Балаболкин М. И. - Эндокринология

Гонадотропные гормоны и их роль в гипоталамо-гипофизарных заболеваниях

Гонадотропные гормоны представлены ФСГ (фоллитропин) и ЛГ (лютропин). Оба гормона, а также хорионический гонадотропин (ХГ) и ТТГ, имеют сходные структуры (все являются гликопротеидами, состоящими из a- и b-субъединиц) и их относят к общей группе или к семье, которая, помимо структурных, имеет многие сходства и в эволюционном аспекте. Как отмечалось выше, a-субъединица ТТГ, ФСГ, ЛГ и ХГ имеет практически идентичную структуру. Специфическая особенность каждого из гормонов определяется b-субъединицей. Обе субъединицы по отдельности биологически неактивны. Образование гетеродимеров является обязательным условием для проявления биологической активности. ФСГ и ЛГ продуцируются базофильными клетками (гонадотрофами), причем синтез обоих гормонов осуществляется в одной и той же клетке, а не в разных, как считалось раньше. Гонадотрофы составляют 10-15% от клеточного состава передней доли гипофиза и располагаются вблизи лактотрофов. Эта особенность локализации позволяет считать, что между двумя видами клеток имеются паракринные взаимоотношения. Гиперплазия гонадотрофов в физиологических условиях наблюдается в период беременности. Содержание ЛГ в гипофизе человека составляет около 700 мЕД, а ФСГ – около 200 мЕД. В постменопаузе содержание их в гипофизе увеличивается более чем в 2 раза.

ФСГ человека является гликопротеидом с мол. м. около 33000 Д; a-субъединица (единая для всех гликопротеидных гормонов) имеет мол. м. 14000 Д. Углеводные компоненты молекулы ФСГ включают галактозу, маннозу, глюкозамин, галактозамин, фукозу и сиаловые кислоты. Белковая часть молекулы ФСГ состоит из a- и b-субъединиц, которые кодируются различными генами. a-Субъединица, как указывалось выше, идентична для 4 гормонов: ФСГ, ЛГ, ХГ и ТТГ и кодируется геном, локализованным на 6-й хромосоме. b-Субъединица ФСГ кодируется геном, который располагается на коротком плече 11-й хромосомы. ЛГ также является гликопротеидом и имеет мол. м. около 29000 Д. Углеводный компонент ЛГ включает маннозу, галактозу, фукозу, глюкозамин, галактозамин и сиаловые кислоты. Количество улеводных компонентов и главным образом сиаловых кислот в молекуле гонадотропинов различно: так, в молекуле ФСГ их содержится 5; в ЛГ-1 или 2; в ХГ-20. Период полураспада гонадотропинов, циркулирующих в крови, имеет прямое отношение к компоненту сиаловых кислот в молекуле гормона. Показано, что десиалирование укорачивает период полураспада и биологическую активность гонадотропинов. ФСГ находится в крови в свободной форме и период его полураспада составляет 55-60 мин, а ЛГ – 25-30 мин. При сохранном менструальном цикле ежедневное высвобождение ЛГ составляет 500-1100 мЕД. В постменопаузе скорость образования ЛГ увеличивается и его количество составляет до 3000-3500 мЕД в день.

Синтез и секреция ФСГ и ЛГ находятся под контролем гонадолиберина, половых гормонов и ингибина. Гонадолиберин (люлиберин) секретируется пульсами с частотой от 1 пульса в час до 1-2 пульсов за сутки. Контроль секреции гонадолиберина осуществляется половыми и другими гормонами, многочисленными нейротрансмиттерами ЦНС, включая катехоламины, опиатные гормоны и др. Гонадолиберин взаимодействует с рецепторами, расположенными на мембранах гонадотрофов, и для активации рецептора требуется обязательное наличие трех первых аминокислот. Агонисты гонадолиберина (бузерилин, нафарелин, леупролид и др.) оказывают свой эффект посредством взаимодействия с теми же мембранными рецепторами.

