Балаболкин М. И. - Эндокринология

Акромегалия и гигантизм

Акромегалия – заболевание, развитие которого обусловлено повышенной секрецией гормона роста. Встречается, как правило, у лиц с закончившимся физиологическим ростом и характеризуется патологическим диспропорциональным ростом костей скелета, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением различных видов обмена веществ.

До P. Marie (1886), который выделил акромегалию в качестве самостоятельной нозологической единицы, это заболевание рассматривалось как аномалия роста. Анализируя несколько случаев этого заболевания, описанных другими авторами, и собственные наблюдения, P. Marie доказал, что акромегалия не является врожденным заболеванием и ее развитие связано с опухолью гипофиза. Однако возникновение акромегалии расценивалось им как результат выпадения функции гипофиза.

Акромегалия – сравнительно редкое заболевание, его распространенность составляет 40-70 на 1 млн населения, а заболеваемость – 3-4 случая на 1 млн. По данным L. Alexander и соавт. (1980), ее распространенность в Великобритании составляет 38 на 1 млн, а заболеваемость – 3 случая на 1 млн населения. В Швеции, по данным B. A. Bengtsson и соавт. (1988), – 69 на 1 млн и 3,3 на 1 млн соответственно. Встречается практически одинаково часто как у мужчин, так и у женщин (по некоторым данным, включая наши собственные, с некоторым преимуществом у женщин) в возрасте 35-45 лет.

Избыточная секреция СТГ в молодом возрасте (у детей и подростков) обычно приводит к развитию гигантизма, при котором отмечается пропорциональный рост костей скелета (гигантизмом принято называть рост выше 190 см). При отсутствии адекватного лечения гигантизма и длительном течении заболевания у этих больных могут возникать признаки акромегалии. В некоторых случаях, включая собственные наблюдения, гиперсекреция СТГ в детском возрасте при открытых зонах роста сопровождается не гигантизмом, а акромегалией.

Этиология и патогенез. Почти в 99% случаев акромегалия является следствием избыточной секреции СТГ аденомой гипофиза, которую раньше относили к эозинофильной опухоли, а в соответствии с современной классификацией – к соматотропиноме. Опухоль гипофиза при акромегалии почти в 100% случаев является макроаденомой, диаметром 13 мм и более, что сопровождается увеличением размеров турецкого седла, выявляемых на рентгенограммах черепа. За последние годы получены некоторые данные в отношении патогенеза аденом гипофиза. Если раньше считалось, что аденома в своем развитии должна проходить стадию гиперплазии, то исследованиями J. Alexander и соавт. (1990) и V. Herman и соавт. (1990) установлено, что аденомы гипофиза, в том числе соматотропиномы, являются моноклональными и происходят за счет экспансии одной мутантной линии клеток. M. Boggild и соавт. (1994) изучали роль активирования доминантных онкогенов или инактивирования рецессивных опухолевых супрессивных генов в патогенезе 4 типов аденом гипофиза, включая соматотропиномы. В экстрактах ДНК из зрелых лейкоцитов и аденом гипофиза с помощью 15 зондов исследовали аллельные делеции на 1, 5, 10, 11, 13, 17, 20 и 22-й хромосоме. Мутации Gs-a-белка были специфичны для соматотропином и выявлялись в 36% случаев таких аденом. Показано также, что инактивация рецессивного онкогена на 11-й хромосоме является важным и возможно ранним признаком в развитии аденом гипофиза. Выявленные мутации Gs-a-белка касались замены Arg-Cys (201) и Arg-His (201) и обнаруживались в 8-й и 1-й аденоме соответственно. Таким образом, авторы установили, что в 50% соматотропином имеется делеция 11-й хромосомы или мутация Gsp-гена и это вселяет надежду на возможность расшифровки молекулярно-генетического механизма образования опухолей.

