Балаболкин М. И. - Эндокринология

Прогноз. Успешная терапия заболевания, как правило, приводит к стабилизации процесса, и больные в течение многих лет сохраняют трудоспособность. В некоторых случаях ремиссия болезни наступает спонтанно вследствие кровоизлияния в гипофиз с последующим развитием синдрома “пустого турецкого седла” – состояния, при котором ткань гипофиза лишь частично заполняет объем турецкого седла, тогда как остальное пространство гипофизарной ямки занято спинномозговой жидкостью. Указанный синдром может развиться не только после кровоизлияния в гипофиз, но и после нейрохирургических вмешательств, облучения аденом гипофиза или после длительного лечения агонистами дофамина (парлодел, лизурид и др.).

При прогрессирующем росте опухоли гипофиза наблюдаются симптомы сдавления зрительных нервов, сужение полей зрения вплоть до полной слепоты. Такие больные должны быть направлены к нейрохирургу для оперативного лечения. Причиной смерти больных акромегалией являются сердечно-сосудистые заболевания и болезни легких.

Течение заболевания у больных, страдающих гигантизмом, так же как и при акромегалии, зависит от эффективности проводимого лечения. В некоторых случаях смерть может наступить от кровоизлияния в растущую аденому гипофиза или вследствие недостаточности аденогипофиза – пангипопитуитаризма. Сниженная сопротивляемость организма может быть причиной смерти от острых воспалительных заболеваний.

Заболевания, связанные с недостаточностью гормона роста

В настоящее время показано, что задержка роста, вызванная нарушением секреции СТГ, является группой гетерогенных состояний, различающихся друг от друга как этиологическими, так и патогенетическими причинами. Раньше почти все заболевания, сопровождавшиеся задержкой роста, описывалась как гипофизарный нанизм, гипофизарная наносомия, гипофизарная микросомия, гипофизарная карликовость. Карликовым считается рост у мужчин ниже 130 см и у женщин менее 120 см.

Частота задержки роста, вызванная недостаточностью секреции СТГ, варьирует от 1: 4000 (G. Vimpani и соавт., 1977) до 1: 10000 (R. Rona и соавт., 1977). Недостаточность гормона роста встречается в 2 раза чаще у лиц мужского пола. Больные, у которых имеются нарушения роста, обусловленные недостаточностью СТГ, могут быть разделены, по крайней мере, на 3 большие группы: первичная недостаточность гормона роста, нарушение рецепторов к СТГ и недостаточность образования или действия ИФР 1. Ниже приводится классификация гипофизарного нанизма.

ЗАДЕРЖКА РОСТА, ВЫЗВАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ СТГ

ВРОЖДЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

А.1 Недостаточность секреции гормона роста

1.1 Идиопатическая, или спорадическая форма:

а – гипофизарная:

1) изолированная недостаточность СТГ;

2) недостаточность СТГ в сочетании с недостаточностью других гормонов;

3) синдром разрыва ножки гипофиза; б – гипоталамическая изолированная недостаточность соматолиберина; в – психосоциальный нанизм, или эмоциональный депривационный синдром.

1.2 Наследственная, или семейная форма:

а) тип 1А – делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивная форма, б) тип 1Б – аутосомно-рецессивная форма, сплайсинговая мутация, в) тип 2 – аутосомно-доминантная форма, сплайсинговая мутация, г) тип 3-Х – сцепленная, чаще доминантная форма, д) пангипопитуитарная форма, обусловленная мутацией гена Pit-1.

2. Семейный синдром высокого содержания СТГ-связывающего белка

3. Дефект рецепторов к гормону роста – синдром Ларона

4. Недостаточность ИФР 1

4.1. Почти абсолютное отсутствие ИФР 1 при нормальном уровне ИФР 2

4.2. Карликовость африканских пигмеев.

4.3. Отсутствие рецепторов к ИФР 1.

4.4. Пострецепторный дефект действия ИФР 1.

Б.1. Врожденные дефекты

1.1. Дефекты развития:

анэнцефалия, отсутствие передней доли гипофиза, эктопия передней доли гипофиза, голопрозэнцефалия, гипоплазия зрительных нервов, заячья губа или волчья пасть.