Гонадолиберин стимулирует высвобождение обоих гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Однако исследования с блокадой рецептора антагонистом (J.E. Hall и соавт., 1990) показали, что уровень ЛГ при этом снижается на 80-90%, тогда как ФСГ – только на 40-60%. Эти и другие данные позволяют считать, что секреция ФСГ, помимо гонадолиберина, контролируется еще и другими гипоталамическими гормонами. В 1987 г. M.D. Lumpkin и соавт. выделили из гипоталамуса птиц и млекопитающих ФСГ-рилизинг гормон. Различное влияние гонадолиберина на высвобождение ЛГ и ФСГ может быть связано, с одной стороны, с различной скоростью пульсового высвобождения гонадолиберина, с другой стороны, модулирующим влиянием ингибина и активина, которые преимущественно влияют на стимуляцию и ингибирование секреции ФСГ. Ингибины A и B состоят из a-субъединицы и двух b-субъединиц (b А и b В). Они в одинаковой степени ингибируют секрецию ФСГ. Две bА субъединицы могут образовать гомодимеры, которые называются активин А, или гетеродимеры с b В субъединицами, называемыми активином В. Оба активина А и В стимулируют in vitro секрецию ФСГ (S.Y. Ying, 1988). Другие ингибиторы ФСГ относятся к группе фоллистатинов, которые являются гликозилированными полипептидами и имеют много общего со структурой эпидермального фактора роста и панкреатического ингибиторного полипептида. Фоллистатины угнетают высвобождение ФСГ и ингибируют образование эстрогенов клетками гранулезы.

Активины регулируют функцию половых желез как у женщин, так и у мужчин. В клетках гранулезы они повышают активность ароматазы, угнетают синтез прогестерона. Активин В может участвовать в модуляции экспрессии гена, ответственного за синтез в гонадотрофах гипофиза b-субъединицы ФСГ.

Биологическое значение гонадотропинов в женском и мужском организме различно. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали роль и значение гонадотропных гормонов в организме женщины (рис. 10). ФСГ совместно с различными факторами роста стимулирует рост и развитие одного или нескольких примордиальных фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток гранулезы. Он стимулирует активность 17-b-гидроксистероидной дегидрогеназы и ароматазы, которые необходимы для образования эстрадиола в клетках гранулезы через активацию цАМФ. Эстрадиол же в свою очередь повышает чувствительность клеток гранулезы к действию ФСГ. Рецепторы к ФСГ относятся к группе мембранных рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фрагментов, а внеклеточный его домен ответствен за связывание с гормоном. Овуляция яйцеклетки происходит лишь в присутствии ЛГ или хорионического гонадотропина. Более того, ФСГ и ЛГ выступают как синергисты в период развития фолликула, и в это время тека-клетки активно секретируют эстрогены. Первая фаза цикла характеризуется постоянным незначительным снижением уровня ФСГ в сыворотке крови и повышением содержания ЛГ. В этот же период по мере созревания фолликула отмечается незначительное, но прогрессирующее увеличение содержания эстрогенов в крови. Повышение уровня эстрогенов до критического по механизму положительной обратной связи триггирует высвобождение ЛГ и ФСГ, которые приводят к овуляции. После овуляции отмечается резкое снижение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. С 12-го дня второй фазы цикла отмечается 2-3-дневное повышение уровня ФСГ в крови, которое инициирует созревание нового фолликула, тогда как концентрация ЛГ в течение всей второй фазы цикла имеет тенденцию к снижению.

Функциональная активность желтого тела обеспечивается влиянием ЛГ. Он является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецепторы к ЛГ/ХГ локализуются на лютеальных клетках, и влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилатциклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ, который непосредственно или через посредников (протеинкиназа и др.) активирует ферменты, участвующие в биосинтезе прогестерона. Под влиянием ЛГ в яичниках увеличивается количество холестерина, необходимого для синтеза гормонов. Одновременно повышается активность фермента (цитохром P-450), отщепляющего боковую цепь в молекуле холестерина. При более длительном влиянии ЛГ стимулирует экспрессию и синтез других ферментов (3-b-гидроксистероидная дегидрогеназа, 17-a-гидроксилаза), участвующих в синтезе прогестерона и других стероидов. Таким образом, в желтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стероидогенеза на участке конверсии холестерина в прегненолон.

