Балаболкин М. И. - Эндокринология

Таким образом, в настоящее время считают, что роль пролактостатина в организме выполняет дофамин. Это подтверждает и клиническая практика, показавшая успешное применение для лечения гиперпролактинемии агонистов дофамина (парлодел, лизурид и др.).

Пролактолиберин (тиролиберин). Из экстрактов гипоталамуса различных животных (крысы, птицы и др.) изолированы фракции, обладающие способностью высвобождать пролактин. Исследования, проведенные после получения тиролиберина, показали, что он также обладает способностью стимулировать высвобождение пролактина. В этой связи высказывались предположения, что тиролиберин и пролактолиберин являются одним и тем же веществом. Однако в результате изучения суточной секреции пролактина и ТТГ было установлено, что ритм секреции этих двух гормонов различен и пики повышения их уровня в крови не совпадают. Кроме того, акт сосания, который стимулирует высвобождение пролактина до очень высоких цифр, не сопровождается одновременным повышением уровня ТТГ в сыворотке крови. С другой стороны, при первичном гипотирозе, при котором уровень тиролиберина и ТТГ повышен, часто наблюдается или увеличение содержания пролактина в сыворотке крови, или его повышенный ответ на стимуляцию при нормальной исходной концентрации. Можно считать, что в этих случаях снижение уровня тироидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности пролактотрофов к тиролиберину. Наряду с этим существует предположение, что гипотироз сопровождается недостаточной секрецией пролактостатина, чем и объясняется развитие гиперпролактинемии.

Серотонинергический механизм играет большую роль в процессах высвобождения пролактина. Введение серотонина или мелатонина в 3-й желудочек мозга приводит к гиперпролактинемии, в то время как угнетение синтеза серотонина парахлорфенилаланином блокирует высвобождение пролактина в ответ на физиологическую стимуляцию.

Секрецию пролактостатина связывают с латеральными туберальными ядрами, а пролактолиберина – с передней гипоталамической областью и областью срединного таламуса.

Исследованиями, проведенными в последние годы (N. Ben-Jonathan, 1990; B. Arey и M. Freeman, 1990) показано, что в гипоталамусе имеется еще ряд веществ, обладающих активностью пролактолиберина: ВИП, окситоцин, вазопрессин, пептид-гистидин-изолейцин-27 или PHI-27. Показано, что ВИП стимулирует непосредственно секрецию пролактина гипофизом при его добавлении в инкубационную среду или in vivo. Концентрация ВИП в портальной системе гипофиза достаточна для стимуляции высвобождения пролактина. Серотонин оказывает влияние на секрецию пролактина через стимуляцию высвобождения ВИП. Помимо ВИП, кандидатом пролактолиберина является пептид-гистидин-изолейцин, который имеет структурную гомологию с ВИП и колокализуется с кортиколиберином в нейронах паравентрикулярного ядра.

Действие гипоталамических и гипофизотропных гормонов, кроме изменения активности аденилатциклазы, объясняется изменением электрического потенциала клеточной мембраны. Деполяризация ее проводит к высвобождению гормона, тогда как гиперполяризация – к угнетению этого процесса. Следует отметить, что пролактотрофы отличаются от других клеток передней доли гипофиза тем, что деполяризация клеточной мембраны, а следовательно, высвобождение пролактина происходит спонтанно, в то время как состояние гиперполяризации, а значит, и угнетение высвобождения гормона поддерживается пролактостатином.

Считается, что рилизинг-гормоны, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на клеточной мембране, повышают проницаемость клеточной мембраны для кальция и увеличивают количество внутриклеточного кальция, приводят к высвобождению гормона из гранул. Пролактостатин свое угнетающее действие на высвобождение пролактина также осуществляет путем изменения проницаемости мембраны для кальция. Кроме того, высвобождение пролактина опосредуется активацией цАМФ, мессенджерами полифосфоинозидной системы и угнетается повышением внутриклеточного уровня ПГЕ1.

