Балаболкин М. И. - Эндокринология

Метопирон, блокирующий 11b-гидроксилазу, также применяется для лечения болезни Иценко-Кушинга в суточной дозе 0.5-4.0 г, (от 250 мг дважды в день до 1 г 4 раза в день). Длительность приема препарата составляет от 2 до 60 месяцев. Снижая секрецию кортизола, метопирон растормаживает образование его предшественников, в том числе 11-дезоксикортикостерона, повышенное образование которого может быть причиной гипертензии (с высоким риском гипертонического криза) и гипокалиемического алкалоза. У женщин метопирон может ухудшать гирсутизм как результат повышения образования надпочечниковых андрогенов. Побочные явления при терапии метопироном выявляются реже, но может встречаться тошнота, рвота. Элиптен и метопирон влияют на различные ферменты биосинтеза кортикостероидов, поэтому их совместное применение нежелательно, т.к. будет наблюдаться “суммирующее” действие.

Трилостан, являющийся ингибитором 3-b-гидроксистероидной дегидрогеназы, менее активен по сравнению с вышеприведенными препаратами и также применяется для лечения болезни Иценко-Кушинга. Препарат назначается по 30 мг 4 раза в день. Эти дозы препарата постепенно повышают под контролем содержания свободного кортизола в крови и моче до 480 мг в сутки. У 40-45% больных на таких дозах могут наблюдаться побочные явления, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, а в случае наличия беременности – спонтанные аборты).

Производные имидазола: кетоконазол и этомидат. Кетоконазол длительное время применялся в качестве антимикотического средства, когда N. Sonino в 1987 г. показал, что он снижает содержание кортизола в крови путем блокирования синтеза холестерина. Для терапии болезни Иценко-Кушинга препарат назначают в дозе 400 мг 2 раза в сутки (через 12 часов) в течение месяца, а затем доза снижается до 400-600 мг в сутки. Под влиянием кетоконазола экскреция кортизола с мочой снижается уже через несколько дней. Побочные действия в виде тошноты, рвоты и болей в животе отмечаются у 1,2-2,5% больных, получающих дозы, обычно применяемые в качестве антимикотической терапии.

Второй препарат – этомидат, являющийся анестетиком и также относящийся к производным имидазола, как показали клинические наблюдения, угнетает синтез кортизола. H. M. Schulte и соавт. (1990) применили этомидат в виде внутривенной инфузии у больных с синдромом Иценко-Кушинга и показали, что препарат быстро и эффективно снижал уровень кортизола в сыворотке крови. Однако это действие препарата проявляется не только при синдроме Иценко-Кушинга, но и у практически здоровых лиц.

Мифепристон или RU 486 является стероидным антагонистом, блокируя связывание глюкокортикоидов с их рецепторами. Впервые RU 486 был с успехом применен для лечения АКТГ-эктопированного синдрома (L.K. Nieman и соавт., 1987). В связи с тем, что препарат блокирует рецепторы к глюкокортикоидам не только в тканях-мишенях, но и в гипофизе, что приводит к резкому повышению уровня АКТГ и кортизола в сыворотке крови. Поэтому RU 486 вряд ли будет применяться длительно для лечения болезни Иценко-Кушинга, хотя в ургентных случаях он применяется для контроля гиперкортизолемии. Так, Van der Lely и соавт. (1991) с успехом использовали этот препарат для ликвидации острого психоза у больного с синдромом Иценко-Кушинга.

Лучевая терапия. Применение различных видов ионизирующей радиации остается, несмотря на разработку микрохирургической техники для удаления микроаденом гипофиза, основным методом лечения болезни Иценко- Кушинга. Для подавления секреции АКТГ гипофизом проводится рентгенотерапия в общей дозе 45-50 Грей (4500-5000 рад), причем минимальные побочные явления отмечаются в случае, если разовая доза облучения не превышает 2 Грей (200 рад) на сеанс. Рентгенотерапия проводится по дробно-интенсивной методике возрастающими дозами по 0,75-1,0-1,5-2-2,5 Грей (75-100-150-200-250 рад) сначала через день, а затем ежедневно с таким расчетом, чтобы больной в течение недели получал 9-10 Грей (900-1000 рад). Удовлетворительные результаты рентгенотерапии наблюдаются у 50-60% больных. Более стойкая ремиссия болезни Иценко-Кушинга достигается повторением через 7-9 мес. курса облучения.

