na+ из просвета кишки в кровь; поэтому активный транспорт Na+ — основной механизм абсорбции солей и воды. Абсорбция Сl–, соответствующая абсорбции натрия, происходит двумя путями. Часть Сl– абсорбируется из межклеточного пространства благодаря слабому электрическому потенциалу, отрицательному со стороны просвета кишки. Кроме этого, существует и трансцеллюлярный механизм абсорбции Сl–, обеспечиваемый Сl–/НСО3–-антипортом в апикальном участке мембраны. Механизм транспорта хлора через базолатеральный участок мембраны пока не совсем понятен: это может быть либо Сl–-селективный канал, либо Сl–,K+-котранспортер. Образование Н+ и НСО3– из угольной кислоты с помощью карбоангидразы способствует сочетанному транспорту Na+ и Сl–.

Секреторные клетки

Транспортные белки в секреторных клетках отличаются от транспортных белков в клетках ворсинок (рис. 5-6). Содержание Na+ в клетках регулируется белками базолатерального участка мембраны, в то время как проницаемость для Na+ в апикальных отделах клеток относительно мала. Натрий поступает в клетку через базолатеральный участок мембраны посредством механизма сочетанного транспорта; в каждом цикле в клетку переносится по одному иону Na+ и К+ и по два иона Cl–. Так как суммарный заряд при таком переносе ионов равен нулю, скорость транспорта зависит не от мембранного потенциала, а от концентрации этих трех ионов. Суммарный эффект направленных внутрь градиентов Na+ и Cl– и направленного наружу градиента 1C приводит к перемещению всех трех ионов внутрь клетки. Натрий, который входит в клетку и выходит из нее, рециркулирует за счет Nа+,К+-АТФазы. Таким образом, поддерживается высокий градиент Na+ вне клетки. Транспортный белок в этих клетках сходен с белком апикальной мембраны клеток почечных канальцев, переносящих натрий. Фармакологический эффект некоторых диуретиков (фуросемида, буметанида) основан на их влиянии именно на этот белок.

Ионы хлора, которые проникают в клетку через базолатеральные участки мембраны, выходят из клетки через селективные Cl–-каналы в апикальных участках мембраны. Хлор выходит из клетки пассивно. Концентрация Cl– в клетке постоянна и составляет около 30 ммоль/л, в просвете кишки она в три раза меньше, при этом разность потенциалов — около 50-60 мВ. Поэтому при открытии каналов Cl– выходит из клетки (рис. 5-6). Выход Na+ требуемый для компенсации выхода Cl–, происходит преимущественно интерцеллюлярно под действием отрицательного электрического потенциала в просвете кишки. Надо сказать, что активная абсорбция Na+ и активная секреция Cl–, несмотря на разнонаправленный транспорт, создают отрицательный потенциал в просвете кишки (см. подпись к Рис. 5-6). Интересно отметить, что основные механизмы этой секреции встречаются у некоторых позвоночных, но не у млекопитающих, например у акул и птиц, которые имеют так называемые "солевые железы", секретирующие соль.

Цитоплазматическая цАМФ является основным регулятором абсорбции и секреции Секреция и абсорбция солей — регулируемые процессы, и их нарушение приводит к диарее. Цитоплазматическая циклическая АМФ (цАМФ) является основным фактором в их регуляции. Механизмы, приводящие к повышению концентрации цАМФ в цитоплазме, как правило, усиливают секрецию и снижают абсорбцию солей, приводя к суммарному увеличению секреции. Для понимания этих процессов необходимо описать регулируемые транспортные механизмы (каналы и транспортеры) и компоненты клеточных систем, связанные с цАМФ.

На Рис. 5-7 представлен вторичный мессенджер сигнальной системы (цАМФ), характерный для большинства клеток. Некоторые агонисты, стимулы и фармакологические препараты активируют эту систему, влияя на синтез цАМФ, разрушение цАМФ или на оба этих процесса. Активирующий стимул может взаимодействовать с регуляторным G-белком либо прямо, либо через рецепторы, повышая активность аденилатциклазы, что приводит к увеличению синтеза цАМФ из АТФ. Молекула цАМФ связывается в цитоплазме с регуляторными субъединицами другого фермента (протеинкиназы А), вызывая отщепление активной каталитической субъединицы, которая может катализировать перенос фосфата на клеточные белки.

Наиболее важным механизмом в регуляции внутриклеточных процессов является фосфорилирование, которое имеет значение для транспорта электролитов и воды в кишечнике, в частности в секреторных клетках кишечных крипт. Как показано на Рис. 5-6, любое трансцеллюлярное перемещение Cl– (как поступление хлора через базолатеральные, так и выход хлора через апикальные участки мембраны) регулируется реакцией фосфорилирования. Фосфорилирование апикального Сl–-селективного канала увеличивает время открытия этого канала, а фосфорилирование Na+,K+, 2Cl–-тpaнcпopтнoгo белка усиливает активность этого процесса. Таким образом, любой стимул, увеличивающий содержание в клетке цАМФ, может вызвать резкое усиление активной секреции Cl–.

Роль цАМФ в механизме абсорбции до конца не изучена, хотя есть убедительные данные, говорящие за то, что повышение концентрации цитоплазматической цАМФ уменьшает абсорбцию солей, вероятно, угнетая абсорбцию Na+ и Cl– на апикальном участке мембраны. Суммарный секреторный эффект при повышении концентрации цАМФ усиливается, поскольку, с одной стороны, происходит увеличение секреции, с другой — уменьшение абсорбции. Нет данных о влиянии цАМФ на активность котранспортера Na+ и глюкозы апикального участка мембраны. Поэтому такой путь поступления Na+ в клетку не подавляется даже в случае сильной стимуляции, приводящей к значительному повышению секреции Cl–. Это объясняет эффективность регидратации пероральным приемом растворов глюкозы при лечении диареи.

Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) также является важным мессенджером в регуляции секреции Cl–. Он образуется под действием гуанилатциклазы и активирует киназу, известную как протеинкиназа G. Циклический ГМФ, как и цАМФ, усиливает секрецию солей, а также ослабляет абсорбцию, хотя тонкие молекулярные основы этих изменений еще менее изучены. Следующим внутриклеточным мессенджером является кальций, который также модулирует абсорбцию и секрецию, хотя механизмы этого действия тоже пока мало изучены.

<<< НазадСодержаниеДальше >>>

medbookaide.ru