Около 1% всех случаев заболевания обусловлено избыточной секрецией гормона роста в результате повышенного образования соматолиберина гипоталамусом (вследствие наличия опухолей – гамартрома, ганглиоцитома) или в результате эктопической секреции соматолиберина различными опухолями (карциноидные опухоли, мелкоклеточный бронхогенный рак, опухоли поджелудочной железы, опухоли надпочечника и ворот почки и др.). Из 7 описанных случаев в сочетании с ганглиоцитомой в 5 случаях опухоль локализовалась в турецком седле и в 2 других супраселлярно. Среди опухолей с эктопированной секрецией соматолиберина на первом месте по частоте стоят карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта и бронхогенный рак легких, далее следуют аденомы и опухоли поджелудочной железы. Единичные описания посвящены случаям акромегалии в сочетании с феохромоцитомой, параганглиомой, тимомой, мелкоклеточным раком легких и др. Описаны случаи эктопированной секреции гормона роста внегипофизарными опухолями (рак молочной железы, рак яичника, легких, поджелудочной железы), которые также сочетались с клинической картиной акромегалии. Так, S. Melmed и соавт. (1985) описали опухоль кишечника с эктопией островковой ткани поджелудочной железы, которая послужила источником секреции СТГ, с развитием типичной картины акромегалии. В ткани удаленной опухоли определялось высокое содержание гормона роста, а содержание СТГ и ИФР 1 в сыворотке крови после удаления опухоли нормализовалось. В другом наблюдении (S. Ezzat и соавт., 1993) акромегалия в сочетании с опухолью поджелудочной железы была следствием экспрессии гена СТГ в этой злокачественной опухоли. Избыточная секреция соматолиберина приводит к гиперплазии соматотрофов гипофиза, гиперсекреции СТГ и развитию клиники акромегалии. В этой связи большой интерес представляет сообщение S. Ezzat и соавт. (1994), которые описали функциональную и морфологическую картину гипофиза у больной 28 лет с клинической картиной акромегалии в течение 10 лет и эктопией секреции соматолиберина рассеянными бронхогенными карциноидами. Проведенная трансназофарингеальная резекция гипофиза и последующее гистологическое исследование удаленной ткани выявили диффузную гипертрофию соматотрофов с интактным образованием ретикулина и сохранением ацинарной структуры гипофизарной ткани. Авторы считают, что длительная стимуляция эктопированно-секретируемого соматолиберина способствовала гиперплазии соматотрофов, но не вызвала аденоматозную трансформацию последних. Обсуждая возможную роль гипоталамических гормонов в стимуляции развития аденом, авторы считают, что гипоталамические факторы могут поддерживать пролиферацию генетически мутантного клона. Несмотря на это, не представляется возможным сделать окончательное заключение о патогенезе развития аденом гипофиза. Всегда ли аденома гипофиза в своем развитии проходит cтадию гиперплазии? Однозначного ответа на это нет. У трансгенных мышей, повышенно экспрессирующих ген, ответственный за секрецию соматолиберина и имеющих повышенную секрецию последнего, в гипофизе выявляется гиперплазия клеток передней доли гипофиза, включая соматотрофы, лакто-, и маммосоматотрофы. Однако у длительно живущих таких животных развивается истинная аденома гипофиза (S. Asa и соавт., 1992).

Клиническая картина. Заболевание встречается в зрелом возрасте (30-50 лет), несколько чаще у женщин и очень редко у детей. Клинические признаки болезни развиваются медленно и, как правило, от первых признаков заболевания до установления диагноза проходит 8-10 лет.

Жалобы больных акромегалией разнообразны: общая слабость, разбитость, снижение трудоспособности, потливость, головная боль, различная по характеру и интенсивности. Изредка головные боли очень сильные, упорные, доводящие до исступления. Они локализуются обычно в лобно-височных областях, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок и связаны с давлением опухоли гипофиза на диафрагму турецкого седла, иногда с натяжением твердой мозговой оболочки в местах прикрепления ее к костям черепа или с повышением внуричерепного давления. Помимо перечисленных жалоб, имеет место повышенная сонливость, плохая переносимость повышенной температуры окружающей среды, умеренное увеличение массы тела.