С этой же целью применяется g-терапия (кобальт – 60) с той же суммарной дозой, как и при использовании рентгенотерапии. Гамма-терапия дает меньше побочных эффектов, хотя ее эффективность несколько выше, но почти сравнима с рентгенотерапией.

В последние годы облучение гипофиза проводится тяжелыми частицами (протонами), обладающими высокой энергией и проникающей способностью. Облучение тяжелыми частицами-“протонными пучками” в суммарной дозе 80-100 Грей (8000-10000 рад) проводится однократно. Этот вид терапии наиболее эффективен в связи с тем, что энергия, освобождаемая протонами, выделяется в области аденомы гипофиза и при этом минимально повреждаются другие ткани (кожа, кости черепа, головной мозг). Облучению протоновым пучком подлежат больные только при выявлении у них эндоселлярных аденом гипофиза, причем размеры турецкого седла не должны превышать 15 мм в диаметре. Эффективность протонотерапии выше (по данным некоторых авторов, до 75% и даже 85%) по сравнению с рентгено- и гамматерапией.

Одной из разновидностей лучевой терапии является имплантация в область аденомы гипофиза радиоактивного иттрия (90Y) или радиоактивного золота (198Au). Гранулы радиоактивного иттрия или золота стереотаксическим методом трансназально-трансфеноидальным доступом вводят в ткань аденомы гипофиза. Деструкция ее достигается подбором гранулы изотопа соответствующего размера и формы. Зона деструкции вокруг гранул иттрия или золота составляет 0,8-1 см. Обычно необходимо имплантировать 2-3 стерженька радиоактивного иттрия с активностью каждого не более 2 мКи в каждую половину опухоли гипофиза. Для полного разрушения гипофиза необходимо обеспечить для всей железы дозу 1000-2000 Грей (100000-200000 рад), но так, чтобы окружающие ткани получили не более 50 Грей (5000 рад).

Кроме облучения, разрушение аденомы гипофиза достигается применением низких температур “холода” (криохирургия). Для этих целей используется жидкий азот, который подводят в область аденомы гипофиза также стереотаксическим методом с помощью трансназально-трансфеноидального доступа.

Разрушение или удаление аденомы гипофиза может быть достигнуто гипофизэктомией, которая рекомендуется при большой аденоме с супраселлярным ростом, вследствие чего развиваются симптомы сдавления перекреста зрительных нервов и различные типы неврологических нарушений. Трансфеноидальный доступ к опухоли гипофиза обеспечивает минимальную травматичность операции. В последние годы благодаря разработке методов микрохирургии гипофиза, при котором удаление аденомы или микроаденомы гипофиза проводится под контролем зрения (бинокулярный микроскоп со световолокнистой оптикой), показания к гипофизэктомии расширены.

Одним из методов лечения болезни Иценко-Кушинга является адреналэктомия. Как правило, показанием к ней являются быстро прогрессирующее течение заболевания, а также отсутствие эффекта от консервативных методов лечения. Оперативное вмешательство при болезни Иценко-Кушинга заключается в проведении односторонней или двусторонней тотальной адреналэктомии, возможно в сочетании с аутотрансплантацией коры надпочечника. Трансплантат надпочечника размером 10х1,5 мм подсаживают в подкожную клетчатку. Такая процедура позволяет снизить заместительную дозу глюкокортикоидов, а в некоторых случаях вообще обходиться без заместительной терапии.

Оперативное лечение проводят в два этапа. После удаления одного надпочечника в послеоперационном периоде, как правило, назначения кортикостероидов не требуется. После удаления второго надпочечника правильно проводимая заместительная терапия имеет огромное значение, и в первые дни суточная доза парентерально вводимого кортизона составляет 250-300 мг; в последующие дни дозу гидрокортизона постепенно снижают до 100 мг в сутки к 8-9-му дню. Затем инъекции гидрокортизона отменяют и больных переводят на прием преднизолона внутрь в дозе 5-15 мг в сутки. Преднизолон или другие пероральные кортикостероиды назначают из такого расчета: 2/3 дозы следует принимать в утренние часы (6-7 ч) и 1/3 – в вечернее время.

