Балаболкин М. И. - Эндокринология

При наличии опухоли и других поражений гипоталамо-гипофизарной системы наряду с перечисленной симптоматикой выявляются признаки органического поражения нервной системы, сужения полей зрения, застойные явления на глазном дне и др. Рентгенологическое исследование черепа и прицельные снимки турецкого седла позволяют визуализировать форму и размеры турецкого седла, которое часто малых размеров. При краниофарингиоме выявляется остеопороз и истончение стенок турецкого седла, расширение входа, супраселлярные или интраселлярные очаги обызвествления. Гидроцефалия сопровождается наличием пальцевых вдавлений и расхождением черепных швов. Компьютерная и томография с использованием ядерно-магнитного резонанса позволила выявить особую форму идиопатической недостаточности СТГ, вызванную разрывом ножки гипофиза. С помощью этих методов исследования диагностируются гипоплазия, аплазия и эктопия гипофиза, синдром “пустого “турецкого седла, поражения гипоталамо-гипофизарной области при системных заболеваниях (гистиоцитоз, ксантоматоз) и других объемных процессах в черепе.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Помимо клинической картины, для подтверждения диагноза необходимо как определение базального уровня СТГ в сыворотке крови, так и изучение его секреции в ответ на различные стимуляторы. При определении исходного уровня СТГ в сыворотке крови выявляется статистически достоверное снижение его концентрации у больных, страдающих задержкой роста, вызванной недостаточностью секреции СТГ. Так, у обследованных нами 68 больных содержание гормона роста в сыворотке крови было достоверно ниже и составило 1,34±0,29 нг/мл при норме 3,82±0,2 нг/мл. Базальное и однократное определение СТГ малоинформативно, поэтому для подтверждения диагноза необходимо проведение различных проб, направленных на стимуляцию секреции гормона роста. Известно, что многие физиологические (сон, физическая нагрузка, специфические компоненты пищи-белки) и фармакологические (инсулин, клонидин, L-дофа и др.) факторы стимулируют высвобождение СТГ из гипофиза. Механизм этой стимуляции различен. Многие вещества оказывают свое влияние через взаимодействие с рецепторами нейротрансмиттеров на уровне гипоталамуса и последующим вовлечением соматостатина или соматолиберина. Многие агонисты a- и b-рецепторов, как и дофаминергические и серотонинергические агонисты стимулируют высвобождение СТГ, тогда как антагонисты соответствующих рецепторов угнетают секрецию гормона роста.

Проба с инсулином. Инсулин вводят внутривенно из расчета 0,075-0,1 ЕД на 1 кг массы тела с последующим определением уровня гликемии и СТГ каждые полчаса (0; 30; 60; 90; 120 мин; можно дополнительно взять пробы крови через 15 и 45 мин). При адекватной гипогликемии (содержание глюкозы в крови через 30 мин ниже 2,2 ммоль/л или 40 мг/100 мл), сопровождающейся слабой потливостью, у здоровых детей наблюдается подьем уровня СТГ выше 35-40 нг/мл, в то время как у больных с недостаточностью секреции гормона роста концентрация СТГ не поднимается выше 5 нг/мл. Пик выброса СТГ отмечается на 60-й минуте. Следует иметь в виду, что многие больные, страдающие недостаточностью секреции СТГ, имеют повышенную чувствительность к инсулину и у них при введении указанных доз инсулина может развиваться глубокая гипогликемия, для купирования которой необходимо вводить внутривенно глюкозу и гидрокортизон.

Проба с клонидином (клофелином). Клонидин относится к a-адренергическим агонистам и является одним из самых сильных стимуляторов СТГ. Препарат назначают внутрь из расчета 0,15 мг/м2, пробы крови берут через каждые 30 минут (0; 30; 60; 90; 120; 150 мин). Пик выброса СТГ наблюдается на 90-120-й минуте после приема препарата. Клонидин можно назначать внутривенно из расчета 0,2 мкг на 1 кг массы тела. Инфузия проводится медленно в течение 10 минут. При этом максимальное высвобождение СТГ наблюдается на 30-й минуте. К побочным эффектам при проведении пробы относятся сонливость и артериальная гипотензия.

