Балаболкин М. И. - Эндокринология

Для диагностики болезни Иценко-Кушинга применяется проба с АКТГ или синактеном (синтетический аналог АКТГ). Малый тест проводится следующим образом: в 8-9 ч утра вводят 250 мкг синактена внутримышечно и через 30 и 60 мин после инъекции берут кровь для определения содержания кортизола.

Большой тест проводят у больных, у которых не было ответа на малый тест. 1 мг синактена-депо вводят внутримышечно в 9 ч утра и определяют уровень 17-ОКС или кортизола в плазме до и через 1, 4, 6, 8 и 24 ч после введения синактена. Возможен и второй способ проведения большого теста: 1 мг синактена-депо вводят внутримышечно в течение 3 дней и на 4-й день утром вводят 250 мкг синактена (короткого действия), после чего определяется уровень 17-ОКС или кортизола в крови. Последняя модификация большого теста чаще проводится для выявления скрытой недостаточности надпочечников. При болезни Иценко-Кушинга после пробы с АКТГ или синактеном повышаются содержание кортизола в крови и экскреция с мочой 17-ОКС и 17-КС. При опухолях надпочечников изменения секреции кортикостероидов не наблюдается.

Проба с лизин-вазопрессином. Этот синтетический аналог аргинин- вазопрессина является агонистом последнего, взаимодействует с V-1 рецепторами кортикотрофов гипофиза и стимулирует секрецию АКТГ. При проведении пробы 10 МЕ препарата вводят внутримышечно и содержание АКТГ и кортизола плазмы определяется до и через 60 минут после введения препарата. Вместо лизин-вазопрессина также применяется другой аналог аргинин-вазопрессина, названный десмопрессином или DDAVP, который применяется в дозе 10 мкг (D.A. Malerbi и соавт., 1993). Исследование позволяет провести дифференциальную диагностику между опухолями надпочечника, при которых уровень АКТГ в крови остается неопределяемым, и случаями болезни Иценко-Кушинга, при которых в базальных условиях имеется низкое (неопределяемое) содержание АКТГ в плазме крови, а после введения лизин-вазопрессина его концентрация в крови значительно повышается. Следует иметь в виду, что лизин-вазопрессин влияет, помимо гипофиза, на V-1 рецепторы гладких мышц, что сопровождается повышением АД, покраснением кожных покровов и различными желудочно-кишечными симптомами. Поэтому проведение пробы противопоказано у пожилых лиц, а также у больных с ИБС и глаукомой.

Проба с кортиколиберином. Кортиколиберин стимулирует секрецию АКТГ значительно сильнее по сравнению с лизин-вазопрессином. Для проведения исследования используется овечий кортиколиберин, который активен и у человека, в дозе 1 мкг/кг, чаще в дозе 100 мкг, внутривенно в виде болюсной (одномоментной, быстрой) инъекции. Как показали исследования L.K. Nieman и соавт. (1989), кортиколиберин человека оказывает более выраженное, чем овечий кортиколиберин, cтимулирующее влияние на секреции АКТГ гипофизом, что повышает диагностическую ценность препарата. Содержание АКТГ и кортизола в плазме крови определяется до и через 120 минут после введения кортиколиберина. Эта проба имеет огромное диагностическое значение для дифференциальной диагностики болезни Иценко-Кушинга. При этом при болезни Иценко-Кушинга содержание АКТГ в плазме крови увеличивается больше чем на 50%, а уровень кортизола – выше чем на 20%, тогда как при АКТГ-эктопированном синдроме концентрация АКТГ и кортизола в крови практически не изменяется (G.P. Chrousos и соавт., 1984). Стимулирующее влияние кортиколиберина на секрецию АКТГ может быть усилено одновременным применением лизин-вазопрессина (C. Favrod-Coune и соавт., 1993). Однако, как показали дальнейшие исследования, некоторые больные с АКТГ-эктопированным синдромом также отвечают повышенной секрецией АКТГ и кортизола на введение кортиколиберина. Этот недостаток уменьшается при введении кортиколиберина непосредственно в петрозальный синус (синусы турецкого седла) с последующим определением уровня АКТГ в периферической и в крови петрозального синуса (D.C. Aron и соавт., 1987). Тем не менее описаны случаи АКТГ-эктопированного синдрома, вызванного бронхогенным карциноидом, при котором был получен положительный ответ на пробу с дексаметазоном, метопироном и кортиколиберином (C.D. Malchoff и соавт., 1988).