Приобретенная недостаточность

1. Опухоли: краниофарингиома, герминома, гамартрома, глиома, саркома аденогипофиза (фибросаркома, остеосаркома).

2. Травмы: роды в ягодичном или лицевом предлежании, внутричерепное кровоизлияние или тромбоз, асфиксия, черепно-мозговая травма, состояние после хирургического вмешательства на гипофизе или основании черепа.

3. Сосудистая патология: аневризмы внутренней сонной артерии и сосудов гипофиза, ангиомы, инфаркт гипофиза.

4. Инфильтративные заболевания: гистиоцитоз, туберкулез, сифилис, аутоиммунный гипофизит, саркоидоз.

5. Радио- или химиотерапия по поводу лейкемии, ретинобластомы, других опухолей головы и шеи.

6. Супраселлярные арахноидальные кисты, синдром “пустого” турецкого седла.

Этиология и патогенез. Как видно из представленной классификации, причины, приводящие к нарушению секреции СТГ и задержке роста, многообразны. У большинства больных не удается выявить непосредственную причину нарушения секреции гормона роста. В отдельных случаях этиологическими факторами спорадического или приобретенного нанизма являются органические поражения гипоталамо-гипофизарной области (травмы, кровоизлияния, менингиты, глиомы, краниофарингиомы, менингиомы, ангиомы, сосудистые аневризмы, туберкулез, сифилис и др.).

Идиопатическая, или спорадическая форма недостаточности СТГ – наиболее часто встречающаяся в клинике форма заболевания, на долю которой приходится 60-70% всех случаев задержки роста. Она может быть следствием изолированной недостаточности секреции СТГ или более часто в сочетании с недостаточностью других гормонов передней доли гипофиза. Внедрение в клиническую практику компьютерной или МР-томографии позволило выделить случаи недостаточности секреции гормона роста, обусловленные разрывом (перерывом) ножки гипофиза. В этом случае нарушается физиологическая связь передней доли гипофиза с гипоталамусом, что выражается в нарушении функции аденогипофиза. Идентифицирована изолированная недостаточность секреции соматолиберина, которая может быть следствием уменьшения количества пептидергических клеток, секретирующих соматолиберин, или недостаточности функции нейротрансмиттерной системы, осуществляющей регуляцию его секреции и высвобождения в портальную систему гипофиза. Недостаточность секреции СТГ, вызванная указанными нарушениями гипоталамической области, ведет, естественно, и к недостаточному синтезу в печени ИФР, осуществляющих периферическое действие гормона. Многочисленные публикации последних лет показывают роль различных травматологических факторов в развитии гипоталамической недостаточности СТГ. Одной из таких причин является родовая травма головы. Тем не менее, роды тазовым предлежанием также являются причиной недостаточности как на уровне гипофиза, так и гипоталамуса. Снижением родовой травмы является своевременная диагностика несоответствия объема головки плода и родовых путей и принятие решения о родоразрешении с применением Кесарева сечения. Эта тактика относится в равной мере и к родоразрешению при тазовом предлежании плода.

Интересно, что у детей с идиопатической задержкой роста матери всегда ниже (рост в см) по сравнению с отцами (S. Braga и соавт., 1986). Это, по мнению авторов, является большим фактором риска перинатальной травмы, а с другой стороны, не исключает генетической природы задержки роста, что может быть следствием 7,6 kb делеции внутри гена гормона роста.