В некоторых случаях единственной жалобой больных является изменение внешнего облика (увеличение носа, ушей, кистей, стоп). Иногда мотивом для обращения к врачу является нарушение половой функции, мочекаменная болезнь или появление признаков сахарного диабета.

При осмотре больного обращают на себя внимание огрубение черт лица, увеличение кистей и стоп, кифосколиоз, изменения волос, кожи. В результате увеличения надбровных дуг, скуловых костей и подбородка лицо больного приобретает суровый вид. Мягкие ткани лица гипертрофируются, что приводит к увеличению носа и ушей, губ. Кожа утолщается, появляются глубокие складки (особенно на затылке), как правило, поверхность кожи жирная (жирная себорея). Увеличиваются язык и межзубные промежутки (диастема), развивается прогнатизм, нарушающий прикус. Отмечается рост костей черепа, особенно лицевого (рис. 4).

Рис 5. Кисть здорового человека (слева) и больного акромегалией (справа).

Кожа на кистях также утолщена, особенно на ладонной поверхности. Увеличивается ширина стопы, а из-за роста пяточной кости – и длина (рис. 6), увеличивается размер носимой обуви. Кожа конечностей утолщена, жирная и влажная, часто с обильным гипертрихозом. Часто возникают парестезии и чувство онемения пальцев. В далеко зашедших случаях заболевания возникают различной степени деформации скелета.

Рис 6. Стопа здорового человека (справа) и больного акромегалией (слева).

Рентгенография скелета выявляет характерные изменения, периостальный гиперостоз, явления остеопороза, истинный прогнатизм, расхождение зубов, увеличение придаточных пазух черепа, затылочного бугра и утолщение свода черепа, увеличение размеров турецкого седла. Характерно также утолшение костей черепа, гиперостоз внутренней пластинки костей черепа, особенно в области лобной кости. Рентгенография кистей выявляет характерные утолщения мягких тканей концевых фаланг, увеличение ширины внутрисуставного хряща, иногда кистозных изменений в костях запястья. Аналогичные изменения определяются и на рентгенограммах стопы. Изменения толшины мягких тканей подошвы стопы настолько характерны, что измерение толшины мягких тканей стопы было предложено в качестве диагностического критерия заболевания. Так, в норме толшина мягких тканей стопы в области пяточного бугра менее 22 мм, а у больных акромегалией вне зависимости от пола всегда превышает нормальные показатели.

Гипертрофия внутренних органов (спланхномегалия) является неотъемлемой частью клинической картины болезни. Легкие, печень, желудок, почки по размерам и массе в 2-4 раза превышают норму. Отмечается увеличение околоушных и подчелюстных желез. Размеры сердца увеличены, а его масса иногда достигает 1-1,3 кг. На рентгенограмме грудной клетки у 65-80% больных выявляется гипертрофия левого желудочка.

При акромегалии приблизительно у 25-35% больных выявляется артериальная гипертензия, связанная, по мнению некоторых авторов, со вторичным гиперальдостеронизмом или почечнокаменной болезнью, которая подтверждается в 12-14% cлучаев обнаружением камней в почках. Для акромегалии характерна кардиомегалия как одно из проявлений висцеромегалии. Более чем у 17% больных имеет место выраженное увеличение размеров и массы сердца, что может быть не только следствием спланхномегалии, но и гипертензии, атеросклероза и значительно реже – ”акромегалической кардиомиопатии”. В поздних стадиях заболевания развиваются кардиомиопатия и кардиосклероз (избыточное образование под влиянием избытка СТГ соединительной ткани), что приводит иногда к сердечной недостаточости. Акромегалия характеризуется почти двукратным увеличением смертности вследствие сердечно-легочной недостаточности.

Кифосколиоз, ограничение подвижности ребер осложняются снижением вентиляционной функции легких, развитием хронического бронхита, эмфиземы легких, дыхательной и легочно-сердечной недостаточности. Грудная клетка, как правило, приобретает бочкообразную форму.