При беременности функцию поддержания желтого тела обеспечивает ХГ, который синтезируется трофобластом плаценты. Он имеет структуру, сходную со структурой ЛГ и ФСГ (мол. м. около 36700 Д). Период полураспада около 8 ч, ежедневное образование в первые 3 мес беременности около 30 мг.

В семенниках ФСГ способствует активации процессов сперматогенеза и вызывает пролиферацию клеток Сертоли (поддерживающие эпителиоциты, сустентоциты) и сперматогенного эпителия. ФСГ связывается со специфическими рецепторами клеток Сертоли и стимулирует образование ряда белков: ингибинподобные пептиды, g-глютамилтранспептидаза, трансферин, андрогенсвязывающий белок. В стимуляции процессов сперматогенеза ФСГ и ЛГ действуют как синергисты и увеличивают синтез белков, связывающих тестостерон, что приводит к повышению проницаемости семенных канальцев для тестостерона. Показано, что в клетках Лейдига под влиянием ФСГ стимулируются процессы образования и увеличения количества рецепторов к ЛГ, благодаря чему повышается чувствительность клеток Лейдига к ЛГ, который является основным модулятором секреции тестостерона, т.е. ЛГ стимулирует генерацию высокой концентрации внутритестикулярного уровня тестостерона. Последний действует на сперматогонии и первичные сперматоциты, которые затем превращаются в зрелые сперматозоиды. ФСГ участвует в последнем процессе сперматогенеза, т.е. контролирует развитие сперматид в зрелые сперматозоиды. ФСГ необходим в процессе пубертатного периода. Он инициирует (запускает) сперматогенез и лишь затем высокий уровень тестостерона необходим для его поддержания. Однако и в этом случае ФСГ необходим для нормального образования спермы. Исследования показали, что при недостаточности ФСГ применение ЛГ и ХГ не приводит к началу пубертата. Требуется обязательное введение ФСГ, который и обеспечивает развитие пубертата. Таким образом, ФСГ выполняет большую физиологическую роль как по инициации пубертатного развития и сперматогенеза, так и для поддержания последнего на нормальном уровне в последующем. Он также является основным стимулятором роста семевыносящих канальцев, на долю которых приходится до 80% объема тестикул. Таким образом, качественная и количественная секреция ФСГ обеспечивает и поддерживает размер яичек. Тестостерон необходим для поддержания половой функции, развития вторичных половых признаков, поддержания белкового обмена в организме на определенном уровне, включая костную ткань, где он необходим для процессов минерализации.

Регуляция секреции гонадотропных гормонов осуществляется ЦНС посредством гипоталамуса, в котором синтезируется гонадолиберин, стимулирующий высвобождение как ЛГ, так и ФСГ

Повышение уровня эстрогенов или тестостерона в крови приводит к снижению высвобождения ЛГ. Секреция ФСГ угнетается прогестероном, фоллистатином, ингибином, активином. Участие последних гормонов на секрецию ФСГ не однозначно. Указанные гормоны оказывают действие на секрецию гонадотропинов как на уровне гипофиза, так и гипоталамуса. В регуляцию секреции и высвобождения гонадотропинов вовлечены также вышележащие отделы ЦНС. Известны случаи так называемой ложной беременности у женщин. Психические расстройства также часто являются причиной нарушения менструального цикла у женщин и снижения потенции у мужчин. Применение в этих случаях нейролептиков (аминазин, галоперидол, резерпин) нормализует нарушенную гипоталамо-гипофизарную гонадотропную функцию.

В регуляции секреции гонадотропинов подтверждено существование механизмов “короткой” и “ультракороткой” цепей обратной связи. Так, повышение уровня ЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышенная концентрация в гипоталамусе гонадолиберина угнетает его синтез и высвобождение в портальную систему гипофиза. На высвобождение гонадолиберина оказывают влияние катехоламины: дофамин, адреналин и норадреналин. Адреналин и норадреналин стимулируют высвобождение гонадолиберина, тогда как дофамин оказывает такое же действие только у животных, которым предварительно вводились стероидные гормоны. Холецистокинин, гастрин, нейротензин, опиоиды и соматостатин угнетают высвобождение гонадолиберина.