Проба с L-аргинином. L-аргинин монохлорид является одной из аминокислот, обладающих наиболее сильным стимулирующим влиянием на секрецию гормона роста. Для проведения пробы применяется 10% раствор L-аргинина монохлорида, который вводят внутривенно в виде инфузии в течение 30 мин. Взрослому вводится доза из расчета 30 г сухого порошка, а ребенку или больному, страдающему недостаточностью секреции СТГ, доза аргинина монохлорида определяется из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела. Пробы крови берут через 30 минут в течение 3 часов (0; 30; 60; 90; 120; 150 мин). Пик секреции СТГ на 60-й минуте. В период инфузии аргинина может наблюдаться умеренная гипогликемия и покраснение лица.

Проба с L-дофа. Дофаминергический агонист назначают внутрь из расчета 10 мг/кг (125 мг при массе тела 15 кг; 250 мг – при массе тела 17-29 кг и взрослым – 500 мг). Пробы крови берут через каждые 30 мин в течение 3 часов (0; 30; 60; 90; 120; 150 мин). Пик секреции СТГ наблюдается на 60-120-й минуте. Побочные действия: тошнота, рвота, головная боль. Повышение ответа СТГ на прием L-дофа наблюдается при предварительном приеме обзидана (индерала) из расчета 0,75 мг на 1 кг массы, но не более 40 мг.

Проба с глюкагоном. Глюкагон в дозе 100 мкг/м2 (максимально – 1 мг; для детей 0,5 мг и 1,5 мг для лиц с массой тела свыше 90 кг) вводится подкожно или внутримышечно. Пробы крови берут через 30-минутные интервалы (0; 30; 60; 90; 120; 150; 180, 210 и 240 мин). Пик секреции СТГ наблюдается на 120-180-й минуте.

Проба с соматолиберином. Соматолиберин в дозе 100 мкг (для детей из расчета 1-1,5 мкг/кг массы) вводят внутривенно и пробы крови берут через каждые 30 минут на протяжении 2 часов (две пробы через 15 мин при “0”; 15; 30; 45; 60; 75; 90; 105; 120 мин). Пик повышения СТГ наблюдается на 30-60-й минуте.

Проба с галанином. Галанин в дозе 15 мкг/кг в виде внутривенной инфузии вводят в течение 60 минут. Уровень СТГ определяется до и каждые 30 минут в течение 2 ч. Галанин увеличивал высвобождение гормона роста у 8 здоровых добровольцев до 317±74 мкг/л•ч по сравнению с инфузией физраствора – 93±21 мкг/л•ч (E. Ghigo и соавт., 1991). Секреция пролактина и инсулина при этом не изменялась. Кроме того, галанин потенцировал влияние аргинина на высвобождение СТГ и пролактина, что свидетельствует о различных механизмах его действия на уровне гипоталамуса.

Для диагностики недостаточности секреции СТГ, как правило, применяется не менее 2 приведенных стимулирующих тестов. Отмечено, что почти в 25% случаев при проведении указанных проб имеют место ложноположительные результаты, чем и вызвана необходимость проведения нескольких стимулирующих секрецию СТГ проб. Кроме того, у 10% практически здоровых лиц при проведении одной из проб отсутствует адекватное повышение содержания гормона роста, что свидетельствует об уменьшении резервов СТГ в гипофизе. Помимо этого, желательно определение ритма секреции СТГ, особенно в период сна. В 3-4-ю стадию сна (обычно через 90 минут после засыпания) содержание гормона роста в сыворотке крови значительно повышается, у больных же с недостаточностью секреции СТГ оно отсутствует. Возможно определение секреции в ответ на физическую нагрузку. После 10-15 мин физической нагрузки (велоэргометр, подъем по лестнице и др.) у практически здоровых лиц содержание гормона роста в сыворотке крови достоверно повышается через 20-40 мин по сравнению с исходным уровнем. У практически здоровых лиц уровень СТГ в сыворотке крови при проведении перечисленных проб повышается выше 10 нг/мл, что исключает наличие недостаточности секреции СТГ. Повышение концентрации гормона роста в ответ на стимуляцию до 5-7 нг/мл свидетельствует о “тотальной”, а от 7 до 10 нг/мл – о “частичной”недостаточности СТГ.

Показано, что небольшое количество СТГ экскретируется с мочой. Разработка чувствительных методов определения СТГ позволила использовать этот метод для скрининга недостаточности секреции СТГ. Простота метода (определение СТГ в утренней порции мочи) позволяет получать динамические данные о секреции гормона роста, что способствует более точной диагностике указанной патологии.