В некоторых случаях хорошие результаты могут быть получены после применения комбинированной терапии – односторонней тотальной адреналэктомии с последующей рентгенотерапией или медикаментозным лечением. Такая комбинированная терапия проводится больным с болезнью Иценко-Кушинга средней степени тяжести (лучевая терапия + односторонняя адреналэктомия и в некоторых случаях блокаторы синтеза кортикостероидов). При болезни Иценко-Кушинга тяжелого течения проводится односторонняя и реже двусторонняя адреналэктомия с последующим облучением гипофиза или применением препаратов блокаторов секреции АКТГ (ципрогептадин, парлодел). В случае проведения двусторонней адреналэктомии проводится заместительная терапия кортикостероидами. У 25-35% больных, подвергнувшихся двусторонней адреналэктомии, развивается синдром Нельсона (резкая гиперпигментация кожных покровов, лабильное течение надпочечниковой недостаточности, макроаденома гипофиза), что требует проведения гипофизэктомии или применения лучевой терапии с ингибиторами или без ингибиторов секреции АКТГ.

При наличии гипертензии показаны антигипертензивные препараты центрального действия (резерпин, адельфан и др), а при наличии сахарного диабета – диета и, как правило, пероральные сахароснижающие препараты. Инсулинотерапия требуется лишь в случае стрессовых ситуаций (операция, острые инфекционные заболевания и др). Для уменьшения проявлений остеопороза-препараты витамина D (дигидротахистерол /АТ -10/,тахистин, оксидевит, уван-a, рокалтрол), бисфосфонаты (оксидифон и др), остеохин.

Таким образом, основным методом лечения болезни Иценко-Кушинга остается облучение гипофиза, которое может сочетаться с адреналэктомией. Значительно чаще стало производиться трансфеноидальное удаление аденомы гипофиза. Определенное место в лечении заболевания отводится медикаментозной терапии, в частности, применению ципрогептадина, вальпроата натрия, парлодела, хлодитана.

Гипоталамический синдром пубертатного периода

В литературе это заболевание называется по-разному: “пубертатно-юношеский базофилизм”, ”диспитуитаризм пубертатно-юношеского периода”, диэнцефальный синдром пубертатно-юношеского периода”, ”синдром пубертатного базофилизма”, “базофилизм пубертатного периода”, ”пубертатно-юношеский диспитуитаризм”. Наиболее часто используются термины “пубертатно-юношеский базофилизм”, “пубертатно-юношеский диспитуитаризм”, “гипоталамический синдром пубертатного периода”.

Этиология и патогенез. Сущность заболевания определяется гормонально-обменными нарушениями, обусловленными в основном повышением секреции АКТГ и гормонов коры надпочечников, а также нарушением секреции гонадотропинов. Непосредственную причину гипоталамического синдрома пубертатного периода обычно установить не удается. Определенную роль в развитии заболевания играют родовые травмы, хронические инфекции и интоксикации, частые ангины и другие инфекционные заболевания в детстве, злоупотребление алкоголем.

Клиническая картина. Больные, страдающие гипоталамическим синдромом пубертатного периода, предъявляют жалобы на головные боли, избыточную массу тела, жажду, иногда неутолимый голод, нарушение менструального цикла, утомляемость и др. Заболевание развивается в возрасте 12-15 лет, иногда и позже (17-19 лет), чаще у лиц женского пола. Одна из особенностей данного синдрома – усиление роста в возрасте 11-13 лет. В этот период больные, особенно юноши, обгоняют в росте сверстников.

Ожирение бывает равномерным, с отложением жира на пояснице, в области лобка, ягодиц, молочных желез и плечевого пояса, вследствие чего шея выглядит короткой и толстой, плечи приподняты, лицо округлое, с патологическим румянцем. Однако матронизм и перераспределение жира, характерное для болезни Иценко-Кушинга, отсутствует.

