MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Хендерсон Д. - Патофизиология органов пищеварения

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
<<< НазадСодержаниеДальше >>>

Cl–-канал апикального участка мембраны является трансмембранным регулятором, "сопровождающим" муковисцидоз В последние годы резко возрос интерес к белку, функционирующему в качестве хлорного канала в апикальных участках мембраны секреторных клеток тонкой кишки, поскольку при врожденном заболевании — муковисцидозе (кистозном фиброзе) обнаружена мутация гена, кодирующего именно этот белок. Ген кодирует белок , состоящий из 1480 аминокислот и названный муковисцидозным трансмембранным регулятором (cystyc fibrosis transmembrane conductance regulator [CFTR]), который действует в качестве Cl–-селективного ионного канала. Он активируется цАМФ и имеется в клетках поджелудочной железы, кишечника, дыхательных путей, половых органов. Мутация этого гена приводит к нарушению секреции Cl–, что является причиной многих симптомов при муковисцидозе. Нарушение транспорта Cl– может быть прямым следствием дисфункции CFTR Cl–-канала. Мутация может приводить: (1) к образованию неполной цепочки белка, который быстро разрушается в клетке, (2) к синтезу белка с нормальной длиной цепочки, но не встраивающегося в апикальный участок мембраны, (3) к синтезу белка с полной (нормальной) длиной цепочки, но функционально дефектного, который встраивается в апикальный участок мембраны. Наиболее частая мутация — это потеря фенилаланина в положении 508 (ДР508), приводящая к образованию цепочки белка с почти полной длиной, не встраивающейся в мембрану клетки.

Молекулярные механизмы активации CFTR были изучены при анализе его аминокислотного состава (см. Рис. 5-8). Большой цитоплазматический домен (R-домен) содержит много участков, подвергающихся фосфорилированию проте Рис. 5-7. Схема действия вторичного мессенджера сигнальной системы (цАМФ), обнаруженного в большинстве клеток. Связывание гормона (или нейротрансмиттера) с его рецептором образует активированный комплекс, взаимодействующий со стимулирующим G-белком (G;) (Иллюстрация удалена) (Иллюстрация удалена) Рис. 5-7 (продолжение). Активированный G-белок освобождается от гуанозиндифосфата (ГДФ), с которым он связан в неактивированном состоянии, и соединяется с гуанозинтрифосфатом (ГТФ). Это приводит к образованию С;д и Gp у-субъединиц, после чего Gsa связывается с аденилатциклазой, которая катализирует образование цАМФ из АТФ. Циклическая АМФ образует связи с регуляторными субъединицами протеинкиназы А, от которой отсоединяются каталитические субъединицы, регулирующие фосфорилирование соответствующих участков белков. (По: DarnellJ., Lodish H., Baltimore D. Molecular Cell Biology, 2nd ed. New York Scientific American Books, W. H. Freeman, 1990.) (Иллюстрация удалена) Рис. 5-8. Вероятное строение CFTR. Белок состоит из 1480 аминокислот, образующих около пяти доменов: два мембранно-соединенных домена (MSD1 и MSD2), каждый из которых содержит шесть сегментов, организованных таким образом, что формируют хлорный канал; и три цитоплазматических домена (NBF-1, NBF-2 и R), регулирующих активность канала инкиназой А (ПКА). Было установлено, что удаление этих участков снижает активность хлорных каналов при повышении концентрации цитоплазматической цАМФ. Эти каналы имеют также два других цитоплазматических регуляторных домена, которые называются нуклеотидсвязывающими, так как они почти гомологичны семейству белков, связывающих и гидролизующих АТФ. Повышение концентрации цАМФ в цитоплазме активирует CFTR следующим образом: цАМФ связывается с каталитической субъединицей протеинкиназы А и освобождает активную каталитическую субъединицу, которая способствует фосфорилированию одной или нескольких сериновых структур R-домена CFTR. Затем нуклеотидсвязывающие участки присоединяют и гидролизуют АТФ, что в результате открывает каналы. Затраты энергии при этом необходимы для изменения конформационной структуры канала, что ведет к его открытию, после чего происходит пассивный транспорт ионов и затрат АТФ для этого процесса не требуется.