Ранее указывалось, что уровень ИФР 1 и ИФР 2 в сыворотке крови является интегрированным показателем и лучше коррелирует с данными секреции СТГ по сравнению с другими показателями. Содержание ИФР 1 и его основного связывающего белка (ИФР 1 связывающий белок 3-го типа) отражает не только абсолютный уровень СТГ в крови, но и его биологическую активность. Определение концентрации этих показателей особенно ценно при таких нарушениях, как синдром Ларон или состояния, при которых секретируется биологически неактивный СТГ. ИФР 1 связывающий белок является СТГ-зависимым. Для дифференциальной диагностики проводят пробу с введением СТГ в течение 5 дней. При синдроме Ларон уровень ИФР 1 и его связывающего белка 3-го типа не изменится после пробной терапии СТГ, тогда как при других видах недостаточности СТГ будет достоверное повышение указанных показателей. Кроме того, дополнительное определение концентрации ИФР 2 в сыворотке крови подтверждает наличие недостаточности СТГ.

Недостаточность секреции СТГ следует дифференцировать от задержки и нарушений роста, вызванных различными причинами: 1) семейный низкий рост; 2) конституционально замедленный рост с задержкой полового развития или без нее; 3) хромосомные болезни (синдром трисомии, агенезия и дисгенезия гонад, синдром Шерешевского-Тернера и др.); 4) нарушения формирования костей (ахондроплазия; гипохондроплазия; синдром множественной эпифизарной дисплазии; заболевания позвоночника; псевдогипопаратироз и псевдопсевдогипопаратироз); 5) примордиальный нанизм; 6) эндокринные нарушения (первичный гипотироз, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Мориака – тяжелый инсулинодефицитный плохо компенсируемый диабет детского возраста, синдром Иценко-Кушинга детского возраста, опухоли коры надпочечников, медикаментозный гиперкортицизм, заболевания, характеризующиеся избыточным образованием эстрогенов или андрогенов и ранним закрытием зон роста).

Задержка роста наблюдается при заболеваниях печени (уменьшается количество клеток, секретирующих ИФР 1 и ИФР 2; уровень их в сыворотке крови снижен, а СТГ-повышен) и почек (азотемия блокирует механизм синтеза ИФР 1 в печени), при недостаточном белковом питании (низкий уровень ИФР 1 и высокий уровень СТГ в сыворотке крови; при возобновлении нормального питания эти взаимоотношения нормализуются).

Выше указывалось, что психосоциальный (депривационный) нанизм характеризуется транзиторной или функциональной недостаточностью СТГ и возврат к нормальному полноценному питанию и соответствующей психосоциальной обстановке восстанавливает и нормализует секрецию гормона роста и скорость роста таких больных. Причем в последнее время различают депривационный синдром 1-го и 2-го типа. В патогенезе депривационного синдрома 1-го типа большее значение имеет компонент питания, тогда как для депривационного синдрома 2-го типа – психосоциальный компонент.

Дифференциально-диагностические признаки некоторых видов низкорослости приведены в табл. 3

Таблица 3 дифференциально-диагностические данные при различных видах низкорослости

Лечение. При задержке роста, вызванной недостаточностью секреции СТГ, терапия направлена на увеличение роста больных (пожизненная заместительная терапия препаратами гормона роста) и коррекцию в случае наличия недостаточности секреции других тропных гормонов гипофиза. Необходимо назначение комплексной общеукрепляющей терапии, включающей полноценное питание с нормальным содержанием белков животного происхождения, овощей, фруктов. Показаны витамины, препараты кальция и фосфора. Следует обеспечить больным труд и учебу в соответствии с их физическим развитием, а также полноценный отдых.

Патогенетической является терапия гормоном роста человека, которая проводится пожизненно. До 1984-1986 гг. для этих целей использовался СТГ человека, полученный из гипофизов человека путем сложной химической экстракционной процедуры. В 1984 г. в Стенфордском университете скончался больной 20 лет, который с 3 до 17 лет лечился гормоном роста человека, полученным из гипофиза. Смерть наступила через 6 месяцев после появления первых неврологических признаков и атаксии. На аутопсии была диагностирована болезнь Крейцфельда-Якоба. В 1985 г. было опубликовано еще 3 летальных исхода (2 в США и 1 – в Великобритании), что послужило сигналом к детальному рассмотрению всех вопросов, связанных с применением СТГ человека, полученного из гипофизов человека. Результатом явилось запрещение клинического применения гормона роста, полученного из гипофизов человека, и с этого времени для лечения задержки роста используется только СТГ человека генноинженерной технологии. По данным S.D. Frasier и T.P. Foley (1994), к 1993 г. в мире было опубликовано 51 наблюдение, в которых больные длительное время получали гормон роста человека гипофизарного происхождения и которые скончались от болезни Крейцфельда-Якоба.