Известно, что пролактин не имеет органа-мишени и пока не доказана регуляция его секреции по принципу “длинной” цепи обратной связи. Однако получены многочисленные данные, что “короткая” отрицательная обратная связь в регуляции секреции пролактина функционирует и регулирующим фактором является уровень секретируемого пролактина. Регуляция осуществляется через активацию дофаминергических нервных окончаний срединного возвышения, повышение концентрации дофамина и пролактостатина.

Меланостатин и меланолиберин. На протяжении многих лет проводятся исследования по выяснению механизмов гипоталамической регуляции секреции меланоцитостимулирующего гормона. В лаборатории, руководимой A. Schally (1966-1974), путем ферментативного разрушения окситоцина было получено несколько пептидов, из которых пептид Pro-Leu-Gly-NH2 обладал наибольшей меланостатической активностью (меланостатин-1). Из гипоталамуса крупного рогатого скота был выделен другой пептид – Pro-His-Arg-Phe-Gly-NH2, который также угнетал высвобождение МСГ из гипофиза (меланостатин-2). Помимо меланостатина, из гипоталамуса животных был получен гормон, усиливающий высвобождение МСГ-меланолиберин (пентапептид со следующей последовательностью аминокислотных остатков: Cys-Tyr-Ile-Gly-Asn-OH). Незначительные количества этого гормона снижали содержание МСГ в гипофизе и повышали его уровень в крови экспериментальных животных (крыс). В последующем было показано, что меланолибериновая активность средней доли гипофиза крыс связана с a- и b-МСГ, которые кодируются геном, ответственным за синтез проопиомеланокортина. Секреция производных проопиомеланокортина (ПОМК) из средней доли гипофиза угнетается дофаминергическими нервными волокнами дугообразного ядра гипоталамуса. Что касается меланостатина, то его самостоятельное существование подвергается сомнению. Учитывая, что он был выделен из молекулы окситоцина, считают, что именно этому пептиду должны принадлежать биологические эффекты, полученные в предыдущих исследованиях. Окситоцин широко представлен в различных областях ЦНС, где он выполняет роль нейромодулятора и нейротрансмиттера. Считают, что МСГ является наиболее важным гормоном для функции внегипоталамических отделов ЦНС по сравнению с гормонами передней доли гипофиза. У человека в связи с отсутствием средней доли гипофиза самостоятельно не секретируется ни a-, ни b-МСГ, поэтому нет никаких предпосылок и для наличия меланостатина и меланолиберина в гипоталамусе. Однако клиническое испытание меланостатина-1 показало его значительное нейрофизиологическое влияние на поведение, что позволило применить этот пептид для лечения паркинсонизма и психической депрессии.

Другие гипофизотропные гормоны. Исследованиями последних лет показано, что в регуляции секреции гормонов гипофиза принимает участие большая группа гормонов, относящихся по своей химической структуре к различным соединениям. К ним относятся: вещество P, гастринвысвобождающий пептид, ВИП, пептид YY, секретин, пептид-гистидин-метионин-27, ПП, нейропептид Y, нейротензин, мотилин, катакальцин, галанин, кальцитонин, ангиотензин-1 и 2, a-предсердный натрийуретический пептид, натрийуретический пептид-32 мозга, октапептид холецистокинина и др. Новые данные получены о d-сонвызывающем пептиде, который был изолирован в 1977 г. из спинномозговой жидкости кролика при электростимляции таламуса. Этот гормон с последовательностью аминокислот Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu вовлечен помимо сна в такие функции организма, как толерантность к стрессу, психомоторная деятельность, прекращение приема алкоголя и наркотиков, регуляция температуры тела. Как показали исследования T. Friedman и соавт. (1994), он угнетает базальную и стимулированную кортиколиберином секрецию АКТГ. Дельта-сонвызывающий пептид участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и его суточный ритм был подобен АКТГ и кортизолу. Кроме того, суточный ритм гормона тесно связан с температурой тела, что позволило предположить, что d-сонвызывающий пептид участвует в регуляции сна, температуры тела и влияет на функциональную активность аденогипофиза, в частности, модуляции и секреции АКТГ.

ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЕ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРЫ

Центральные биоаминергические нейротрансмиттеры и нейромодуляторы принимают участие в регуляции психической деятельности, поведения, а также функциональной активности гипофиза. Эти вещества синтезируются в нейронах, локализованных в гипоталамической и внегипоталамических областях ЦНС. Аксоны нейронов контактируют с капиллярами портальной системы гипофиза в основном в области срединного возвышения и с током крови достигают клеток аденогипофиза. Наиболее важными гипоталамическими нейротрансмиттерами являются дофамин, норадреналин, серотонин, ацетилхолин, g-аминомасляная кислота. Химическая структура перечисленных соединений представлена на схеме 15.

Схема 15. Химическая структура моноаминов.

Синтез и метаболизм нейротрансмиттеров включает следующие этапы: 1) поглощение нейроном специфических аминокислот – предшественников нейротрансмиттеров (триптофан, тирозин, холин, гистидин, глютамин); 2) синтез моноаминов с участием специфических ферментов; 3) хранение синтезированного моноамина в специфических гранулах, где он защищен от разрушения; 4) высвобождение моноамина из гранул в ответ на различные стимулы, которые вызывают деполяризацию нервной мембраны; 5) транспорт моноаминов к тканям-мишеням (портальная система гипофиза или межклеточная жидкость); 6) связывание высвобожденных нейротрансмиттеров рецепторами постсинаптического нейрона или рецептором пептидергического нейрона, секретирующего один из гипоталамических гормонов; 7) метаболизм свободного (не связавшегося с рецептором) нейротрансмиттера или обратное его поглощение и транспорт в гранулы, где он хранится.

Нейротрансмиттеры в тканях мозга присутствуют в концентрациях от нанограммов до микрограммов на 1 г. Ацетилхолин как нейротрансмиттер выявляется в 5-10% синапсов ЦНС. В 25-35% синапсов выявляются нейротрансмиттеры, производные глютамина (g-аминомасляная кислота, аспартат, глютамат). Катехоламины, серотонин и гистамин выявляются в 1-2% синапсов. Нейропептиды синтезируются также в рибосомальном аппарате клетки в виде прогормона. Нейропептид, или нейротрансмиттер, как указано выше, накапливается в нервном окончании и по мере его высвобождения, восстановление запаса в нервном синапсе осуществляется процессом обратного его поглощения и поступлением вновь синтезируемого нейропептида. Высвобождение их из нервного окончания происходит, как правило, пульсирующим, а не тоническим способом.

Дофаминергические нейроны локализуются от аркуатного и перивентрикулярного ядер до срединного возвышения гипоталамуса. Эта группа нейронов называется дофаминергической туберогипофизарной системой. Другая дофаминергическая система, которая включает область черного вещества (substantia nigra) и другие структуры переднего мозга, участвует в осуществлении экстрапирамидного контроля. Развитие болезни Паркинсона связывают с ее поражением. Третья дофаминергическая система локализуется в пограничных областях гипоталамуса. Две последние дофаминергические системы независимы от первой. Дофамин оказывает непосредственное влияние на клетки аденогипофиза, выделяясь в портальную систему гипофиза, или изменяет его функцию через секрецию гипофизотропных гормонов, или осуществляет свое влияние сразу на обоих уровнях (гипофиз и гипоталамус).

Норадренергические нейроны располагаются главным образом в области дна 4-го желудочка (locus coruleus), откуда норадренергические волокна или поднимаются в гипоталамус, средний и передний мозг, или опускаются в спинной мозг. В гипоталамической области норадренергические волокна контактируют с клетками туберогипофизарной системы или нейрогипофизарными нейронами и структурами срединного возвышения.

Серотонинергические нейроны локализуются в продолговатом мозге в ядрах срединного шва, а также гипоталамуса (в области срединного возвышения).