В секреторных клетках кишечника CFTR является единственным хлорным каналом, в то время как в секреторных клетках других тканей (дыхательные пути и слюнные железы) имеется еще и кальцийзависимый Сl–-канал в апикальном участке мембраны. Поэтому у больных с муковисцидозом эпителий кишечника не способен секретировать Сl–. Исследования распределения матричной РНК, проведенные с помощью гибридизации клеток показали, что информация для синтеза CFTR реализуется в клетках крипт кишки, где и происходят секреторные процессы.

Энтеротоксины бактерий активируют систему вторичных мессенджеров в клетках Большинство данных о внутриклеточных механизмах абсорбции и секреции получены при изучении эффектов бактериальных энтеротоксинов, вызывающих тяжелую диарею. Наиболее показательно исследование холерного экзотоксина Vibrio cholerae — инфекции, вызывающей эпидемии в Азии и Южной Америке. Кишечная секреция под действием холерного токсина является следствием длительной активации аденилатциклазы и увеличения концентрации цитоплазматической цАМФ. Экзотоксин представляет собой пептид с массой 84 кД и состоит из одной А и пяти В субъединиц. Субъединица А является простым полипептидом массой 29 кД, в свою очередь, она состоит из двух компонентов — Al (23 кД) и А2 (6 кД), соединенных дисульфидным мостиком. После связывания холерного токсина через свои В субъединицы с поверхностью апикальной мембраны субъединица А проникает в клетку, где высвобождается компонент Al. В цитоплазме он действует как белок, катализирующий ковалентную модификацию G-протеина для активации аденилатциклазы. АДФ-рибоза присоединяется к аргининовому остатку ?-субъединицы Gs, после чего модифицированная ?-субъединица отсоединяется от ?- и ?-субъединиц и активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению цАМФ и стимуляции апикальных Cl–-каналов в секреторных клетках и к снижению активности абсорбирующих клеток. В конечном счете это завершается тяжелой секреторной потерей солей и воды, опасной для жизни. Предполагается, что наличие у больного мутации гена CFTR, вызывающей у гомозигот тяжелые проявления муковисцидоза, у гетерозигот (с потерей только одного гена) сопровождается меньшей чувствительностью к некоторым факторам, способствующим секреторной диарее. Естественными стимуляторами секреции, опосредованными цАМФ, являются секреторные нейротрансмиттеры и, прежде всего, вазоактивный интестинальный полипептид.

Другим важным способом оценки механизмов нарушения секреторного процесса явилось исследование действия термостабильного энтеротоксина Escherichia coli (группа из 18-19-аминокислотных пептидов), активирующего гуанилатциклазу щеточной каемки. Эти секретируемые пептиды связываются с рецепторами гормона гуанидина на апикальном участке мембраны. По-видимому, данные рецепторы сами являются гуанилатциклазой, а связывание с ними стимулирует секрецию и угнетает абсорбцию через механизм цитоплазматической цГМФ.

Пероральная регидратация

Дегидратация организма может быть очень опасной. При острых нарушениях водно-солевого обмена наиболее часто применяется внутривенное введение воды и электролитов. В качестве альтернативного метода можно использовать пероральную регидратацию с применением растворов, содержащих смесь солей и глюкозы для максимальной стимуляции абсорбции солей и воды ворсинками тонкой кишки. Механизм такой регидратации основан на том, что при секреторной диарее, вызванной, например, холерным токсином, общее повышение секреции солей и воды обусловлено не только стимуляцией самой секреции, но и угнетением абсорбции, вероятно, за счет нарушения сочетанного транспорта ионов Na+ и С1 в апикальном участке мембраны клеток ворсинок. В то же время активность транспортера Na+/глюкоза не изменяется, поэтому даже при холере введение глюкозы в кишечник стимулирует абсорбцию ионов Na+. Действие глюкозы не влияет на секрецию, но может компенсаторно усилить абсорбцию ионов Na+ и воды, что суммарно снижает общую потерю солей и воды.