Гормон роста человека рекомбинантной (генноинженерной) технологии производства обычно назначается в дозе 0,05 мг/кг массы тела (или 0,1 ЕД/кг) 3 раза в неделю в виде подкожных или внутримышечных инъекций. Показано, что скорость всасывания и исчезновения введенного СТГ одинакова, а болезненность, сопровождающая инъекции СТГ, меньше при подкожном его введении. Поэтому более приемлемо подкожное введение препарата. На фоне такой терапии скорость роста увеличивается до 8-12 см в год по сравнению с 3,5-4 см, которые, как правило, наблюдаются до начала терапии СТГ. Правда, спустя 1-1,5 года от начала лечения скорость роста снижается и составляет 6-7 см в год. В последние годы показано, что скорость роста увеличивается и поддерживается на достаточном уровне при более интенсивной терапии: 0,05 мг/кг ежедневно вместо 3 раз в неделю. Такая тактика обусловлена подтверждением установленной многочисленными исследованиями связи “доза СТГ-ростовой эффект”. Ускорение роста при этом не сопровождается увеличением побочных эффектов. Некоторые авторы рекомендуют производить расчет дозы не на 1 кг массы тела, а на 1 м2 поверхности тела. Так, M. A. Preece (1990) рекомендует простую формулу, т.е. доза гормона на 1 м2 поверхности тела = 27 х дозу/кг массы тела. В период пубертата потребность в анаболических гормонах увеличивается, поэтому некоторые авторы справедливо считают, что в этот период дозу вводимого СТГ необходимо увеличивать в 1,5-2 раза. Для облегчения дозирования и введения СТГ в последнее время разработаны инъекционные шприц-ручки (подобные шприц-ручкам для введения инсулина). Фирма “Ново-Нордиск” (Дания) производит СТГ человека – нордитропин и шприц-ручки для его введения – ”Нордиджэкт Пэн”. Фирма ‘Каби Фармация” (Швеция) выпускает гормон роста человека-генотропин и шприц-ручки для его введения “Каби Пэн”. Помимо этого, гормон роста человека также рекомбинантной ДНК-технологии производят фирмы “Элай Лилли” (США) – хуматроп и “Арэс-Сероно” (Швейцария) – сайзен. Перечисленные препараты СТГ человека прошли клинические испытания в России и рекомендованы для клинического использования. Лечение гормоном роста человека относится к очень дорогому виду терапии. Стоимость 1 мг препарата составляет 40-50 ам. долларов. Зарубежные специалисты подсчитали, что ежегодно расходы на лечение одного больного составляют от 20 до 35 тыс. долларов. Хотя терапия гормоном роста не сопровождается серьезными побочными явлениями, тем не менее следует иметь в виду, что терапия СТГ может вызвать рост различных опухолей. В Японии зафиксировано увеличение частоты лейкемии у лиц, получающих лечение гормоном роста человека. Длительное время разрабатывались новые лекарственные формы для введения различных пептидных гормонов (инсулин, гормон роста и др.) альтернативными путями (интраназально, прием внутрь и др.), помимо традиционного парентерального пути введения. В последние годы опубликованы результаты успешных клинических исследований по применению различных препаратов в виде спрея. L. Hedin и соавт. (1993) успешно применили гормон роста человека в виде интраназального спрея. Рекомбинантный СТГ человека с усилителем (тауро-24, 25-дигидрофузидат натрия) проницаемости для слизистой носа применяли в дозе 0,2; 0,4 и 0,8 МЕ/кг массы тела. Все 3 интраназальных дозы СТГ приводили к повышению уровня гормона роста в сыворотке крови с пиком его уровня через 30 мин с последующим снижением до исходного уровня в течение 2-3 ч. Эти данные позволяют надеяться на прогресс в недалеком будущем в лечении заболеваний, связанных с недостаточностью секреции гормона роста.

