Соломзес Д., Чебурсон В., Соколовский Г. - Наркотики и общество

Таблица 7-1 Препараты-депрессанты

Физиологические и психологические эффекты барбитуратов

Все барбитураты обладают возможностями подавлять центральную нервную систему. В умеренных дозах они вызывают состояние эйфории, близкое к состоянию опьянения. По аналогии с алкоголем, барбитураты могут вызывать потерю координации, нетвердую походку и невнятную речь. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными пос ледствиями применения барбитуратов. Успокоение и сон вызываются крупными дозами, еще более крупные дозы вызывают хирургическую анестезию. Физио логические эффекты включают спазмы дыхания, в результате которых насту пает большинство смертей, связанных с употреблением барбитуратов. При больших дозах были замечены уменьшение сердцебиения, кровяного давления и нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта.

Медицинское использование барбитуратов

Как отмечалось выше, барбитураты одно время широко использовались в качестве успокаивающе-гипнотического средства, но в последнее время, за исключением определенного специализированного использования, их стали заменять более безопасными бензодиазепинами. Быстродействующие барбиту раты до сих пор используются для анестезии, а также применяются для сня тия судорог во время критических ситуаций и предотвращения приступов не которых типов эпилепсии.

Толерантность, зависимость и побочные эффекты

Основными причинами отказа от барбитуратов в практической медицине являются зависимость и толерантность к барбитуратам. Толерантность ко многим эффектам барбитуратов развивается очень быстро. Доза может вызы вать сон в первый период, но постоянное употребление такой дозы не будет оказывать необходимого действия, что приведет к увеличению дозы, необхо димой для достижения желаемого эффекта. При постоянном увеличении дозы препарата, пациент, решивший отказаться от барбитуратов, будет испыты вать синдром абстиненции. Симптомы при отказе от барбитуратов сходны с симптомами при отказе от алкоголя. Они проявляются в ознобе, потливости, волнении и, в отдельных случаях, в появлении признаков белой горячки. Конвульсии и припадки также часто проявляются при отказе от барбитура тов. Опасности при отказе от барбитуратов зависят от масштабов их упот ребления. Легкие симптомы, такие как ответная бессонница и беспокойство могут появляться уже после краткого курса лечения барбитуратам, тогда как угрожающие жизни конвульсии вызываются длительным применением.

Многие люди оказались в зависимости от барбитуратов, используя их только по предписанию врача. Предположим, кто-то пребывает в кризисе после смерти супруга или другого близкого человека. Врач может прописать снотворное, чтобы дать человеку возможность нормально отдыхать во время кризиса. После нескольких недель пациент уже может чувствовать эмоцио нальную готовность спать без наркотика, но во время первой ночи после отказа от препарата он может испытать большие трудности со сном, т.к. одной из особенностей абстинентного синдрома при отказе от барбитуратов является ответная бессонница. Часто бывает, что после длительного приема барбитуратов абстиненция приводит к бессоннице даже тех, кто раньше от нее не страдал.

Аналогичная проблема затрагивает тип сна, в котором пребывает человек во время действия барбитуратов и после продолжительного использования снотворного. Барбитураты действительно вызывают сон, но, аналогично ал коголю, они уменьшают количество времени, проведенного в РЕМ-стадии сна или стадии быстрых движений глаз (Rapid eye movement /REM/). Это может частично объяснять "похмелье", о котором свидетельствуют пациенты, при нимающие барбитураты в качестве снотворного. Даже если человек будет спать достаточное количество часов, такой сон не будет "качественным". Дальнейшей проблемой человека, который пытается заснуть без пилюль после использования препаратов, может стать проблема ответного РЕМ-эффекта. То есть, человек будет проводить большее количество времени в РЕМ-стадии сна, чем обычно. Часто ответный РЕМ-эффект сопровождается яркими снами и кошмарами с лунатизмом. Таким образом, после отказа от барбитуратов, да же если утомленный пациент засыпает без препарата, то он просыпается ра но утром и не способен вернуться ко сну. Здесь также могут влиять другие факторы, но ясно, что, развившись однажды, зависимость от снотворного может быть преодолена только через значительный промежуток времени. Все эти факторы дают представление о том, почему так часто развивается зави симость от такого снотворного, как барбитураты. Данная зависимость явля ется одной из причин ограничения использования тех или иных депрессантов в целях лечения бессонницы.