Показано, что катехоламины (дофамин, адреналин и норадреналин), индоламины (серотонин, гистамин) представлены в стволе мозга и в нисходящих вентральных и дорзальных путях, иннервирующих лимбические и гипоталамические структуры, включая внутренние и наружные слои срединного возвышения. Нейроны, содержащие ацетилхолин, выявляются в супраоптическом ядре и латеральной преоптической области, а холинергические – в тубероинфундибулярной области. Что касается нейронов, продуцирующих g-аминомасляную кислоту, то они локализуются в медиабазальной, медиальной и задней области гипоталамуса. Аксоны всех нейронов могут взаимодействовать между собой и, оканчиваясь нервными терминалами на капиллярах портальной системы в области срединного возвышения, позволяют нейротрансмиттерам высвобождаться в кровь и достигать клеток передней доли гипофиза, участвуя в регуляции аденогипофизарных гормонов.

Глава 3 гипоталамо-гипофизарные заболевания

Гипофиз и гипоталамус в функциональном отношении представляют собой единое целое. Гипоталамус является частью промежуточного мозга, а гипофиз развивается из двух эктодермальных зачатков различного происхождения: выпячивания первичного ротового углубления (карман Ратке) и выпячивания дна 3-го желудочка мозга (воронка). В дальнейшем из передней стенки кармана Ратке образуется передняя доля гипофиза, из задней – промежуточная его доля. Задняя доля и ножка гипофиза образуются из вертикального выпячивания дна 3-го желудочка мозга. Вначале это выпячивание имеет форму шара с полостью внутри, затем полость исчезает. Гипофиз в виде самостоятельного образования выявляется уже на 4-5-й неделе беременности, а дифференцировка клеточного состава заканчивается к 20-й неделе эмбриональной жизни. Синтез гормонов передней доли гипофиза происходит не одновременно. На 9-й неделе беременности в гипофизе плода выявляются гормон роста и АКТГ. Почти в это же время иммуноцитохимическими методами подтверждается наличие ТТГ, ФСГ, ЛГ. Пролактин выявляется на 19-20-й неделе беременности, гипоталамические гормоны (окситоцин и вазопрессин) выявляются в гипофизе и гипоталамусе уже на 10-11-й неделе беременности.

Гипофиз (нижний придаток мозга) имеет форму овала и расположен в углублении основания черепа – турецком седле. Масса гипофиза колеблется в зависимости от возраста и состояния организма. У новорожденного в возрасте до 2 мес она составляет 0,07-0,1 г. Затем масса гипофиза увеличивается, особенно в пубертатный период и к 14-19 годам достигает максимума (у девушек-0,7 г, у юношей-0,66 г). Масса гипофиза у взрослого человека составляет 0,6-0,7 г. При беременности масса гипофиза увеличивается до 1 г, что связано с повышением его функциональной активности в этот период. В некоторых случаях у многорожавших женщин масса гипофиза достигает 1,6 г. После родов масса гипофиза уменьшается, но не до исходных цифр, поэтому у женщин она может быть значительно больше, чем у мужчин того же возраста.

Ложе гипофиза – турецкое седло, как и гипофиз, имеет овальную форму. Оно выстлано твердой мозговой оболочкой, между листками которой располагается гипофиз. Вход в турецкое седло прикрыт листком твердой мозговой оболочки, который носит название диафрагмы турецкого седла. Через отверстие в диафрагме проходит ножка гипофиза. В норме арахноидальная оболочка располагается по верхней поверхности диафрагмы турецкого седла и не опускается в его полость. При наличии врожденных дефектов диафрагмы турецкого седла арахноидальная оболочка распространяется в полость турецкого седла, позволяя проникать сюда спинномозговой жидкости, что приводит к развитию синдрома пустого турецкого седла.

Сагиттальный размер турецкого седла в среднем равен 12 мм. У женщин турецкое седло на 0,1-0,3 мм выше, чем у мужчин. В раннем детском возрасте отношение поперечного размера турецкого седла к его вертикальному размеру больше единицы (индекс плода). В дальнейшем вертикальный размер увеличивается быстрее и к 11-13 годам равен сагиттальному (индекс равен единице). У взрослых индекс меньше единицы.