В течение нескольких десятилетий для лечения больных с недостаточностью СТГ широко применялись анаболические стероиды. Лечебные дозы анаболических стероидов у некоторых больных повышали концентрацию СТГ в сыворотке крови, и нами (М.И. Балаболкин и Н.А. Зарубина, 1966) было высказано предположение, что в механизме ростового действия анаболических стероидов принимает участие эндогенный гормон роста, секреция которого усиливается под влиянием лечения. Хотя анаболические стероиды обладают незначительным андрогенным эффектом, тем не менее при длительном их применении у девочек могут наблюдаться признаки вирилизации, которые быстро проходят после отмены препарата. Однако появление методов получения соматотропного гормона гипофизарного, а затем генноинженерного происхождения, обладающих более выраженным ростстимулирующим действием, вытеснило анаболические стероиды из перечня средств, используемых в широкой клинической практике.

Успешный синтез соматолиберина позволил применять его как для диагностики недостаточности секреции СТГ, так и для лечения задержки роста, вызванной недостаточностью секреции соматолиберина. Еще в 1984 г. K. Tanako и соавт. показали, что у 11 из 24 больных с недостаточностью секреции СТГ имело место повышение его концентрации выше 5 нг/мл в ответ на введение соматолиберина, что указывало на гипоталамическую природу заболевания. В последующие годы были опубликованы результаты длительного применения соматолиберина в виде подкожных инъекций или постоянной пульсирующей терапии (P. Rochicchioli и соавт. 1986; M. Thorner и соавт., 1985) у таких больных, которые оказались очень обнадеживающими. Однако скорость роста у этих больных была достаточной, но несколько ниже по сравнению с лечением СТГ. Видимо, длительное применение соматолиберина приводило, по мнению авторов, к гиперстимуляции соматотрофов. Также существенной является и экономическая причина, так как стоимость соматолиберина значительно выше, чем гормона роста.

Генноинженерный ИФР 1 показан для лечения задержки роста больных, страдающих синдромом Ларон, которые не отвечают на СТГ. Клинический опыт применения этого препарата оказался эффективным (Z. Laron и соавт. 1992).

В 1984 г. было синтезировано несколько аналогов энкефалина, которые селективно симулировали секрецию гормона роста. Один из таких аналогов энкефалина, названный СТГ-высвобождающим пептидом-6, обладал выраженной способностью in vitro и in vivo стимулировать секрецию гормона роста. В последующем этот пептид получил название гексарелина. E. Ghigo и соавт. (1994) показали, что гексарелин при изучении его активности на добровольцах при внутривенном, подкожном, интраназальном введении и приеме внутрь обладал способностью стимулировать высвобождение гормона роста. При внутривенном введении способность гексарелина к стимуляции СТГ была в 2 раза выше по сравнению с соматолиберином. Интраназальное введение СТГ в дозе 20 мкг/кг массы тела способствовало повышению уровня гормона роста в сыворотке крови, сравнимое с тем, что наблюдалось после внутривенного введения гексарелина в дозе 1 мкг/кг массы тела. S. Loche и соавт. (1995), используя гексарелин у лиц, страдающих ожирением, задержкой роста и гипопитуитаризмом, установили, что повышение уровня гормона роста в сыворотке крови указанных больных было значительно выше, чем при введении соматолиберина.

C.Y. Bowers (1993) указывает, что СТГ-высвобождающий пептид-6 стимулирует секрецию СТГ механизмом, который не опосредуется ни через рецепторы к соматолиберину, ни через опиоидные рецепторы, так как сигнальные механизмы при этом отличаются от тех, которые опосредуют действие соматолиберина. Были выявлены специфические гипоталамические места связывания для этого пептида. В этой же лаборатории было установлено, что СТГ-высвобождающий пептид-6 влияет на высвобождение гормона роста синергически с соматолиберином. Если соматолиберин не эффективен при приеме внутрь, то СТГ-высвобождающий пептид-6 оказывает биологическое влияние и при приеме через рот. Гексарелин является аналогом СТГ-высвобождающего пептида-6, в молекуле которого D-триптофан замещен на его 2-метил дериват. Он более стабилен к ферментам, химикалиям, окислительной деградации, что увеличивает его биодоступность. V. Locatelli и соавт. (1994) показали, что СТГ-высвобождающий пептид-6 является сильным стимулятором экспрессии гена СТГ у соматолиберин-депривационных новорожденных крыс. Применение в клинике в течение 1-3 дней СТГ-высвобождающего пептида-6 приводило к усилению пульсирующего высвобождения СТГ. Таким образом, СТГ-высвобождающие пептиды увеличивают синтез гормона роста, его высвобождение и спонтанную секрецию. Возможность применения этих пептидов внутрь per os позволяет использовать их в диагностике и лечении задержки роста различной этиологии.