Дополнительной проблемой, связанной с барбитуратами, является опас- ность передозировки препарата с летальным исходом. Смертельная доза мно гих барбитуратов не сильно отличается от дозы, вызывающей сон. Также эта проблема очень актуальна, когда барбитураты принимаются вместе с алкого лем или другими депрессантами, так как они усиливают влияние друг друга. Барбитураты часто прописывались пациентам, находившимся в депрессии, по тому что нарушения сна также являются признаками клинической депрессии. Так как существует риск попытки суицида со стороны некоторых пациентов, находящихся в серьезной депрессии, прописанные врачом барбитураты увели чивают вероятность успеха таких попыток. Барбитураты очень часто фигури руют в делах о самоубийствах, включая печально знаменитый случай с Мере лин Монро.

Барбитураты (особенно быстродействующие барбитураты) вызывают состоя- ние эйфории, сходное с алкогольной интоксикацией. В результате, барбиту раты появились на улице в качестве одурманивающих наркотиков в 1950-х, 1960-х годах. Предполагается, что только за 1969 год на черном рынке бы ло реализовано пять миллиардов доз! Очевидно, что барбитураты приводили к социальным проблемам, поэтому начался поиск более безопасного препара та для борьбы с тревожным состоянием и бессонницей.

Квалюды и другие небарбитуратные успокоительные

Несколько небарбитуратных успокоительных были представлены в 1950-х, 1960-х годах, в качестве возможной альтернативы для борьбы с тревожным состоянием и бессонницей. В этом направлении использовались мепробамат (Equanil), этхлорвинол (Placidyl) и глютехимид (Doriden), но каждый из них обладал побочными эффектами, схожими с эффектами от барбитуратов. В качестве перспективной замены барбитуратам рассматривался метаквалон, названный терминами Quaalude и Sopor в 1965 году. Несмотря на то, что многие полагали, что метаквалон будет намного безопаснее, так как это не барбитурат, это было не так. Скоро стало очевидно, что метаквалон в больших дозах весьма токсичен, особенно в комбинации с алкоголем. Зави симость от метаквалона быстро развивается при симптомах абстиненции, ко торые вызываются алкоголем и барбитуратами. Таким образом, интерес меди ков к метаквалону быстро угас. Тем не менее, препарат под названием "дискотечный бисквит" или "Люде" широко распространился на улице в 1970-х годах, благодаря упомянутому состоянию опьянения и репутации нар котика, улучшающего половые функции, Исследований реального воздействия метаквалона на половую сферу было немного. Отрывочные данные противоре чивы: некоторые чувствуют расторможенность и улучшение сексуальной функ ции, у других сексуальная активность снижается. В действительности, наб людается большое сходство в действии метаквалона и других депрессантов, таких как алкоголь, и было бы удивительно, если бы существовали какие-то серьезные различия в их действии на сексуальное поведение. В любом слу чае, недостатки метаквалона и других небарбитуратных успокоительных пре восходят практические достоинства, и в настоящее время они практически не используются для помощи при бессоннице и тревожном состоянии. В спис ке наркотических веществ метаквалон входит в Группу N1 (см. Приложение N1) и не выпускается в медицинских целях. Главной причиной утраты пози ций этими препаратами и барбитуратами было широкое распространение бен зодиазепинов в качестве альтернативного медикаментозного средства.

Бензодиазепины и лечение беспокойства

Проблема беспокойства

Успокоительные средства, известные как транквилизаторы или анксиоли- тики, предназначаются для лечения психологических и физиологических симптомов беспокойного состояния. Трудно дать исчерпывающее определение беспокойству, но даются описания множества феноменов, связанных с ним. Тем не менее, беспокойство часто описывают несколькими или всеми из че тырех приведенных симптомов: 1) моторика (например, судороги, сокращения мышц, напряженность), 2) неконтролируемая повышенная активность (напри мер, потливость, тяжелое сердцебиение, тяжесть в желудке, внезапные при ливы крови), 3) тревожные предчувствия (беспокойства, страх, задумчи вость) и 4) настороженность (например, беспокойство, повышенное внима ние, бессонница). Практикующие врачи часто называют два типа беспо койства. Первый имеет место при ощущении пациентом беспокойства практи чески все время. Второй тип - временное беспокойство, называемое ситуа тивным беспокойством, которое временами может быть очень сильным, а в отдельных случаях его может не быть вообще. Определенным типом беспо койства являются панические припадки - беспричинные и непредсказуемые периоды сильного страха и чувства надвигающейся опасности. Эти припадки часто сопровождаются потливостью, учащенным пульсом, головокружением и затрудненностью дыхания. Вот как описывается случай панических припад

Минди Маркович - двадцатипятилетняя директор по дизайну, нуждавшаяся в лечении панических припадков, которые случались с нарастающей часто той, обычно два-три раза в день. Эти припадки начинались с волны внезап ного ужаса, казалось, беспричинно настигая ее иногда днем, иногда по но чам. Она начинала трястись, ее рвало, выступал пот, она как будто зады халась и боялась, что она потеряет над собой контроль и сделает что-ни будь безумное, например, выбежит с криками на улицу.