По мере роста опухоли и выхода ее за пределы турецкого седла к описанной клинической картине присоединяются симптомы нарушения функции черепных нервов и сдавливаемых опухолью отделов промежуточного мозга. Сдавливая перекрест зрительных нервов, опухоль гипофиза вызывает нарушения со стороны органа зрения, проявляющиеся в снижении остроты зрения, развитии застойных явлений на глазном дне (раньше всего появляется битемпоральная гемианопсия на красный, а затем и на белый цвет). У лиц, заболевших в молодом возрасте, часто имеет место опухоль гипофиза с более быстрым ростом, более ранними проявлениями явных клинических признаков заболевания, что способствует более раннему установлению диагноза по сравнению с больными, у которых заболевание развивается в пожилом возрасте.

Увеличение щитовидной железы встречается в 25-50% случаев акромегалии, что также является проявлением висцеромегалии. Клинически у этих больных выявляются признаки повышения функции щитовидной железы (сердцебиение, потливость, раздражительность), основной обмен повышен. Однако поглощение радиоактивного йода щитовидной железой и уровень тироидных гормонов в крови (Т3 и Т4), как правило, в пределах нормы. После проведенного лечения (рентгенотерапия, имплантация в гипофиз радиоактивного иттрия или золота, гипофизэктомия, криотерапия, облучения протоновым пучком) могут развиваться явления гипотироза.

Клинические признаки, указывающие на нарушение функции коры надпочечников у этих больных, как правило, отсутствуют. Однако у некоторых больных выявляется снижение функциональных резервов коры надпочечников при проведении пробы с нагрузкой АКТГ, а при длительном течении заболевания могут появиться симптомы вторичной надпочечниковой недостаточности.

Длительная гиперсекреция СТГ и высокий уровень ИФР 1 в сыворотке крови приводят к нарушению толерантности к глюкозе, которая встречается у 30-43% больных, а в дальнейшем и к явному сахарному диабету, что может наблюдаться у 15-19% больных. Чаще отмечается диабет легкой и средней тяжести, могут встречаться и инсулинорезистентные формы диабета. Содержание иммунореактивного инсулина в сыворготке крови больных акромегалией натощак повышено. В ответ на нагрузку глюкозой выявляется повышенная секреция инсулина. Гиперинсулинизм при акромегалии объясняется уменьшением количества рецепторов к инсулину, что способствует развитию относительной инсулиновой недостаточности. Ремиссия заболевания сопровождается улучшением течения сахарного диабета. В то же время декомпенсация углеводного обмена должна насторожить врача в отношении прогрессирования акромегалии. Почти у 40% больных выявляется повышение триглицеридов и менее часто неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в сыворотке крови. Одновременно снижается активность липопротеиновой липазы и печеночной триглицеридной липазы, а при успешном лечении заболевания активность этих ферментов нормализуется. OўSullivan и соавт. (1995) изучали энергетический обмен и окисление субстратов при акромегалии. Было установлено, что при акромегалии базальное использование выше по сравнению с нормой (1682±49 против 1540±45 кал/сут; р<0,05). Установлено, что хроническое влияние избытка СТГ, которое имеет место при акромегалии, на окисление субстратов отличается от эффекта гормона роста при экзогенном его введении (короткий эффект СТГ). Это различие, по мнению авторов, обусловлено действием ИФР 1, который является регулятором окисления субстратов при акромегалии.

У женщин, страдающих акромегалией, особенно в молодом возрасте, встречается галакторея, которая может быть следствием повышения секреции пролактина (по данным некоторых авторов, гиперпролактинемия выявляется у 38-42% женщин) или результатом избытка СТГ, который обладает лактогенной активностью. Галакторея у мужчин, страдающих акромегалией, встречается крайне редко.

Нарушение функции половых желез занимает в клинике акромегалии значительное место. У 70-80% женщин, страдающих акромегалией, имеется нарушение менструального цикла вплоть до аменореи. У мужчин акромегалия в 30-45% случаев сопровождается снижением потенции и либидо, а также сперматогенеза и атрофией семенников.