Однако у значительной части больных заболевание является генетически обусловленным. Аутосомно-рецессивные формы изолированной недостаточности СТГ могут быть следствием делеции гена СТГ (тип 1А), для которой характерна задержка роста, отсутствие эндогенной секреции гормона роста и образование антител к экзогенному гормону роста. Последние блокируют анаболический и ростовой эффекты гормона роста. Считается, что эта форма заболевания является следствием полной пренатальной и постнатальной недостаточности эндогенной секреции СТГ. Больные с изолированной недостаточностью СТГ (тип 1А) являются в большинстве своем гомозиготами по делеции гена СТГ-1 (GH1) и при лечении гормоном роста у них выявляются антитела в высоком титре. В последние годы описаны случаи задержки роста с наличием делеции GH1, но хорошо отвечающие на терапию гормоном роста (Z. Laron и соавт., 1985). Делеция гена выявляется в 6,7; 7,0 и 7,6 килобазной части (kb), но чаще всего (около 75%) в области 6,7 kb. Установлено также, что полная недостаточность СТГ (тип 1А) может быть вызвана не только делецией, а дефектом гена GH1 (J. Cogan и соавт. 1993). Наряду с этим возможна делеция с одновременной “рамочной” мутацией (P. Duquesnoy и соавт., 1990) в сигнальном пептиде кодирующей области. Кроме того, показано, что недостаточность секреции СТГ 1А типа может быть следствием мутации в 20-м кодоне гена СТГ, где происходит замена G на A. При этом кодон триптофана (TGG) конвертируется в кодон остановки (TAD) СТГ-N сигнального пептида. Такая мутация выявлена J. D. Cogan и соавт., (1993) у больного, выходца из турецкой семьи, с изолированной недостаточностью СТГ. Такая мутация способствует окончанию трансляции после 19-го аминокислотного остатка сигнального пептида, что приводит к отсутствию зрелого СТГ. Больные с наличием такой мутации являются гомозиготами с низким (неопределяемым) уровнем гормона роста в сыворотке крови и высоким содержанием антител к СТГ при лечении их гормоном роста.

При изолированной недостаточности СТГ 1Б типа содержание гормона роста в сыворотке крови снижено (но не отсутствует, как при 1А типе), имеется хороший клинический ответ на лечение гормоном роста и отсутствует образование антител к экзогенному СТГ. У больных с таким нарушением выявлены сплайсинговые мутации-G на C в 4-м интроне, что приводило к потере аминокислотных остатков со 103 по 126 в 4-м экзоне и изменению рамки, кодирующей 5-й экзон. Такая мутация описана в двух семьях из Саудовской Аравии. Больные являются гомозиготами, хорошо отвечают на лечение СТГ. При этом отсутствует образование антител к экзогенному гормону роста.

Изолированная недостаточность СТГ 2-го типа характеризуется аутосомно-доминантным наследованием и больные дети имеют одного родителя, страдающего настоящей патологией. Степень выраженности задержки роста у детей и родителей различна. Больные отвечают увеличением скорости роста на лечение соматотропином. Молекулярно-генетические исследования позволили выявить сплайсинговые мутации (T на С в 3-м интроне), что приводит к потере аминокислотных остатков с 32 до 71 в молекуле СТГ. Больные являются гетерозиготами. Характерно низкое содержание СТГ в сыворотке крови, но повышение уровня СТГ в ответ на стимуляцию. Больные хорошо отвечают на лечение гормоном роста и у них отсутствует образование антител на экзогенный СТГ.

Изолированная недостаточность СТГ 3-го типа характеризуется Х-сцепленным аутосомно-рецессивным наследованием заболевания и сочетается с гипогаммаглобулинемией (иногда с агаммаглобулинемией) (M. E. Conley и соавт., 1991). Исследования показали, что при этом имеет место делеция Xq21. 3 на q22 или Xp22. 3 или дублирование Xq13. 3 в q21. 2 (T. Ogata и соавт., 1992). Эти исследования показывают, что причиной изолированной недостаточности СТГ 3-го типа могут быть множественные локулы делеции на гене СТГ.

Семейная пангипопитуитарная форма недостаточности СТГ характеризуется недостаточностью, помимо гормона роста, АКТГ, ФСГ, ЛГ или ТТГ. Описаны как аутосомно-рецессивные, так и Х-сцепленные формы. Установлено, что причиной патологии являются мутации гена Pit-1, который активирует ген СТГ, ТТГ и пролактин. Мутации гена Pit-1 включают замещение С на T в кодоне 172 (K.I. Tatsumi и соавт., 1992); замещение G на Т в кодоне 271 (S. Radovick и соавт., 1992); замещение G на С в кодоне 158 или с одновременной делецией в гене Pit-1 (R.W. Pfaffle и соавт., 1992). Характерным является сочетание низкорослости с различной степенью выраженности гипотироза вплоть до кретинизма и нарушения секреции пролактина в ответ на стимуляцию тиролиберином.

