Котов С. В., Исакова Е. В. и др. - Комплексная терапия хронической ишемии мозга

В условиях гипоксии в ткани головного мозга происходит переход к неэффективному анаэробному гликолизу и возникает недостаток высокоэнергетических фосфатов для поддержания клеточных мембран, поэтому необходимо оптимизировать обмен веществ в ишемизированной мозговой ткани. С этой целью используют препараты, нормализующие тканевое дыхание. Цито мак - катализатор клеточного дыхания, активизирует обменные процессы и уменьшает гипоксию тканей, эффект препарата развивается почти "на игле". Вводят по 15 мг (1 ампула) внутривенно струйно дважды в день. Актовегин - олигопептидный препарат с производными нуклеиновых кислот, олигосахаридами и микроэлементами - мощный современный антигипоксант, применяемый для лечения и профилактики гипоксических и ишемических патологических процессов и осложнений, вызванных этими состояниями. Механизм действия актовегина заключается в улучшении аэробного гликолиза за счет повышения поступления и утилизации глюкозы и кислорода. Это ведет к активизации ферментов цикла Кребса, ускорению распада лактата, предотвращению развития лактацидоза, стимуляции образования АТФ, нормализации энергетического метаболизма в условиях его недостаточности, улучшению обмена веществ и жизнедеятельности клетки. Дозировки: ХИМ с острыми эпизодами дисгемии - по 400-800 мг внутривенно капельно 10 дней, далее по 2 драже 3 раза в день в течение 3 недель. ХИМ в стадии компенсации - по 2 драже 3 раза день 2 недели, затем по 1 драже 3 раза в день не менее месяца. При тяжелых состояниях используются дозы до 2000 мг в сутки. Прием актовегина возможен в сочетании с инстеноном и другими ноотропными препаратами.

Эффективность монотерапии инстеноном больных хронической ишемией мозга

Сложность патогенетических механизмов, приводящих к развитию и прогрессированию ХИМ, не позволяет практическому неврологу при выборе тактики лечения больного свести выбор терапевтического воздействия к какому-либо единственному лекарственному или физическому фактору. В процессе лечения больного необходимо добиться компенсации основного сосудистого заболевания (АС или АГ), нормализации количественных и качественных показателей системного и мозгового кровообращения, скорректировать нарушения различных видов обмена веществ, состояние гемореологии и гемокоагуляции. Поэтому по-прежнему актуальны попытки разработки и внедрения в клиническую практику комбинированных препаратов, действующих на различные звенья патогенеза гипоксии и ишемии головного мозга, позволяющие исключить полипрагмазию и сократить традиционно длительные сроки терапии ХИМ. Таким средством является инстенон, препарат известный, но открывающий по мере его использования в клинической практике новые аспекты своего лечебного воздействия.

Инстенон - комплексный препарат; включающий три лекарственных вещества: этамиван, гексобендин, этофиллин. Он обладает спазмолитической и сосудорасширяющей активностью, усиливает мозговое кровообращение, стабилизирует физиологические механизмы его ауторегуляции, улучшает мозговой метаболизм, увеличивая утилизацию глюкозы и кислорода за счет использования более экономичного пути - анаэробного гликолиза и активации пентозных циклов; влияет на лимбико-гипоталамо-ретикулярный комплекс, нормализуя адаптивные системы организма, способствуя приспособлению системы кровообращения к его потребностям; стимулирует ретикулярную формацию ствола, активируя вегетативные функции. Лекарственная форма, сочетающая в себе три вещества, которые действуют совместно, позволяет, избегая полипрагмазии, оказывать воздействие на различные звенья патогенеза ишемического поражения мозга при ХИМ, развивающейся на фоне АС и АГ.

Нейропротективный механизм действия препарата инстенон основан на взаимном потенцировании эффектов составляющих его компонентов: этофиллина, этамивана и гексобендина.