Заболевания, обусловленные нарушением секреции гонадотропинов

Нарушение секреции гонадотропинов встречаются в виде сниженной и повышенной их секреции. Классификацию их нарушений можно представить следующим образом.

Гипогонадотропные нарушения гипоталамической или гипофизарной природы.

Гипоталамические: а) опухоли – краниофарингиома, гамартрома, герминома, пинеалома, глиома, менингиома; б) инфильтративные заболевания – саркоидоз, эозинофильная аденома, туберкулез, сифилис, метастазы различных опухолей; в) травма, сосудистые аневризмы, применение ионизирующей радиации; г) различные врожденные заболевания-синдром Кальмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Лоуренса-Муна-Бидля, синдром плодовитых евнухов, RUD синдром (задержка умственного развития, недоразвитые гонады, дерматоз), синдром Ротмунда – Томпсона, синдром Мартсолфа, синдром Боресона-Форсмана- Лемана, синдром надостаточности стероидной сульфатазы, синдром Лави, CHARGE синдром и др.

Гипофизарные (гипопитуитаризм): а) кровоизлияния или деструкция аденомы гипофиза (после облучения, нейрохирургических операций, травм); б) инфильтративные заболевания – гемохроматоз, лимфоцитарный гипофизит, метастазы злокачественных опухолей; в) синдром Шиена; г) инфаркт гипофиза при диабете, гемохроматозе, шоке, серповидно-клеточной анемии и др.

Функциональные нарушения: а) нервная анорексия и другие состояния, сопровождающиеся резким снижением веса; б) аменорея спортсменок, путешественниц, балерин; в) синдром гиперпролактинемии.

Гипергонадотропные нарушения: а) первичная недостаточность половых желез (дисгенез яичников, синдром Клайнфельтера, хиургическое удаление яичников или семенников); б) избыточная продукция гонадотропинов (аденома гипофиза или эктопированная секреция гонадотропинов); в) преждевременная секреция гонадотропинов (идиопатическое и конституциональное преждевременное половое созревание, опухоли и повреждения ЦНС, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Мак Кюна-Олбрайта-Брайцева, гипотироз и ХПН).

Гипогонадотропные нарушения. Снижение секреции гонадотропинов приводит к гипогонадизму. Гипогонадотропный гипогонадизм может быть следствием уменьшения одного или одновременно обоих гонадотропинов (ЛГ или ФСГ), что проявляется большим спектром клинических симптомов от нарушения половой функции и менструального цикла вплоть до бесплодия.

Синдром Кальмана. В 1944 г. F. Kallman и соавт. в работе “Генетические аспекты первичного евнухоидизма” впервые описали синдром, характеризующийся задержкой или отсутствием полового развития и аносмией. Лишь после идентификации гонадолиберина было показано, что селективная недостаточность гонадотропинов является следствием изолированного дефекта в секреции этого гормона. Помимо аносмии при синдрома Кальмана встречаются и другие врожденные дефекты (нарушение цветного зрения, заячья губа и волчья пасть, глухонемота, атрофия зрительного нерва, крипторхизм, подковообразная почка). У мальчиков в зависимости от степени выраженности недостаточности гонадотропинов может быть выражен половой инфантилизм различной степени вплоть до полного отсутствия пубертатного развития, отсутствия вторичных половых признаков, небольших размеров тестикулы и азооспермии. Девочки страдают первичной аменореей.

Описаны два варианта клинического течения синдрома, обусловленные различной степенью нарушения секреции гонадолиберина. Изучая секрецию гонадотропинов у мужчин и женщин, страдающих синдромом Кальмана, D. Spratt и соавт. (1987) установили гетерогенность секреции ЛГ. У большинства больных полностью отсутствовала пульсирующая секреция ЛГ. У незначительного числа больных выявлялись лишь низкоамплитудные пульсы секреции ЛГ. Кроме того, у некоторых больных отмечалась секреция ЛГ, характерная для ранней стадии развития пубертата.

Наряду с этим G. Mozaffarian и соавт. (1983) описали случай, где имело место преимущественно недостаточность ФСГ.

Синдром Кальмана встречается в виде спорадических и семейных случаев. Анализ более 120 случаев заболевания (R. Whitcomb и W. Crowley, 1990) показывает, что чаще отмечаются спорадические случаи заболевания. Тем не менее в семейных наблюдениях прослеживается аутосомно-доминантный путь наследования.