Наследственные нарушения электролитного транспорта

Наследственные нарушения транспорта электролитов весьма редко являются причиной диареи, но на их примере хорошо видна роль мембранных белков в механизме кишечного транспорта электролитов. В частности, нарушения всасывания глюкозы, галактозы и лактозы приводят к тяжелой диарее у новорожденных, которая исчезает при исключении этих веществ из диеты. У таких больных выявлена неспособность клетки кишечных ворсинок накапливать глюкозу и галактозу из-за дефекта функции котранспортера Na+/глюкoзa. Обнаружено, что при этой патологии в гене, кодирующем мембранный котранспортер Na+/глюкoзa, происходит единственная замена гуанина на аденин. В результате чего в кодируемом белке происходит замещение аспарагиновой кислоты в позиции 28 на аргинин.

При наследственных нарушениях абсорбции электролитов также могут повреждаться два других транспортных белка апикального отдела мембраны — Cl–/НСО3– и Na+/H+ антипорты, что в обоих случаях приводит к диарее. При врожденной хлоридорее тонкая и толстая кишки не способны активно абсорбировать СГ, поэтому происходит нарушение обмена Cl–/НСО3–, из-за чего стул имеет низкий рН. При этом обмен Na+/H+ не страдает, а степень абсорбции Na+ и НСО3–, наблюдаемая у таких больных, может быть смоделирована у здоровых людей перфузией подвздошной кишки солевым раствором, не содержащим хлориды. Исследования ионного транспорта показали, что при врожденной натриевой секреторной диарее нарушается обмен Na+/H+, тогда как сочетанный транспорт Na+-глюкoзa не изменен. У больных с таким врожденным нарушением развивается метаболический ацидоз, в фекалиях повышена концентрация Na+ и НСО3–. Перфузия кишки раствором, не содержащим глюкозу, позволяет выявить фоновую секрецию Na+ и Сl–.

Диарея в клинике

В этом разделе будут рассмотрены клинические состояния, приводящие к диарее. Причин диареи очень много, и они обычно группируются по принципам "острая и хроническая диарея", "осмотическая и секреторная", "инфекционная и неинфекционная", "воспалительная и невоспалительная". В каждом разделе главной целью будет изучение патофизиологии диареи, поскольку диарея является осложнением многих заболеваний. Так, диарея, связанная с мальабсорбцией и мальдигестией, может быть следствием заболеваний кишечника, а может возникнуть и при абсолютно здоровом кишечнике из-за патологии поджелудочной железы. Эти состояния рассматриваются в главе 6.

Острая и хроническая диарея

Острая диарея

Диарея считается острой, если ее продолжительность не превышает 2—3 нед, а хронической — если она длится 4—6 нед и более. Важно отметить, что хотя многие факторы могут вызвать диарею (например, изменение кишечной флоры, прием лекарственных препаратов, бег на длинные дистанции), основной причиной острой диареи остается инфекция. Острая диарея редко привлекает внимание исследователей, как правило, в случаях, когда возникает интоксикация или иммунодефицит, например после приема стероидов и других иммуносупрессоров (пациенты после трансплантации или с синдромом приобретенного иммунодефицита). Инфекционные диареи по большей части проходят самостоятельно и не ведут, за редким исключением (паразитарные заболевания, вызванные Giardia или Entamoeba hystolitica), к хронической диарее (табл. 5-1).

Хроническая диарея

Хроническая диарея изучена лучше, поскольку она нередко является следствием других, более тяжелых заболеваний. Кроме того, больные, желающие избавиться от этого недуга, охотно обследуются. У таких пациентов необходимо особенно тщательно собрать анамнез, подробно расспросить о количестве, частоте и характере стула, и если диагноз хронической диареи подтвердится, то выработать тактику действий по установлению причины заболевания. Например, свежие кровянистые выделения в стуле свидетельствуют о воспалении или ишемии, причем, скорее, толстой кишки, поскольку кровь из тонкой кишки не будет красного цвета. Тенезмы свидетельствуют о патологии ректосигмоидного отдела толстой кишки. Частый стул малого объема — признак патологии толстой кишки, в то время как более редкий стул большого объема — признак поражения тонкой кишки. Диарея, уменьшающаяся при голодании, имеет осмотический механизм развития. Если диареей страдают и другие члены семьи, то наиболее вероятная ее причина — инфекция. Семейный анамнез важен, поскольку близкие родственники больных с воспалительными заболеваниями кишечника в 10 % случаев имеют те же симптомы. Большинство перечисленных признаков бывают преимущественно при хронической диарее.