Этофиллин, вазоактивный препарат пуринового ряда, активирует метаболизм миокарда с увеличением ударного объема, минутного объема сердца и сердечного индекса без заметного возрастания частоты сердечных сокращений с одновременным снижением общего периферического сопротивления сосудов. Переход гипокинетического типа кровообращения в нормокинетический сопровождается усилением мозгового кровотока. Важным отличием этофиллина от других вазоактивных препаратов, например производных никотиновой кислоты является то, что он не вызывает феномена "обкрадывания" и увеличивает перфузионное давление в сосудах краевой зоны ишемии мозга. Немаловажными компонентами действия являются повышение почечного кровотока и как следствие дегидратационный и диуретический эффекты.

Этамиван оказывает ноотропный эффект в виде прямого воздействия на процессы памяти, внимания, умственной и физической работоспособности в результате повышения адаптационных возможностей ретикулярной формации ствола головного мозга. Это способствует нормализации функционального состояния нейрональных комплексов коры и подкорково-стволовых структур при патологических состояниях, возникающих при острых нарушениях мозгового кровообращения, при прогрессировании сосудистой энцефалопатии, в остром и отдаленном периодах черепно-мозговой травмы, при энцефалопатиях метаболического и интоксикационного характера.

Нейропротективное действие гексобендина заключается в избирательной стимуляции обмена веществ головного мозга на основе повышения утилизации глюкозы и кислорода вследствие активации анаэробного гликолиза и пентозных циклов. Этот механизм активизируется в условиях гипоксии, когда процессы аэробного гликолиза и синтеза высокоэнергетических фосфатов нарушаются. В результате поддержания энергетического обмена мозговой ткани проявляется мембраностабилизирующее действие препарата, сохраняется контроль за состоянием вне- и внутринейрональных ионных потоков. Немаловажным фактором является защитное действие гексобендина на обмен нейротрансмиттеров, в частности - предотвращение распада гамма-аминомасляной кислоты в ГАМК-шунте, что предохраняет нервную ткань базальных ганглиев от лакунарного поражения. Гексобендин также, модулируя обмен лактата и пирувата, стабилизирует физиологические механизмы ауторегуляции церебрального и системного кровотока.

Эффективность применения инстенона у больных ХИМ

В лечении 32 больных ХИМ I-III стадий использовали инстенон в качестве монотерапии. Среди них 15 (46,8%) мужчин и 17 (53,2%) женщин. Причиной развития ХИМ у 7 (21,9%) больных явилась АГ, у 15 (46,9%) - АС церебральных сосудов, у 10 (31,2%) - сочетание АС и АГ. Возраст пациентов: 40-50 лет - 5, 51-60 - 14, 61-70 - 10, старше 70 лет - 3. Распределение по стадиям ХИМ: I стадия была диагностирована у 6 пациентов, II стадия - у 19, III стадия - у 7 пациентов.

Длительность заболевания: до 1 года - 1 больной, 1-5 лет - 10, 5-10 лет - 14, свыше 10 лет - 7 больных.

Течение заболевания было прогредиентным у всех больных. Пятеро больных ХИМ III стадии перенесли в прошлом ишемический инсульт.

Инстенон назначали внутривенно капельно, медленно по 2 мл в 200 мл физиологического раствора ежедневно стечение 10 дней. В дальнейшем переходили на пероральный прием препарата - по 1 таблетке инстенона форте, покрытой оболочкой. 3 раза в день в течение 3 недель.

Переносимость таблетированной формы препарата была хорошей. У 5 больных после парентерального введения в первые 3-5 дней лечения отмечались головные боли, не сопровождавшиеся какими-либо гемодинамическими нарушениями. Аллергических реакций не отмечено.

К концу первой недели лечения регрессировали субъективные нарушения: улучшалось общее состояние (78,1%), уменьшались жалобы на тяжесть в голове (75%), головную боль (46,9%), головокружение (71,9%), шум в голове (59,4%), улучшался сон (43,8%), уменьшалась эмоциональная лабильность (65,6%), стабилизировалось АД (40,6%). Снижение выраженности очаговой неврологической симптоматики происходило на третьей неделе. Отмечалась нормализация выполнения координаторных проб, улучшение походки, уменьшение выраженности дизартрии. Наблюдали увеличение мышечной силы (на 1 балл) и объема движений в паретичных конечностях. Прослеживалась тенденция к уменьшению тонических расстройств у больных с геми- и монопарезами, перенесших нарушения мозгового кровообращения, а также у больных с экстрапирамидными расстройствами. Влияние на дрожательный гиперкинез не отмечено, как и влияния на рефлекторную сферу, расстройства чувствительности, расстройства функции тазовых органов.