Диагноз и дифференциальная диагностика. В типичных случаях диагностика заболевания не представляет трудностей. Рентгенография черепа, как правило, достаточна для того, чтобы диагностировать увеличение размеров турецкого седла. В некоторых случаях необходима компьютерная или ЯМР-томография. Офтальмологическое и неврологическое исследование вместе с рентгенографией черепа позволяют выявить аденому гипофиза и установить ее супраселлярный или интраселлярный рост.

Среди биохимических показателей для акромегалии характерно повышение содержания неорганического фосфора в сыворотке крови. Проведенные нами исследования показали, что у больных акромегалией в активной фазе заболевания (82 больных) содержание неорганического фосфора в сыворотке крови было достоверно повышено и составляло в среднем 4,84±0,03 мг% (при норме 3,43±0,07 мг%). У больных, находящихся в ремиссии без клинически выраженных признаков прогрессирования заболевания (9 больных), содержание неорганического фосфора в сыворотке крови составило в среднем 3,71±0,19 мг%. Кроме того, для активной фазы заболевания характерно повышение экскреции кальция с мочой. Так, у обследованных нами больных акромегалией в активной фазе заболевания выделение кальция с мочой составило 462,34±34,71 мг/сут; в то время как у больных, у которых отмечалась стабилизация заболевания, эти показатели были 299,77±37,91 мг/сут. Гиперфосфатемия и гиперкальциурия, наблюдаемые при активной фазе акромегалии, объясняются характерным влиянием гормона роста на процессы реабсорбции указанных элементов в почечных канальцах, повышение реабсорбции фосфора и уменьшение реабсорбции кальция.

Большое диагностическое значение имеет определение уровня гормона роста в сыворотке крови, который у обследованных нами больных с активной фазой заболевания составил 20,51±2,06 нг/мл при норме 3,82±0,24 нг/мл. Для определения базального содержания СТГ в сыворотке крови рекомендуется определять уровень последнего в течение 3 дней и среднее значение этих показателей будет соответствовать базальной концентрации гормона роста в крови. Кроме повышения базальной концентрации гормона роста в сыворотке крови, для акромегалии характерно повышение интегрированной концентрации СТГ за 24 ч, которая в 10-15 раз превышает таковую, наблюдаемую у практически здоровых лиц. В норме содержание гормона роста в течение дня близко к нижней границе чувствительности метода, а в полночь и последующие несколько часов имеются пики повышения концентрации СТГ. У больных акромегалией эта периодичность секреции СТГ нарушена и цифры содержания гормона роста в сыворотке крови на протяжении суток остаются монотонно высокими. Среднесуточный уровень гормона роста в сыворотке крови больных акромегалией превышает в 1,5-3 раза показатели, наблюдаемые у здоровых лиц. Изучение пульсирующей секреции гормона роста у больных акромегалией позволило установить, что для этого заболевания характерно увеличение в 2-3 раза количества дискретных пульсовых волн. Для выявления нарушения суточной секреции гормона роста необходимо кровь для исследования забирать через 5-10 минут в течение 24 ч, что просто выполнить с помощью специальных катетеров.

В последние годы показано, что более адекватным тестом для диагностики акромегалии является определение концентрации ИФР 1 в сыворотке крови. Последняя является интегрированным показателем секреции СТГ за 24 ч. Показатель уровня ИФР 1 в сыворотке крови имеет прямую корреляцию с уровнем суточной секреции СТГ.

Следует отметить, что повышение уровня СТГ в сыворотке крови встречается при неврогенной анорексии, хронической почечной недостаточности, циррозе печени, голодании, недостаточности белкового питания.

Помимо определения базального содержания гормона роста в сыворотке крови и его суточного ритма для диагностики применяют различные функциональные пробы, стимулирующие или ингибирующие секрецию СТГ. Для стимуляции секреции гормона роста используют инсулин, тиролиберин и соматолиберин.