Для исключения опухолей надпочечника раньше широко применялась рентгенография надпочечников (супраренография) с предварительным введением кислорода в околопочечное пространство (пневморен) или в пресакральную область (ретропневмоперитонеум). С этой же целью длительное время проводилось сканирование надпочечников с использованием йодхолестерина. У лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, выявляется при этом билатеральное увеличение надпочечников. В случае опухоли надпочечника поглощение йодхолестерина отмечается преимущественно в области опухоли, в то время как противоположный надпочечник не выявляется: включение радиоактивного холестерина в ткань надпочечника резко снижено в связи с угнетением секреции АКТГ кортизолом, продуцируемым опухолью надпочечника. В связи с различными осложнениями, наблюдаемыми при проведении пневморена, и использованием радиоизотопов приведенные выше методы в настоящее время практически не применяются.

С целью получения информации о состоянии надпочечников применяется артерио- и венография. По информативности получаемых данных эти методы исследования не превосходят сканирование надпочечников, однако проведение вено- и артериографии в связи с пониженной сопротивляемостью организма к инфекциям и плохой заживляемостью ран у этих больных связано с определенным риском.

В последние годы получило широкое использование для целей диагностики опухолей УЗИ, КТ, МР-томографии. Последние два метода, несмотря на высокую стоимость исследования, позволяют выявить опухоли в тех случаях, когда все другие методы исследования дают отрицательный результат.

Дифференциальную диагностику болезни Иценко-Кушинга необходимо проводить с синдромом Иценко-Кушинга, причиной которого является опухоль надпочечника или синдром эктопированного АКТГ. Клиническая картина болезни во всех этих случаях идентична. При опухолях надпочечников уровень АКТГ в плазме крови снижен, при болезни Иценко-Кушинга повышен и достигает умеренных цифр, а при синдроме эктопированного АКТГ (различные, как правило, злокачественные опухоли) – высоких цифр. При болезни Иценко-Кушинга отмечается повышение секреции АКТГ в ответ на введение лизин-вазопрессина или кортиколиберина или обоих препаратов вместе. Экскреция 17-ОКС повышается после проведения (проба) с метопироном при болезни Иценко-Кушинга и остается без изменений при опухолях надпочечника и синдроме эктопированного АКТГ. Большой тест пробы с дексаметазоном приводит к снижению уровня кортизола в плазме и экскреции 17-ОКС более чем на 50 при болезни Иценко-Кушинга; снижение секреции при опухолях надпочечника и синдроме эктопированного АКТГ отсутствует.

Резко выраженная гипокалиемия с повышением уровня бикарбонатов в плазме крови, указывающим на наличие алкалоза (гипокалиемический алкалоз), а также нарушение углеводного обмена и гиперпигментация характерны для синдрома эктопированного АКТГ. Следует подчеркнуть, что при синдроме эктопированного АКТГ на первый план выступают тяжелые метаболические нарушения, которые и обусловливают тяжесть заболевания. Такие характерные для болезни Иценко-Кушинга клинические симптомы, как ожирение с перераспределением жира, кожные стрии, матронизм и другие не успевают полностью развиться из-за короткого течения болезни, вызванной наличием злокачественной опухоли. При подозрении на этот синдром необходимы рентгенологическое исследование грудной клетки (выявление бронхогенного рака или медиастинальной опухоли – нередко тимомы), а также тщательное обследование органов малого таза (опухоль яичников) и области живота (опухоли поджелудочной железы, надпочечника, почки). В случае наличия отрицательных результатов при рентгенологическом исследовании правильной топической диагностике опухоли помогает КТ или МР- томография. Катетеризация нижней полой вены и взятие крови на разных уровнях с последующим определением в этих пробах содержания АКТГ или кортиколиберина позволяют в некоторых случаях установить локализацию опухоли.

Помимо этого, опухолевыми маркерами при синдроме эктопированного АКТГ являются следующие вещества, циркулирующие в системном кровообращении: предшественник АКТГ или “большой “АКТГ, кальцитонин, онкофетальные белки, онкоплацентарный протеин, желудочно-кишечные гормоны, такие, как гастрин, гастринвысвобождающий пептид, соматостатин, панкреатический полипептид, вазоактивный интестинальный пептид.