По окончании курса лечения инстеноном полное восстановление наблюдали у 5 пациентов (средний возраст - 53,2+-1,02 года), хороший лечебный эффект получен у 10 (средний возраст - 57,6+-0,98 года), удовлетворительный лечебный эффект отмечен у 8 (средний возраст - 56,9+-2,56 года), результаты лечения расценены как незначительные у 7 (средний возраст - 57,1+-2,24 года), отсутствие регресса неврологической симптоматики наблюдалось лишь у 2 больных с ХИМ III стадии.

У больных ХИМ I-II стадий процесс восстановления проходил быстрее, результаты лечения были более выражены. Наблюдалась обратная зависимость эффекта и от длительности заболевания.

Катамнез прослежен у 23 больных, срок наблюдения - до 3 лет. Стабильный лечебный эффект сохранялся в течение 3 месяцев у 2/3 пациентов. Затем назначался повторный курс лечения инстеноном с отчетливой положительной динамикой состояния. Препарат хорошо переносился, побочные эффекты отсутствовали. Результаты клинического и катамнестического наблюдения свидетельствуют о целесообразности пролонгации курса терапии инстеноном до 1,5-3 месяцев, что способствует большей стабильности лечебного эффекта.

Более половины пациентов (с I-II стадиями ХИМ) сохраняли трудоспособность в период наблюдения, вели активный образ жизни. При III стадии наблюдали "доброкачественное" течение процесса, без выраженных эпизодов декомпенсации, наблюдалась достаточная стабильность достигаемого эффекта терапии инстеноном.

Проанализировано влияние терапии инстеноном на показатели системной гемодинамики. Исходно у 8 больных зарегистрирован гиперкинетический, у 12 - эукинетический, у 12 - гипокинетический тип гемодинамики. Результаты динамического наблюдения представлены в табл. 7.

Таблица 7. Изменение показателей системной гемодинамики у больных ХИМ в процессе лечения инстеноном

Показатели системной гемодинамики

Должные показатели

До лечения

После лечения

Дельта

Гипокинетический тип: (n=12)

МОК (л/мин)

5,65+-0,07

4,47+-0,08

5,48+-0,18

1,01****

СИ (л/мин х м2)

3,21+-0,09

2,54+-0,05

3,11+-0,11

0,57****

ОПСС (дин х с/см-5)

1294,6+-27,3

1639,1+-30,8

1356,7+-54,3

282,4****

Эукинетический тип: (n=12)

МОК (л/мин)

6,08+0,31

5,78+0,19

6,44+-0,24

0,66***

СИ (л/мин х м2)

3,45+-0,14

3,28+-0,11

3,66+-0,13

0,38**

ОПСС (дин х с/см-5)

1099,4+-49,4

1276,9+-41,3

1149,2+-44,5

127,88**

Гиперкинетический тип: (n=8)

МОК (л/мин)

7,1+-0,25

7,8+-0,47

8,12+-0,20

СИ (л/мин х м2)

4,03+-0,14

4,43+-0,26

4,62+-0,11

ОПСС (дин х с/см-5)

972,4+-41,1

1008,3+-21,5

945,01+-61,3

63,29*

* (р больше 0,05)

** (р меньше 0,05)

*** (p меньше 0,01)

**** (р меньше 0,001)

Наибольшее увеличение значений показателей системной гемодинамики (МОК, СИ) после проведенного курса лечения наблюдалось у больных с исходно гипокинетическим типом. Достоверное увеличение сердечного выброса подтверждает влияние препарата на активацию метаболических процессов в миокарде и положительное инотропное действие, причем системное АД менялось незначительно.