Нарушается трофика кожи. Цвет ее мраморно-цианотичный, кожа холодная наощупь, особенно в области ягодиц и бедер. Часто имеются розоватые, красноватые или реже багрово-цианотичные полосы растяжения в области живота, молочных желез, плеч, ягодиц, грудной клетки. Нередко выявляется гиперкератоз наружных поверхностей плеча, в области локтевого сустава, шейных складок и в местах трения одежды (область поясницы и др.).

При гипоталамическом синдроме пубертатного периода у девушек чаще наблюдается преждевременное формирование вторичных половых признаков. У мальчиков лицо женоподобное, рост волос на лице начинается поздно и остается скудным даже после периода полового созревания. Часто выявляется гинекомастия. Однако рост волос в подмышечных впадинах и на лобке происходит как у здоровых юношей. Размеры яичек, мошонки и полового члена соответствуют возрасту и к 15 годам достигают полного развития.

Отмечаются лабильность артериального давления, транзиторная гипертензия, иногда стойкое повышение артериального давления.

У большинства больных выявляются нервно-психические нарушения: раздражительность, плаксивость, повышенная утомляемость, головные боли, подавленное настроение, депрессивные состояния. Иногда больные отказываются от посещения школы, предпочитают проводить время в одиночестве.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Клиническая картина заболевания достаточно характерна. На рентгенограмме черепа в большинстве случаев обнаруживаются признаки внутричерепной гипертензии. Со стороны глазного дна могут выявляться незначительно выраженные изменения в виде ангиопатии сетчатки (при наличии артериальной гипертензии), нарушения регуляции внутриглазного давления.

Экскреция 17-ОКС (в большей степени) и 17-КС с мочой повышена. Секреция АКТГ умеренно повышается, но чаще выявляются нарушение суточной секреции АКТГ и глюкокортикоидов и связывания их белками крови. Содержание СТГ в сыворотке крови в пределах нормы или повышено; уровень ФСГ в сыворотке крови также повышен.

При рентгенологическом исследовании (ретропневмоперитонеум, КТ и МР- томография) и УЗИ выявляются контуры надпочечников нормальной формы и величины.

Дифференциальную диагностику необходимо проводить с болезнью Иценко-Кушинга, ожирением, синдромом поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя).

Лечение. Санация очагов хронической инфекции (тонзиллит, гайморит, отит и др). Субкалорийная диета с достаточным количеством витаминов, липотропных веществ. Применение аноректических препаратов (минифаж, изолипан), глютаминовой кислоты, церебролизина, аминалона, мочегонных (фуросемид и др), а при наличии гипертензии антигипертензивные препараты.

Рентгенотерапия на межуточно-гипофизарную область при гипоталамическом синдроме пубертатного периода противопоказана.

Прогноз. Урегулирование режима и характера питания бывает достаточно для снижения массы тела больного. Параллельно этому исчезают и признаки заболевания, нормализуется артериальное давление, у девушек восстанавливается нарушенный менструальный цикл.

Тиротропный гормон и ттг-секретирующие опухоли гипофиза

Тиротропный гормон (тиротропин, ТТГ) синтезируется базофильными клетками передней доли гипофиза. Тиротрофы составляют 3-5% клеток этой доли.

ТТГ является гликопротеидом (мол. м. 28000), в составе которого углеводов около 15%. Молекула ТТГ состоит из двух субъединиц (a и b), которые связаны нековалентной связью. Первая субъединица (a-цепь) представляет собой полипептид, состоящий из 89 аминокислотных остатков с мол. м. около 14000. Эта часть молекулы ТТГ идентична по аминокислотному составу a-субъединице ЛГ, ФСГ и хорионического гонадотропина человека и отличается лишь содержанием олигосахаридов. b-Субъединица гормона больше, чем a-цепь, и состоит из 112 аминокислотных остатков с мол. м около 14600. Если a-цепи ТТГ, ЛГ, ФСГ и хорионического гонадотропина по последовательности аминокислот идентичны, то b-субъединицы у этих гормонов различны. Иммунобиологическая и биологическая специфичность этих гормонов определяется b-цепью.