Осмотическая и секреторная диарея

При диарее вода может поступать в просвет кишки либо по осмотическому механизму (осмотическая диарея), либо в результате активного транспорта ионов в просвет кишки (секреторная диарея) (табл. 5-2 и 5-3). Осмотическая диарея возникает при поступлении в пищеварительный тракт таких неабсорбируемых веществ, как гидроксид магния или лактулоза, или при нарушении всасывания некоторых веществ, например лактозы у больных с дефицитом лактазы. Любое состояние, сочетающееся с мальабсорбцией (панкреатическая недостаточность, спру, болезнь Крона), может вызывать переполнение кишки осмотически активными веществами и приводить к диарее. В отличие от секреторной, осмотическая диарея прекращается при голодании (табл. 5-4). Она также сопровождается "осмотической разницей" в электролитном составе кала. При осмотической диарее концентрация электролитов в кале значительно ниже реальной осмоляльности, поскольку основными осмотическими веществами, способствующими развитию диареи, являются не электролиты, а неабсорбируемые осмотически активные вещества. При секреторной же диарее основную часть осмотически активных веществ составляют электролиты. Необходимо не только понимать механизмы развития осмотической и секреторной диареи, но и знать механизмы, приводящие к угнетению этих процессов. Некоторые виды диареи являются только осмотическими, например при действии лактулозы, или только секреторными, например при холере. В большинстве же случаев в развитии диареи участвуют оба механизма. Например, при повреждении слизистой оболочки тонкой кишки диарея вызывается осмотическими компонентами из-за развития мальабсорбции вследствие повреждения ферментов щеточной каемки и самих энтероцитов. Но при этом же имеются и признаки секреторной диареи из-за повреждения ворсинчатых эпителиальных клеток и относительного увеличения активности секреторных клеток крипт. Кроме того, цитокины, высвобождающиеся при воспалении слизистой оболочки кишечника, могут стимулировать секреторные процессы.

Таблица 5-1. причины острых и хронических инфекций тонкой кишки Острые инфекции Бактерии:

Escherichia coli Salmonella Shigella Vibrio Campylobacter Yersinia Гонококки Treponema pallidum Clostridium difficile Clostridium perfringens Другие Вирусы:

Ротавирусы Астровирусы Калицивирусы Aeromonas hydrophila (в том числе Norwalk-вирус) Герпес Другие Паразиты:

Strongyloides stercoralis Другие — гораздо реже Простейшие:

Giardia lamblia Criptosporidium Entamoeba histolytica Хронические инфекции Giardia lamblia Entamoeba histolytica Strongyloides stercoralis Дисбактериоз тонкой кишки Тропическая спру Yersinia enterocolitica Таблица 5-2. классификация причин осмотической диареи I. Экзогенные А. Прием слабительных средств:

Мg(ОН)2; МgSO4; Na2SO4 (глауберова или карлсбадская соль); Na2HPO4 (нейтральный фосфат) Б. Прием антацидов, содержащих МgО и Мg(ОН)2 В. Погрешности диеты, употребление продуктов, содержащих сорбитол, маннитол и ксилит (конфеты), употребление жевательной резинки или пищевых добавок Г. Длительный прием лекарственных препаратов: колхицина, холестирамина, неомицина, парааминосалициловой кислоты, лактулозы II. Эндогенные А. Наследственные:

1. Специфические болезни нарушения всасывания: дефицит дисахаридаз (лактазы, сахаразы-изомальтазы, трегалазы); нарушение всасывания глюкозы-галактозы или фруктозы 2. Общие нарушения всасывания: абеталипопротеинемия и гипобеталипопротеинемия; врожденная лимфангиоэктазия; дефицит энтерокиназы; панкреатическая недостаточность (муковисцидоз или синдром Швахмана) Б. Приобретенные:

1. Специфические болезни нарушения всасывания; дефицит дисахаридаз после перенесенного энтерита 2. Общие нарушения всасывания: панкреатическая недостаточность (например, при алкоголизме), дисбактериоз, спру, ротавирусный энтерит, паразитарные заболевания (лямблиоз, кокцидоз), метаболические заболевания (тиреотоксикоз, надпочечниковая недостаточность), воспалительные заболевания (эозинофильный энтерит, мастоцитоз), недостаточность белков в питании, синдром короткого кишечника, еюноилеальный шунт (По: Yamada T, Alpers D. H., OwyangC., Powell D.W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 820.) Уменьшение диареи при голодании не обязательно является признаком "истинной" осмотической диареи. Осмотический компонент имеют и большинство секреторных диарей, поэтому голодание лишь уменьшает объем кала. Кроме того, прием пищи увеличивает объем секреции желудочно-кишечного тракта, также уменьшающийся при голодании. Более того, при многих секреторных диареях нормальная способность к всасыванию слизистой оболочки тонкой кишки снижается. Вещества, усиливающие секрецию, не только стимулируют секреторные клетки, но и угнетают абсорбирующие клетки. Диарея, вызванная желчными кислотами, является секреторной, так как желчные кислоты увеличивают суммарную секрецию в криптах кишки. Но голодание уменьшает такую диарею, поскольку при этом снижается секреция желчных кислот.

Таблица 5-3. классификация причин секреторной диареи (НАРУШЕНИЕ ТРАНСПОРТА ЭЛЕКТРОЛИТОВ) I. Экзогенные А. Прием слабительных средств: фенолфталеин, бисакодил, сенна, алоэ, касторовое масло и другие Б. Прием других лекарственных препаратов: диуретики (фуросемид, тиазиды); противоастматические (теофиллин); холинергические препараты (глазные капли при глаукоме и стимуляторы мочевого пузыря, содержащие ацетилхолин; холиномиметики); препараты для лечения миастении (ингибиторы холинэстеразы);сердечные препараты (хинин и хинидин); противоподагрические препараты (колхицин); простагландины (мизопростол); ди-5-аминосалициловая кислота (азодисалицилат); препараты золота (могут также вызывать колит) В. Токсины: металлы (мышьяк); растительные (грибы, например Amanita phalloides); фосфорорганические (инсектициды и нейротоксины), токсины в морских продуктах, содержащиеся в некоторых рыбах и моллюсках (скумбрия, устрицы); кофе, чай, кола (кофеин и другие производные метилксантина); этанол Г. Бактериальные токсины:

Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens и botulinum, Bacillus cereus Д. Гиперчувствительность кишечника (без структурных нарушений) II. Эндогенные А. Наследственные: наследственная хлоридорея (отсутствие обмена Cl–/НСО3–); наследственная Na+ диарея (отсутствие обмена Na+/H+) Б. Бактериальные энтеротоксины:

Vibrio cholerae; токсигенные Escherichia coli; Campylobacter jejuni; Yersinia enterocolitica; Klebsiella pneumoniae; Clostridium difficile: Staphylococcus aureus (токсический шок) В. Эндогенные слабительные вещества: желчные кислоты; жирные кислоты с длинной цепью, особенно гидроксилированные Г. Гормонпродуцирующие опухоли: синдром панкреатической холеры и ганглионевромы (вазоактивный интестинальный пептид), медуллярная карцинома щитовидной железы (кальцитонин и простагландины), мастоцитома (гистамин), ворсинчатая аденома (гормон неизвестен) (no:Yamada T., Alpers D. H., Owyang С., Powell D.W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 821.) Инфекционная диарея Острая инфекционная диарея является одной из основных причин смертности в мире. Более 4 млн. детей в возрасте до 5 лет умирают от острой инфекционной диареи. В развитых странах (США) есть определенные группы населения, имеющие повышенный риск заболевания кишечными инфекциями (табл. 5-5). В большинстве случаев острая диарея вызывается бактериями или вирусами, но причина часто остается неизвестной. Некоторые бактериальные инфекции иногда проходят самостоятельно, без лечения и поэтому не распознаются. Сравнительная характеристика причин, наиболее часто способствующих диарее, приведена в табл. 5-6.

<<< НазадСодержаниеДальше >>>

medbookaide.ru