Ген, ответственный за синтез гонадолиберина, охарактеризован у крысы, мыши и человека и локализуется на коротком плече 8-й хромосомы (область 8p11.2-p21). Исследования J. Weiss и соавт. (1989) и Y. Nakayama и соавт. (1990), однако, показали, что у больных с недостаточностью гонадолиберина и гипогонадотропным гипогонадизмом структура гена гонадолиберина не изменена.

Дефект при этом заболевании связан с нарушением транслокации нейронов, секретирующих гонадолиберин. В исследованиях M. Schwanzel-Fukuda и D. Pfaff (1989) на мышиных эмбрионах показано, что нейроны гонадолиберина впервые появляются на 11-й день в эпителии обонятельной области. На 13-й день развития они локализуются в области перегородки носа и на 16-й день через лобную часть мозга достигают преоптической области гипоталамуса. На основании этих наблюдений было сделано предположение, что при гипогонадотропном гипогонадизме нарушается процесс миграции нейронов, секретирующих гонадолиберин. С помощью МР-томографии D. Klingmuller и соавт. (1987) у больных с синдромом Кальмана подтвердили наличие недостаточного развития ядра и бороздки обонятельного нерва.

Синдром Прадера-Вилли характеризуется ожирением, задержкой психического развития, роста и маленькими кистями рук, гипогонадизмом, крипторхизмом, микропенисом и гипотонией мышц. Недостаточность гонадотропинов выражена в различной степени. Биопсия семенников показала отсутствие герминальных клеток при наличии клеток Сертоли. R. Pauli и соавт. (1983) у мальчика с синдромом Прадера-Вилли выявили делецию в области 15q хромосомы. Причем нарушения 15-й хромосомы выявлены у 50% (20 из 40) обследованных больных с этим синдромом (D. Ledbetter и соавт.,1982). Следует отметить, что секреция гонадотропинов и половых стероидов у этих больных восстанавливается под влиянием кломифена.

Синдром Лоуренса-Муна-Бидля. Гипогонадотропный гипогонадизм при данном синдроме сочетается с ожирением, задержкой умственного развития, полидактилией и пигментным ретинитом. Почти постоянно выявляются нарушения со стороны почек: кисты, клубочковый склероз, пролиферация мезанглия и др. Наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу.

Для RUD Синдрома (название синдрома от анг.: Retardation, underdeveloped gonads, dermatoses), помимо гипогонадотропного гипогонадизма, характерно наличие врожденного ихтиоза, задержки умственного развития, гипосмия и наличие эпилепсии.

Для Синдрома Ротмунда-Томпсона характерно наличие задержки роста, гипогонадотропного гипогонадизма, анемии, контрактуры мягких тканей, гиподонтии, остеогенной саркомы.

Синдром Мартсолфа включает наличие гипогонадотропного гипогонадизма, задержки роста и резко выраженной степени психического развития; характеризуется наследованием по аутосомно-рецессивному или Х-связанному типу и встречается чаще в еврейских семьях.

Синдром Боресона-Форсмана-Лемана характеризуется гипогонадотропным гипогонадизмом, резко выраженной степенью умственного развития, гипотонией, птозом, выступающими надбровными дугами и крупными глазами.

Синдром недостаточности стероидной сульфатазы, помимо гипогонадотропного гипогонадизма, включает также односторонний агенез или гипоплазию почки, врожденный ихтиоз, нистагм, страбизм, гипопигментацию радужки и снижение остроты зрения; гипогонадизм сочетается с недостаточностью стероидной сульфатазы и арилсульфатазы С.

Синдром Лави характеризуется сочетанием синдрома Фанкони с гипогонадотропным гипогонадизмом, а также с наличием катаракт, глаукомы, гипотонии и задержки психического развития.

Charge синдром (название синдрома от первых букв анг. слов: сoloboma, heart disease, atresia of choanae, retarded growth and development, genital hyperplasia, ear anomalies) характеризуется гипогонадотропным гипогонадизмом, колобомой, пороками сердца, атрезией улитки, задержкой роста и развития.