Минди помнит первые припадки, которые начались еще в школе. Она встречалась с молодым человеком, но ее родители были против. Им приходи лось встречаться в тайне, чтобы избежать конфликта с родителями. В то же время, она была сильно загружена работой в школьном альманахе в качестве художественного редактора. Она утверждает, что ее первый припадок слу чился, когда вышел первый номер альманаха, и ее приняли в Гарвард. При падок продолжался лишь несколько минут, и в это время она сидела. Она была до того взволнована этим, что сообщила матери, но, так как была со вершенно здорова, то не стала обращаться к врачу.

За восемь лет после первого припадка они периодически случались, ког- да по нескольку раз в день, а когда их не было по нескольку месяцев. Они различались по интенсивности, и иногда были такими сильными и опустоши тельными, что ей приходилось брать выходной на работе.

Кроме ее панических припадков и краткого периода депрессии в девят- надцать лет, когда она разорвала отношения со своим молодым человеком, и в школе, и на работе, и в общении с другими людьми Минди чувствовала се бя вполне нормально. Она - живой, дружелюбный человек, друзья уважают ее за интеллигентность, изобретательность и умение разрешать любые споры.

Даже при участившихся припадках, Минди не прекращала активно рабо- тать. Она была вынуждена оставаться дома из-за опустошения и слабости от многократных припадков.

Бензодиазепины и лечение беспокойства

До двадцатого века обычным способом предотвращения симптомов беспо- койства был прием алкоголя, вероятно, старейший способ успокоения.

Вплоть до 1950-х годов беспокойство лечили солями брома (которые про- даются без рецепта) и барбитуратами. Последние уменьшали симптомы беспо койства благодаря общему подавлению всех тканей тела, но более всего центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. В 1930-х гг. ученые открыли, что использование бромидов имеет много побочных эффектов и мо жет вызывать токсическое отравление. Такие барбитураты, как фенобарби тал, использовались более часто в качестве транквилизаторов. Тем не ме нее, скоро стало очевидно, что они быстро развивают физическую зависи мость, и, отказавшиеся от их приема испытывают тяжелые последствия. В результате, были сделаны попытки создать транквилизатор, эффективно ле чивший беспокойство, но не влиявший на физиологию. Первым в разработан ной группе небарбитуратных средств был мепробамат, но впоследствии выяс нилось, что и он имеет побочные эффекты. Поиски более безопасного транк вилизатора продолжались.

Развитие бензодиазепинов

В начале 1950-х годов, ученые из Лабораторий Роше синтезировали новую группу соединений, названную бензодиазепинами. Тесты с этими препаратами на животных показали успокаивающие и расслабляющие эффекты, похожие на эффекты от барбитуратов. Дополнительной чертой группы соединений был эф фект "укрощения", наблюдавшийся у обезьян. Кроме того, интригующим мо ментом была низкая токсичность препаратов: смертельная доза была нас только велика, что ее трудно было достигнуть. Первый из бензодиазепинов хлордиазепоксид (Librium) был изобретен в 1960-м году. За этим последо вало открытие более сильного его собрата дизепама (Valium) в 1963 году. Эти два препарата быстро заняли лидирующее место на рынке лекарств от беспокойства и бессонницы. К 1970-му году они были среди медицинских "бестселлеров" в Америке. Более ста миллионов рецептов было выписано только на одни бензодиазепины в 1975 году. Сегодня, по причине широко распространенного беспокойства, связанного с зависимостью от этих препа ратов, их потребление заметно упало. Тем не менее, существует ряд новых бензодиазепинов (см. Таблицу 7-1), которые находят активное применение.