Таблица 8. Динамика показателей микроциркуляции по данным биомикроскопии бульбарной конъюнктивы у больных ХИМ в процессе лечения инстеноном

Признаки нарушения микроциркуляции

I стадия (n=6)

II стадия (n=19)

III стадия (n=7)

I. Периваскулярные изменения

Микрогеморраргии:

- единичные

- множественные

II. Изменения формы сосудов

1. Венулы

1а. Неравномерность калибра:

- в единичных сосудах

- в большинстве сосудов

1б. Ампулообразные расширения:

- единичные

- множественные

1в. Извитость сосудов:

- 1-2 сосудов

- нескольких сосудов

2. Артериолы

2а. Неравномерность калибра:

- в единичных сосудах

- в нескольких сосудах

2б. Ампулообразные расширения:

- единичные

- множественные

2в. Извитость:

- 1-2 сосудов

- нескольких сосудов

3. Капилляры

3а. Извитость:

- единичных сосудов

- большинства сосудов

3б. Зоны запустевания:

- единичные

- множественные

3в. Ампулообразные расширения:

- единичные

- множественные

III. Внутрисосудистые изменения

1. Сладж-феномен

1а. В венулах:

- в посткапиллярных

- в магистральных венулах

1б. В капиллярах:

- в единичных

- в большинстве

1в. В артериолах:

- в единичных

- в большинстве

Средний конъюнктивальный индекс (М+-m)

12,33+-0,57

10,5+-0,53

18,32+-0,64

17,37+-0,70

23,05+-0,81

22,29+-0,83

Дельта

0.95**

0,76**

*(p меньше 0,05)

**(p больше 0,1)

Состояние микроциркуляторного русла оценивалось методом биомикроскопии бульбарной конъюнктивы. После курса лечения наблюдалось снижение показателя среднего конъюнктивального индекса, при этом наибольшая разница значений среднего конъюнктивального индекса до и после лечения наблюдалась у больных с I стадией ХИМ. Отмечено уменьшение количества микрогеморрагий, что подтверждало улучшение процесса кровоснабжения тканей, устранение явлений гипоксии, нормализацию проницаемости сосудистой стенки. Под влиянием инстенона наблюдалась активация коллатерального кровотока с увеличением количества действующих капилляров, что проявлялось уменьшением "зон запустевания". Кровоток становился богаче, сеть сосудов более выражена, что объясняется положительным влиянием инстенона на реологические свойства крови, мозговой кровоток и ею регуляцию [Л.Б. Джаббарова и др., 1999; Н.Е. Иванова, 1999].

В данных литературы, посвященных анализу механизмов действия инстенона, большое внимание уделяется активации и увеличению под действием гексобендина утилизации глюкозы и кислорода вследствие активации анаэробного гликолиза и пентозных циклов. Поддержание адекватной регуляции церебрального кровотока (блокирование вазоконстрикции) осуществляется местным воздействием на рецепторный аппарат интракраниальных артериол и капилляров лактатом и пируватом - (продуктами активации цикла анаэробного окисления глюкозы). [С.А. Румянцева, 1998]. Возможность такой активации реализуется только в условиях ишемии и гипоксии, которые имеют место у больных с ХИМ. Эффективность действия данного препарата патогенетически обоснована, оно направлено на важную составляющую морфо-функциональных расстройств.

Эффективность воздействия инстенона на регионарную гемодинамику подтверждалась достоверным увеличением реографического коэффициента при реоофтальмографии (р меньше 0,05). В табл. 9 отражены значения реографического коэффициента (РК) до и после лечения инстеноном.

Таблица 9. Динамика показателей реоофтальмографии (реографического коэффициента) у больных ХИМ в процессе лечения инстеноном

До лечения (N=23)

После лечения (N=23)

I ст. (n=6)

II cт. (n=7)

III ст. (n=10)

I ст. (n=6)

II ст. (n=7)

III ст. (n=10)

2,11+-0,20

1,38+-0,13

1,27+-0,15

2,58+-0,19

2,58+-0,19

2,11+-0,15

В среднем по группе:

В среднем по группе:

1,5+-0,15

2,27+-0,17 (р меньше 0,05)

По окончании курса лечения инстеноном достоверных изменений показателей биохимической коагулограммы не наблюдалось. Исходное значение показателя уровня фибриногена соответствовало 4,20+-0,19, по окончании курса лечения - 3,81+-0,23 (р больше 0,05). Значение показателя фибринолитической активности до лечения соответствовало 215,31+-4,89, по окончании курса лечения - 205,27+-4,35 (р больше 0,05).