Показано, что такие нейроэндокринные опухоли, как карциноид, локализованный в различных органах, опухоли островков поджелудочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, мелкоклеточный рак легких имеют рецепторы к соматостатину. S. Lamberts и соавт. (1991) предложили использование меченного радиоактивным йодом-123 или индием 111 аналога соматостатина – октреотида для визуализации таких опухолей. Это исследование с успехом применяется для диагностики первичной опухоли при АКТГ-эктопированном синдроме.

Е. И. Маровой с соавт. (1980) описаны редкие клинические формы гиперкортицизма, при которых определяется высокий уровень кортизола при низком содержании АКТГ в плазме крови. Опухоли коры надпочечников у этих больных не было выявлено, и при обследовании было установлено отсутствие реакции коры надпочечников на введение АКТГ, метопирона и дексаметазона.

Болезнь Иценко-Кушинга (легкой и средней тяжести течения) необходимо дифференцировать от больных с ожирением, при котором наблюдается умеренная артериальная гипертензия, нарушение углеводного обмена, а иногда и умеренный гирсутизм. Для этих целей необходимо изучение содержания гормонов в крови и экскреции их с мочой, включая проведение пробы с дексаметазоном, метопироном и др. Стрии у больных с ожирением белого и очень редко розового цвета, кожа не истончена, отсутствует атрофия мышц. Ожирение равномерное и отсутствует перераспредаление подкожной жировой клетчатки. У больных ожирением скорость образования кортизола может быть умеренно увеличена, но повышенное содержание его в крови нормализуется после снижения массы тела больного. При этом также уменьшается до нормы экскреция с мочой кортикостероидов. Кроме того, у больных с ожирением сохранены суточный ритм секреции кортизола, нормальный ответ АКТГ на инсулиновую гипогликемию, а дексаметазоновая и метопироновая пробы дают такие же результаты, как и у здоровых лиц.

Определенную трудность в диагностическом плане представляют больные с синдромом поликистозных (склерокистозных) яичников (синдром Штейна-Левенталя). У таких больных часто встречаются ожирение, гирсутизм, нарушение менструального цикла и бесплодие. Отмечается повышение ЛГ и тестостерона в крови, увеличение экскреции 17-КС. Однако экскреция 17-ОКС не превышает норму. Суточный ритм секреции кортизола сохранен; секреция кортикостеридов при проведении пробы с дексаметазоном не отличается от таковой у практически здоровых лиц. Кроме того, при синдроме поликистозных (склерокистозных) яичников отсутствуют симптомы (истончение кожи, атрофия мышц, остеопороз), развитие которых связано с катаболизмом белков. Специальные методы исследования (лапароскопия, гистерография, УЗИ) позволяют обнаружить изменения яичников.

Необходимо также проводить дифференциальную диагностику болезни Иценко-Кушинга и гипоталамического синдрома пубертатного периода (пубертатно-юношеский базофилизм, диспитуитаризм пубертатно-юношеского периода), для которого характерны ожирение, как правило, высокий рост, розовые стрии, умеренная гипертензия, нарушения менструального цикла; значительно реже нарушается углеводный обмен. У больных с гипоталамическим синдромом пубертатного периода выявляется, как правило, наряду с равномерным ожирением высокорослость, отсутствуют атрофия мускулатуры, остеопороз, отмечается некоторое ускорение полового развития и окостенения скелета. Содержание кортизола в крови, экскреция его с мочой умеренно повышены приблизительно у 50 больных, но дексаметазоновая и метопироновая пробы не изменены. Диетотерапия и снижение массы тела больных приводят к нормализации секреции кортикостероидов, восстановлению менструального цикла, побледнению стрий.

Следует отметить, что у некоторых лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается синдром, не только клинически близкий к синдрому Иценко-Кушинга, так называемый синдром псевдо – Иценко-Кушинга, но и включая некоторые данные биохимического (алкалоз, гипокалиемия, нарушения углеводного обмена и т. д.) и гормонального исследований. Имеют место выраженная общая слабость, снижение мышечной силы, "луноподобное” лицо, “туловищный” тип ожирения, стрии на коже живота. Умеренное повышение кортизола плазмы и увеличение его экскреции с мочой, нарушение циркадного суточного) ритма и снижение ответа на малый тест дексаметазоновой пробы. Однако секреция АКТГ в ответ на инсулиновую гипогликемию не нарушена. Прекращение приема алкоголя уже через 3 недели ведет к исчезновению признаков, напоминающих синдром Иценко-Кушинга. Одновременно происходит нормализация функции печени и обмена кортизола.