Механизмы действия

Как уже отмечалось, депрессанты имеют множество особенностей. Алко- голь, барбитураты, небарбитуратные успокоительные и, конечно, бензодиа зепины обладают похожим действием при эквивалентной дозировке. Кроме то го, между ними существует перекрестная толерантность. Они могут усили вать друг друга. Существует также перекрестная зависимость, так как со ответствующая доза любого депрессанта может использоваться для уменьше ния абстинентного синдрома, вызванного любым другим. Действительно, бен зодиазепины часто используются для смягчения последствий при отказе от алкоголя. Таким образом, были получены достоверные доказательства об общности механизма воздействия депрессантов. К началу 1970-х годов стали накапливаться доказательства того, что GABA (гаммааминомасляная кисло та), главный затормаживающий нейромедиатор мозга, служит общим звеном. Появилась проблема, так как не было прямого доказательства того, что ка кой-либо депрессант связывается с рецептором нейромедиатора GABA. Затем в 1977 году две лаборатории, независимо друг от друга, сообщили об отк рытии связей бензодиазепинов с рецепторами, и было последовательно пока зано, что, являясь особыми для бензодиазепинов, эти рецепторы являются также частью того, что называется GABA-бензодиазепиновым комплексом ре цепторов. По-видимому, обычная нервная задержка, вызываемая GABA, сильно увеличивается, когда активизирован рецептор бензодиазепина. В дополне ние, было выяснено, что третий рецептор в системе отвечает за барбитура ты. То есть, барбитураты и бензодиазепины действуют путем увеличения нервной задержки в GABA-системе, хотя и влияют на разные рецепторы.

Другим сенсационным открытием была разработка новых препаратов, явля- ющихся антагонистами в бензодиазепиновых рецепторах. Эти препараты бло кируют эффекты бензодиазепинов, но и сами могут оказывать определенный эффект. Этот эффект провоцировал конвульсии и беспокойство - симптомы, противоположные действию бензодиазепинов. Например, при работе с соеди нением под названием FG-7142, было замечено, что он вызывал панические припадки и тягу к насилию у трех пациентов, принявших препарат. Исследо вания на животных подтвердили утверждение, что FG-7142 вызывает страх или беспокойство. Сегодня перспективные исследования с этим препаратом и подобными ему соединениями могут раскрыть важные секреты нейрохимии бес покойства. В конце концов, рецепторы бензодиазепинов существуют в голов ном мозге с какой-то целью, и вряд ли они просто ждали в мозге открытия бензодиазепинов. Более вероятно, что бензодиазепины имитируют какоето естественное нейромедиаторное регулирование страха или беспокойства.

Когда бензодиазепины абсорбируются в желудке, процесс впитывания про- исходит достаточно медленно и поэтому они имеют длительный срок действия. Тем не менее, существуют значительные различия в продолжи тельности действия и эффектах различных бензодиазепинов, которые учиты ваются при назначении.

Таблица 7-2 показывает время, требуемое для метаболизма половины при- нятой дозы некоторых широко используемых бензодиазепинов. Бензодиазепины длительного действия, такие как Valium, рассматриваются как самые эффек тивные при стремлении поддержать постоянную дозировку препарата на дли тельный период, например, когда пациент страдает повышенным беспо койством. Бензодиазепины, имеющие короткий и умеренный срок действия, более подходят при лечении бессонницы, когда желательно исчезновение эф фектов препарата к утру.

Таблица 7-2 Динамическая классификация бензодиазепинов

Психотерапевтическое использование бензодиазепинов

Существует ряд причин, определяющих коммерческий успех бензодиазепи- нов. Первая: они эффективно помогают при беспокойстве и вызывают сон. Действительно, бензодиазепины уникально эффективны в качестве транквили заторов. Правда, что они ослабляют беспокойство (что было доказано на опытах с людьми и животными) при дозах, не вызывающих двигательные расстройства (атаксию) и подавленность. Для животных действие транквили затора проверено на определении способности препарата уменьшать страх перед наказанием (см. Главу 5). В ходе опытов крысы были приучены нажи мать на рычаг для получения поощрения в форме пищи и воды. Затем, в те чение определенного промежутка времени, нажатие рычага начинало сопро вождаться электрическим разрядом. В остальные отрезки времени электри ческий ток был отключен. Как правило, при наличии наказания за нажатие рычага крысы нажимают его значительно реже. Когда уже натренированным животным даются бензодиазепины, вероятность нажатия рычага при наличии наказания возрастает почти до первоначального уровня при дозах, не меня ющих вероятность при отсутствии наказания. Клиническая эффективность различных бензодиазепинов, наблюдавшаяся у человека, тесно связана с та кими эффектами, снижающими страх перед наказанием, и по этой причине об легчение наказания рассматривается как отличная построенная на животных модель человеческого беспокойства. Фактически, новые успокоительные были открыты с помощью этой модели на основе облегчающих наказание эффектов. Хотя другие депрессанты также имеют подобные эффекты, ни один не являет ся таким эффективным в этом отношении, как бензодиазепин. Это одна из причин рассмотрения бензодиазепинов в качестве препаратов, обладающих уникальным успокаивающим действием.