Размеры гипофиза почти совпадают с размерами турецкого седла. Наибольший размер гипофиз имеет в поперечнике – 14 мм, передне-задний размер его равен 11 мм, а вертикальный – 8 мм.

Рентгенологическое представление о выходе в турецкое седло не всегда соответствует верхнему полюсу гипофиза. Форма и размеры гипофиза могут чрезвычайно варьировать; гипофиз может занимать лишь часть турецкого седла, а иногда подниматься над уровнем “входа” в турецкое седло. В связи с податливостью диафрагмы турецкого седла объем его может увеличиваться. Это наблюдается при транзиторном увеличении гипофиза (беременность) и при начальных фазах аденом гипофиза. На ренгтгенограммах контуры турецкого седла при этом не изменяются.

Гипофиз подразделяется на аденогипофиз (передняя доля) и нейрогипофиз (задняя доля). Нервная (задняя) доля, воронка и срединное возвышение серого бугра составляют нейрогипофиз; в состав аденогипофиза входят бугорная, дистальная и промежуточная части.

Аденогипофиз, или железистая доля гипофиза, составляет около 75% от массы всего гипофиза. Он состоит из тяжей и скоплений эпителиальных железистых клеток, которые разделяются многочисленными тяжами-трабекулами. В трабекулах проходят капилляры, в стенках которых имеются клетки, способные накапливать коллоидные вещества. Строма передней доли гипофиза представлена соединительной тканью.

Гистологически в передней доле гипофиза различали 3 группы клеток: эозинофилы, базофилы и хромофобные клетки. Современные методы исследования – иммуноцитохимия и электронная микроскопия – позволили пересмотреть классификацию клеток передней доли гипофиза, положив в ее основу их функциональные особенности. В соответствии с этим в аденогипофизе различают 5 типов клеток: соматотрофы, лактотрофы, кортикотрофы, тиротрофы, гонадотрофы. Первые 2 вида клеток ранее относили к ацидофильным клеткам, которые ответственны за синтез СТГ и пролактина соответственно. Остальные клетки относились к базофилам. Кортикотрофы синтезируют АКТГ и другие гормоны, производные ПОМК, тиротрофы – ТТГ, а гонодотрофы – ФСГ и ЛГ.

Соматотрофы или клетки, продуцирующие гормон роста (соматотропный гормон, СТГ), составляют почти 50% всего клеточного состава аденогипофиза. Локализуются преимущественно в латеральных отделах гипофиза. При исследовании с помощью электронной микроскопии в их цитоплазме выявляются шероховатый эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи и секреторные гранулы размером 300-600 нм.

Лактотрофы, или клетки, продуцирующие пролактин, составляют 15-20% клеточного состава гипофиза, располагаются в заднелатеральной области гипофиза и содержат большие секреторные плотные гранулы размером до 700 нм, которые носят название лактотрофов 1-го типа. Лактотрофы 2-го типа характеризуются нерегулярными и редкими секреторными гранулами размером 150-300 нм. Как отмечалось выше, лактотрофы в гипофизе эмбриона появляются последними, и их количество к концу беременности значительно увеличивается под влиянием эстрогенов матери. После родов их количество уменьшается и остается низким в течение всего детства. Количество лактотрофов увеличивается почти в 2 раза при беременности и увеличение массы и размеров гипофиза, наблюдаемое при каждой беременности, обусловлено резкой истинной гиперплазией лактотрофов. Гипотироз и прием эстрогенов сопровождается увеличением количества лактотрофов.

Тиротрофы, или клетки, секретирующие ТТГ, составляют около 5% клеточного состава аденогипофиза. Они характеризуются хорошо развитым аппаратом Гольджи, наличием микротрубочек. Секреторные гранулы располагаются вдоль клеточной мембраны и имеют сферическую форму. Их размеры варьируют от 100 до 250 нм. Тиротрофы локализуются в переднемедиальной и переднелатеральной областях гипофиза. При первичном гипотирозе они гиперплазируются, увеличивается их количество, что приводит к образованию аденомы. И, наоборот, при тиротоксикозе уменьшается количество и размер тиротрофов.