На ЭЭГ после проведенного лечения у половины больных отмечены положительные изменения биоэлектрической активности мозга. Коррекция изменений состояла, прежде всего, в уменьшении количества медленноволновой активности тета- и дельта-диапазона и нормализации показателей альфа-ритма. Улучшение показателей альфа-ритма наблюдали как в фоновой ЭЭГ, так и в период ритмической фотостимуляции и гипервентиляции.

После лечения расширялся диапазон усвоения ритмов в период ритмической фотостимуляции. У больных с очаговыми нарушениями было зафиксировано уменьшение их выраженности. Ухудшения биоэлектрической активности головного мозга после лечения инстеноном не наблюдали.

Нормализация показателей биоэлектрической активности мозга после курса лечения находилась в прямой зависимости от стадии процесса и была более выражена у пациентов I стадии ХИМ, у больных II стадии картина ЭЭГ также характеризовалась положительной динамикой, у больных III стадии изменения наблюдали не во всех случаях и были незначительны, особенно у перенесших инсульт. Положительная динамика, наблюдаемая на ЭЭГ в процессе лечения инстеноном, определялась активным влиянием препарата на корковые и ретикулостволовые структуры головного мозга за счет стимуляции нейрометаболизма и поддержания адекватной ауторегуляции церебрального кровотока. При III стадии ХИМ это влияние реализовалось в меньшей степени, что было связано со снижением компенсаторно-приспособительных процессов организма и возможностей адекватного ответа на проводимое лечение в этой стадии сосудистой патологии. Активизирующее действие инстенона на нервную систему проявлялось также в стимуляции подкорковых образований, среднего мозга и оральных отделов ствола (дыхательного и сосудодвигательного центров, центров вегетативной регуляции).

Результаты проведенных в динамике после курса лечения инстеноном нейропсихологических исследований свидетельствовали об улучшении процессов запоминания, сохранения и воспроизведения аудиальной информации.

Таблица 10. Результаты пробы на запоминание 10 слов по Лурия у больных ХИМ в процессе лечения инстеноном

Больные ХИМ (n=32)

1-й повтор р меньше 0,05

2-й повтор р меньше 0,05

3-й повтор р меньше 0,001

4-й повтор р меньше 0,001

5-й повтор р меньше 0,001

Через 1 час р меньше 0,001

До лечения

3,44+-0,15

3,63+-0,16

3,81+-0,15

3,95+-0,16

4,11+-0,17

3,21+-0,14

После лечения

3,9+-0,17

4,29+-0,15

4,47+-0,03

5,31+-0,12

5,75+-0,12

4,18+-0,09

Предпринятое параллельное исследование процессов концентрации и устойчивости внимания с использованием корректурной пробы показало достоверное улучшение после курса лечения инстеноном.

Наблюдалось снижение уровня личностной тревоги по данным теста Спилбергера у 2/3 больных. Отмечено появление уверенности в себе, готовность к действию, бодрость, полнота сил, улучшение настроения, повышение интереса к жизни у 17 из 30 больных с исходно сниженными показателями теста САН.

Таким образом, при анализе эффективности лечения инстеноном больных ХИМ установлено, что полное восстановление, хорошие и удовлетворительные результаты лечения отмечены у 23 (71,9%) больных. В первую очередь подвергались регрессу субъективные симптомы: головокружение, головная боль, шум в голове, нарушение сна, эмоциональная лабильность. Регресс очаговой симптоматики наступал к началу третьей недели лечения.

Таблица 11. Результаты корректурной пробы у больных ХИМ в процессе лечения инстеноном