Лечение. При болезни Иценко-Кушинга лечение направлено на нормализацию секреции АКТГ и кортизола. С этой целью применяется несколько видов консервативного и хирургического лечения.

Медикаментозная терапия. Направлена на блокаду секреции АКТГ или кортикостероидов (кортизола). С этой целью применяются антисеротониновые препараты – ципрогептадин и метерголин (выше указывалось, что серотонинергические нейроны стимулируют секрецию АКТГ). Ципрогептадин является блокатором рецепторов серотонина и оказывает ингибирующее влияние на секрецию АКТГ на уровне гипоталамуса. После применения ципрогептадина в дозе до 24 мг в сутки в течение 3-6 месяцев наблюдается клиническая ремиссия, при которой наряду с улучшением клинических признаков болезни отмечается снижение содержания АКТГ и кортизола в плазме крови. Нормализуется скорость секреции кортизола и восстанавливается суточный ритм секреции АКТГ и кортизола. Аналогичные изменения в секреции АКТГ выявлялись при даче этого препарата больным, страдающим синдромом Нельсона. К сожалению, эффект ципрогептадина временный и через 1-1,5 мес. после отмены препарата секреция АКТГ вновь повышалась до уровня, наблюдаемого до лечения. Среди побочных эффектов препарата необходимо отметить увеличение аппетита и сонливость у некоторых больных. Несмотря на кратковременный терапевтический эффект, ципрогептадин с успехом применяется для подготовке больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, к операции на гипофизе или надпочечниках. При этом удается сравнительно быстро достичь улучшения показателей метаболизма и клинического состояния больных. Лечение ципрогептадином показано у беременных с болезнью Иценко-Кушинга и у детей с этой патологией при подготовке их к гипофизэктомии. Кроме того, лечение ципрогептадином показано и больным, страдающим синдромом Нельсона. Положительный эффект у таких больных свидетельствует о прямом, а не только опосредованно через гипоталамус, влиянии ципрогептадина на макроаденому гипофиза. Недавно показано, что ритансерин, являющийся мощным селективным антагонистом серотониновых рецепторов 2-го типа приводит к нормализации секреции АКТГ и экскреции свободного кортизола у больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга.

Метерголин (производное спорыньи), обладающий антисеротониновой и дофаминергической активностью, снижает секрецию АКТГ как у практически здоровых лиц, так и у лиц, страдающих болезнью Аддисона, болезнью Иценко- Кушинга.

Парлодел (бромокриптин, бромэргон, абергин), агонист дофаминовых рецепторов, в дозе 2,5-7,0 мг в день применяется для лечения больных с болезнью Иценко-Кушинга, хотя эффективность такой терапии невелика.

Вальпроат натрия вызывает клиническую ремиссию как у больных с болезнью Иценко-Кушинга, так и у больных с синдромом Нельсона. Его действие обусловлено ингибирующим влиянием на трансаминазу g-аминомасляной кислоты, что приводит к повышению концентрации последней в гипоталамусе. Не исключается также, что влияние вальпроата натрия на ингибирование секреции кортиколиберина осуществляется посредством блокады репоглощения g-аминомасляной кислоты клетками гипоталамуса. Гамма-аминомасляная кислота (один из важнейших нейротрансмиттеров ЦНС) ингибирует секрецию кортиколиберина и соответственно АКТГ. Вальпроат натрия назначается в дозе 200 мг 3 раза в день. При этом наблюдается снижение содержания АКТГ в плазме и уменьшение экскреции 17-ОКС, свободного кортизола и 17-КС с мочой. Угнетение секреции АКТГ настолько выражено, что это подтверждается пробой с кортиколиберином: сниженный ответ АКТГ на внутривенное введение кортиколиберина. Считается, что вальпроат натрия, как и ципрогептадин и бромокриптин, больше влияют на аденомы гипофиза, развивающиеся из его средней доли.

Необходимо отметить, что перечисленные выше препараты применяются в комплексе с различными видами лучевой или хирургической терапии, что позволяет получать лучший клинический эффект за короткий срок.