Клинически выраженная недостаточность СТГ может быть обусловлена высоким содержанием СТГ-связывающего белка в сыворотке крови. M. Rieu и соавт. (1993) описали семейный синдром низкорослости, сочетающейся с частичной резистентностью к гормону роста и очень высоким уровнем СТГ-связывающего белка в сыворотке крови. У трех лиц из одной семьи, имеющих выраженную задержку роста, СТГ-связывающая активность сыворотки превышала в 30-110 раз таковую, наблюдаемую у здоровых лиц. Как известно, высокоаффинный СТГ-связывающий белок сыворотки крови идентичен по аминокислотному составу внеклеточному домену мембранного рецептора к СТГ. Хотя точная роль СТГ-связывающих белков сыворотки крови до конца не ясна, тем не менее от их количества зависит скорость метаболического клиренса и деградации СТГ. Комплекс гормона роста с СТГ-связывающим белком является своеобразной формой резервуара СТГ. Видимо, синтез белка, связывающего СТГ, и рецептор СТГ кодируются одним геном, чем и обусловлена описанная семейная форма низкорослости.

Нанизм, описанный З. Ларон (1966), характеризуется повышенным уровнем иммунореактивного гормона роста в сыворотке крови и низким содержанием ИФР 1. У больных отмечается резистентность к вводимому гормону роста, и уровень инсулиноподобных факторов роста в сыворотке крови не увеличивается в ответ на экзогенный СТГ. Однако скорость роста у этих больных наблюдается при лечении их ИФР 1. Такая терапия наряду с ускорением роста приводит к уменьшению уровня гормона роста в сыворотке крови, показывая наличие интактной обратной связи в регуляции секреции СТГ. Для синдрома Ларон характерен аутосомно-рецессивный тип наследования. В настоящее время установлено, что причиной заболевания является недостаточность или отсутствие рецепторов к гормону роста в печени и других периферических тканях при одновременном низком (или отсутствии) уровне СТГ-связывающего белка в сыворотке крови, вследствие чего экзогенное введение СТГ этим больным не восстанавливает нормальный синтез ИФР (соматомединов). У части больных с задержкой роста и нормальным или повышенным уровнем СТГ в сыворотке крови имеет место секреция гормона роста, имеющего нормальную иммунологическую активность при отсутствии биологической его активности. Подтверждением этого являются многочисленные описанные в литературе случаи низкорослости. При лечении гормоном роста таких больных отмечается хороший клинический ответ (скачок роста) с повышением содержания ИФР 1 в сыворотке крови.

В определенном количестве случаев причиной низкорослости может быть недостаточность образования ИФР 1 при нормальном уровне ИФР 2, который, как известно, обладает незначительно выраженной биологической активностью. Установлено, что низкий рост пигмеев обусловлен именно этой патологией. Наиболее низкий рост имеется у эфиопских пигмеев и у них при рождении рост достоверно ниже по сравнению с другими африканскими пигмеями. Содержание гормона роста в сыворотке крови у пигмеев в пределах нормы, но уровень ИФР 1 значительно снижен. Особенно изменяется соотношение СТГ/ИФР 1 в пубертатный период, который в здоровой популяции характеризуется резким повышением уровня ИФР 1 в сыворотке крови, чем и обусловлено увеличение скорости роста. У пигмеев скорость роста детей в допубертатном периоде не отличается (кроме эфиопских пигмеев, скорость роста которых в детстве ниже) от скорости роста, наблюдаемой в других популяциях. Отсутствие в указанный период адекватного образования ИФР 1 в ответ на СТГ, видимо, и на половые стероиды обусловливает характерную для них низкорослость. Не исключено, что этот дефект связан с нарушением гена, ответственного за синтез ИФР 1, с вовлечением в процесс активаторов процессинга образования гормона.