Считается, что a-субъединица ответственна за функцию “узнавания” рецептора и последующего образования гормонорецепторного комплекса, после чего b-цепь активирует соответствующие ферментные системы и вызывает специфическую биологическую реакцию.

При рекомбинации молекулы с использованием a-субъединицы одного из перечисленных гормонов и b-субъединицы другого гормона образуется соединение, биологическая специфичность которого определяется b-субъединицей.

Гены, кодирующие a- и b-субъединицу, локализуется на различных хромосомах. У человека ген a-субъединицы располагается на 6-й, а b-субъединицы – на 1-й хромосоме. Экспрессия обоих генов в тиротрофах строго координируется и в ответ на стимуляцию образуется неодинаковое количество a- и b-субъединиц (общее число a-субъединиц превышает количество b-субъединиц). Регуляция экспрессии указанных генов по принципу обратной связи осуществляется трийодтиронином (Т3) и связывание Т3 с соответствующим ядерным рецептором тиротрофа приводит к уменьшению трансляции a- и b-субъединиц соответствующими генами. И, наоборот, стимуляция транскрипции генов, ответственных за синтез субъединиц, происходит после связывания тиролиберина собственными рецепторами,локализованными также на мембране тиротрофов. В передаче сигнала тиролиберина, как было указано выше, принимает участие фосфолипаза С, с последующим активированием протеинкиназы С и кальций-зависимых протеинкиназ.

Показано, что в регуляции секреции ТТГ, помимо указанных механизмов, принимают участие и другие гормоны (дофамин, соматостатин и аргинин-вазопрессин). Так, дофамин и соматостатин относятся к негативным, а аргинин-вазопрессин к положительным регуляторам секреции ТТГ.

Мутации генов, ответственных за синтез a- и b-субъединицы, являются причиной нарушения функции щитовидной железы. Так, описаны семейные формы недостаточности ТТГ, проявляющиеся клиникой гипотироза. C. Dacou-Voutetakis и соавт. (1990) описали семью, в которой дети страдали гипотирозом. Заболевание явилось следствием точечной мутации в 12 (GAA) кодоне гена, ответственного за синтез глютаминовой кислоты. В результате вместо GAA кодона имел место TAA кодон, который отвествен за преждевременную остановку последующего синтеза b-субъединицы, которая вследствие этого является функционально неактивной. Y. Hayashizaki и соавт. (1990) показали, что гипотироз в 5 семьях, имеющих родственные отношения, был связан с недостаточностью ТТГ, вызванной секрецией функционально неактивной молекулы последнего. Ими была выявлена точечная мутация в так называемой CAGY области гена b-субъединицы ТТГ. Эта область необходима для правильных взаимоотношений a- и b-субъединиц ТТГ. Точечная мутация наблюдалась в 29 кодоне, вследствие чего произошла конверсия GGA (остаток глицина) в AGA (остаток аргинина). Такая мутантная b- субъединица не может взаимодействовать с сответствующей a-субъединицей, т.е. не образуется интактная молекула ТТГ и, естественно, последний не секретируется и не определяется в сыворотке крови. Описана и еще одна мутация гена b-субъединицы (S.G. Rajan и соавт., 1992) в семье, где у трех детей с гипотирозом была выявлена делеция 105 кодона, которая приводила к преждевременному образованию биологически неактивной b-субъединицы. При исследовании определялось низкое содержание ТТГ в сыворотке крови у этих больных, однако при радиойоддиагностике в щитовидной железе не наблюдалось накопления йода. Таким образом, во всех случаях гипотироз был связан с нарушенной секрецией ТТГ или секрецией биологически неактивной молекулы ТТГ.

Как указывалось выше, в процессе развития гипофиза вначале происходит синтез Pit-1 белка, который необходим для образования в передней доле гипофиза соматотрофов, лактотрофов и тиротрофов. Описана мутация гена, ответственного за синтез Pit-1 (S. Li и соавт., 1990), которая ответственна за развитие синдрома, сопровождающегося недостаточностью СТГ, ТТГ и пролактина.