Необходимо указать, что при АКТГ-эктопированном синдроме положительный эффект, проявляющийся в снижении секреции АКТГ и клиническом улучшении состояния больных, показан P.N. Maton (1989) и E. Kornely и соавт. (1991) у больных с синдромом Иценко-Кушинга при лечении их аналогом соматостатина октреотидом. Заболевание было обусловлено опухолью островков поджелудочной железы и метастазом карциноидной опухоли. Попытка использования октреотида для лечения больных болезнью Иценко-Кушинга оказалась неуспешной (B. Ambrosi и соавт., 1990).

Вторая группа лекарственных веществ, применяемых для лечения болезни Иценко-Кушинга и в особенности опухолей надпочечников и их метастазов, представлена адренолитическими препаратами. В первую очередь это о, п’- дихлордифенилдихлорэтан (o, p’-DDD), названный хлодитаном, который, по данным И.В. Комиссаренко (1975), блокирует стероидное действие АКТГ, подавляет секрецию кортикостероидов и вызывает токсическое повреждение митохондрий коры надпочечников вплоть до дегенерации и атрофии секреторых элементов паренхимы железы. В митохондриях хлодитан угнетает 11b-гидроксилазу 18-гидроксилазу, 3b-гидроксистероидную дегидрогеназу и ферменты, осуществлящие отщепление в молекуле холестерина боковой цепи, что приводит к угнетению образования кортизола, альдостерона и дегидроэпиандростерона. Хлодитан назначают начиная с суточной дозы 1-2 г и повышая ее ежедневно на 1 г каждую 1-3 неделю до 8-12 г в сутки. Хлодитан стойкий препарат и его период полураспада составляет 20-150 дней. Он хорошо аккумулируется жировой тканью и вследствие этого длительно в ней сохраняется. Так, хлодитан (митотан), по данным S. Leiba и соавт. (1989), выявляется в жировой ткани через 22 месяца после прекращения терапии.

При наступлении эффекта дозу препарата снижают наполовину. Курс лечения составляет 48-50 дней (200-300 г препарата). Обычно доза 5-6 г переносится хорошо; более высокие дозы могут вызвать побочное действие: анорексию, рвоту, диарею, сонливость, кожные сыпи, депрессию. Реже встречается гинекомастия, гиперлипидемия, повышение уровня в сыворотке крови печеночных ферментов. В случае появления симптомов недостаточности надпочечников (резкая слабость, гипотония и др.) к проводимой терапии необходимо добавить кортизон (25-50 мг) или преднизолон (5-10 мг) и лечение хлодитаном должно быть прервано.

Следует отметить, что лечение хлодитаном противопоказано женщинам молодого возраста, которые в ближайшие 3-5 лет предполагают иметь беременность и роды. Прием хлодитана может быть причиной спонтанных абортов, кроме того, не исключается его возможный тератогенный эффект.

Лечение хлодитаном проводится до наступления клинического эффекта. Хороший результат получен при комбинированном применении для лечения болезни Иценко-Кушинга хлодитана (митотан, лизодрен) и рентгенотерапии.

Аминоглутетимид (элиптен, ориметен), который вначале был предложен как противосудорожный препарат, блокирует стероидогенез на более ранних этапах образования кортикостероидов, угнетая конверсию холестерина в прегненолон и таким образом ингибируя образование всех предшественников кортизола и других стероидов (альдостерона, андрогенов).Помимо этого, аминоглутетимид также угнетает ароматизацию андростендиона в эстрон, что позволяет с успехом его применять для лечения рака молочной железы. Препарат применяется в дозе 250 мг 3-5 раз в сутки (0,5-2 г в сутки). В случае применения элиптена у 42% больных наблюдались клиническое улучшение и тенденция к нормализации биохимических показателей крови; у 16% больных отмечалось лишь улучшение биохимических показателей и у 42% лечение эффекта не дало. При синдроме Иценко-Кушинга вследствие рака надпочечника аминоглутетимид применяется в течение нескольких месяцев с регрессией клинических симптомов болезни и понижением содержания кортизола в крови и экскреции его с мочой. Среди побочных явлений при лечении элиптеном следует отметить тошноту, рвоту, анорексию, депрессию, сонливость, сыпь, головную боль. Сыпь, как правило, появляется в первые 10 дней лечения, а головная боль – при высоких дозах препарата. Элиптен, как и хлодитан, может применяться в сочетании с рентгенотерапией или хирургическим лечением.