Современные методы исследования позволили установить, что причиной низкорослости может быть недостаточность или отсутствие рецепторов к ИФР 1 или дефект их на пострецепторном уровне. Снижение или отсутствие связывания изотопных форм ИФР 1 в различных тканях свидетельствует о патологии рецепторов. О наличии пострецепторного дефекта в действии ИФР 1 свидетельствует нормальное связывание ИФР 1 фибробластами при снижении или отсутствии поглощения аминокислот этими тканями.

Психосоциальный или депривационный нанизм характеризуется выраженной задержкой роста, большим животом, задержкой полового развития, особенностями пищевого поведения. Такие дети часто собирают пищу по “помойкам” или выпрашивают у соседей, иногда пьют воду из лужи и даже из “туалетного бачка”. К счастью, такая трагическая ситуация встречается лишь у одного из нескольких детей семьи. При обследовании у таких детей выявляется транзиторный или функциональный гипопитуитаризм и, в частности, снижение секреции СТГ. При удалении ребенка из семьи (санаторий или лесные школы) секреция гормона роста быстро восстанавливается до нормы. Наряду с этим описаны аналогичные случаи, когда задержка роста с транзиторным снижением уровня СТГ в крови имела место у детей при помещении их в интернаты и восстановление функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы происходило при возвращении их в семейную обстановку.

Клиническая картина. При рождении вес и рост больных с недостаточностью СТГ не отличаются от здоровых детей. Тем не менее в анамнезе многих больных имеют место некоторые отклонения в неонатальном периоде: более длительная желтуха, гипогликемия. Как правило, первые признаки заболевания появляются у детей в возрасте 2-3 лет, когда они начинают отставать в росте от своих сверстников. К моменту установления диагноза рост ребенка на 3 и более стандартных отклонения не достигает среднего роста в популяции для хронологического возраста. Скорость роста у больных с недостаточностью СТГ также резко снижена и не превышает 3-4 см в год (в норме 7-8 см в год). Отмечено, что дети с задержкой роста вследствие идиопатической недостаточности СТГ имеют рост в момент установления диагноза значительно ниже, чем дети, у которых задержка роста обусловлена недостаточностью гормона роста, сочетающейся с органическими нарушениями гипоталамо-гипофизарной области (M. Vandershueren-Lodeweyckx, 1990).

Постоянно встречающаяся задержка роста сопровождается нормальными пропорциями тела ребенка. Кожа больных нежная, тонкая. Подкожно-жировой слой развит недостаточно. Избыток массы тела более характерен для синдрома Ларон. Отмечается слабое развитие мышечной системы. Характерны для данного заболевания задержка дифференцировки и окостенения скелета, нарушение развития и смены зубов. Черты лица мелкие, иногда имеет место выступающий лоб и “западающая” переносица. Волосы тонкие. Голос высокий. Выявляется несоответствие между костным (рентгенологическим) и паспортным возрастом. Кости у больных с недостаточностью секреции СТГ тонкие, их кортикальный слой истончен, нередко наблюдаются структурная перестройка кости, дегенеративные изменения хрящей и суставов и субхондральных отделов эпифизов костей. Скелет и внутренние органы малых размеров (спланхномикрия) и пропорциональны росту больных.

У больных с недостаточной секрецией СТГ выявляется склонность к артериальной гипотонии со снижением как систолического, так и диастолического давления. На ЭКГ – низкий вольтаж зубцов, особенно при наличии гипотироза, иногда встречается синусовая брадикардия.

Наружные и внутренние половые органы недоразвиты. У мальчиков, как правило, микропенис, а иногда обнаруживается крипторхизм. Больные с недостаточностью секреции СТГ в основном бесплодны. Характерна задержка полового развития. Первые признаки полового созревания появляются одновременно с созреванием костной ткани, характерной для наступления пубертата.

Умственное развитие больных, страдающих недостаточностью секреции СТГ, нормальное, у них хорошая память, однако отмечается ювенильность психики со своеобразным эмоциональным инфантилизмом. У больных с удовлетворительным половым развитием эти явления выражены меньше. В то же время для больных с синдромом Ларон наряду с задержкой физического развития характерна задержка и умственного развития.