Котов С. В., Исакова Е. В. и др. - Комплексная терапия хронической ишемии мозга

Различают также бета-адреноблокаторы с мембрано-стабилизирующей активностью, они тормозят натриевые каналы клеточных мембран, участвующие в образовании потенциала действия, - пропранолол (анаприлин), окспренолол, пиндолол, талинолол. Этим обусловлено их местноанестезирующее и хининоподобное (антиаритмическое) действие.

Бета-блокаторы обладают выраженным гипотензивным действием. Эти средства имеют несомненные преимущества для лечения молодых больных с тахикардией и у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Механизм гипотензивного действия бета-блокаторов связан с уменьшением числа сердечных сокращений и сердечного выброса, со снижением активности ренина плазмы; с изменением периферического симпатического тонуса и с непрямым действием на ЦНС. Несмотря на все отличия, в сопоставимых дозах лечебная эффективность бета-адреноблокаторов при гипертонической болезни одинакова (атенолол - 100-300 мг 1 раз в сутки, лабеталол - 300-1200 мг в 2-3 приема, метопролол - 50-100 мг в 1-2 приема, окспренолол - 80-320 мг в 2-3 приема, пиндолол - 5-30 мг в 2-3 приема, пропранолол (анаприлин) - 80-320 мг в 2-3 приема в сутки).

Побочные эффекты и противопоказания к применению бета-адреноблокаторов:

1.Способность развитию сердечной недостаточности и атриовентрикулярной блокады.

2.Снижение толерантности к глюкозе.

3.Усиление бронхоспазма.

4.Способность провоцировать развитие синдрома Рейно, перемежающейся хромоты, гангрены.

5.Резкое прекращение бета-блокаторов может вызвать усиление стенокардии и инфаркт миокарда.

6.Бета-блокаторы (атенолол и пропранолол) повышают уровень триглицеридов и снижают содержание холестерина липопротеидов высокой плотности, то есть обладают атерогенным действием. Однако средства с внутренней симпатомиметической активностью на обмен липидов практически не влияют.

7.Липофильные (анаприлин) бета-блокаторы проникают в ЦНС и могут вызвать сонливость, депрессию.

8.Все бета-блокаторы независимо от их кардиоселективности вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

9.Бета-блокаторы нельзя комбинировать друг с другом и со средствами, подавляющими сократимость миокарда или атриовентрикулярное проведение (например, с верапамилом).

Побочные явления, наблюдаемые при приеме бета-блокаторов, нередко удается устранить или уменьшить, заменив препарат другим из этой группы. Препараты вполне удовлетворительно переносятся больными. Нежелательные реакции возникают в 12-16% случаев. Чаще это чувство усталости, мышечная слабость, зябкость ног, бессонница, депрессия, кошмарные сновидения. Психоневротические нарушения в большей степени вызывают липофильные бета-блокаторы. Поэтому лицам с тяжелыми неврозами, расстройством сна следует избегать их приема на ночь, а дозы надо наращивать осторожно.

Антагонисты ионов кальция

Ионы кальция играют важную роль в регуляции жизнедеятельности организма. Трансмембранный транспорт ионов кальция проходит через специальные каналы, распознающие ионы кальция. Их называют "кальциевыми" или "медленными" каналами (в отличие от "быстрых" каналов, через которые транспортируются другие ионы). Блокаторы кальциевых каналов применяются с конца 60-х годов. В настоящее время принято название "антагонисты ионов кальция". При патологических состояниях избыточное накопление ионов кальция оказывает деструктивное воздействие. В этих условиях антагонисты ионов кальция оказывают фармакотерапевтический эффект. В настоящее время выделяют различные типы кальциевых каналов (L, Т, N, Р), обладающих разными биофизическими свойствами. Полагают, что различные типы каналов содержат дискретные рецепторы для разных групп антагонистов кальция, с чем в определенной степени связаны особенности их действия на физиологические процессы.

Поддержание нормального или повышенного тонуса сосудов гладкомышечными клетками осуществляется с участием ионов кальция. Блокирование процесса вхождения ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудов вызывает их расслабление. Поэтому в основе гипотензивного действия антагонистов кальция лежит уменьшение периферического сопротивления сосудов. Лечение антагонистами кальция хорошо переносится, препараты рекомендуются как средства первого этапа при легкой и умеренной артериальной гипертензии. Антагонисты кальция не оказывают существенного влияния на концентрацию глюкозы, липидов и мочевой кислоты в крови. Все большее распространение для лечения гипертензии получают пролонгированные формы препаратов.

Диуретики и бета-адреноблокаторы оказывают неблагоприятное воздействие на обмен жиров и глюкозы, в том числе у больных сахарным диабетом. Безопасной и эффективной альтернативой для таких больных является применение антагонистов кальция. В отличие от бета-блокаторов, антагонисты кальция могут также применяться у больных артериальной гипертензией в сочетании с бронхиальной астмой.

Не все эффекты антагонистов кальция оказываются желательными. Эти препараты не находят применения при лечении гипертензии у больных с сердечной недостаточностью. Дилтиазем и верапамил воздействуют на ритм и проводимость сердца, что у этих больных нежелательно, а нифедипин не столь эффективен, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, в то же время в последние годы появились сообщения о внезапной смерти у больных с кардиальной патологией, получавших нифедипин в дозах выше 40 МГ в сутки.

Антагонисты кальция более 25 лет применяются в клинической практике для лечения неосложненной артериальной гипертензии. Наибольшей популярностью при этом пользуется нифедипин (коринфар), хотя верапамил и дилтиазем не уступают им в гипотензивной активности. Антагонисты кальция мало влияют на нормальное АД (что важно при лечении лабильной гипертензии), не действуют на жировой обмен, благоприятно влияют на почечный кровоток, оказывают вазопротекторное действие, уменьшают гипертрофию левого желудочка, предупреждают развитие и прогрессирование атеросклероза, оказывают антиагрегационное действие, уменьшают вязкость крови. Появление антагонистов кальция второго поколения в 80-х годах позволило в определенной мере решить проблему побочных эффектов, связанных с быстрой вазодилятацией (головная боль, приливы, тахикардия).

Диуретики

Современные диуретики подразделяются на три группы: салуретики, калийсберегающие диуретики, осмотические диуретики. Из них для лечения артериальной гипертензии используют лишь препараты первых двух групп.

Салуретики - это средства, усиливающие выведение натрия и калия с мочой, увеличивающие диурез и снижающие объем циркулирующей крови и венозный возврат. К салуретикам относят тиазиды (гипотиазид), "петлевые" диуретики - (фуросемид), ингибиторы карбоангидразы (диакарб). Наиболее мощными салуретическими средствами являются "петлевые" диуретики, к которым относится фуросемид. Они действуют на всем протяжении восходящего отдела петли нефрона и резко угнетают реабсорбцию ионов хлора и натрия, но одновременно усиливают выведение калия. Вызываемые ими электролитные сдвиги могут привести к развитию аритмии сердца, нервно-мышечным нарушениям.

Тиазиды действуют на кортикальный сегмент петли нефрона и вызывают усиленное выведение ионов натрия и калия. Антигипертензивный эффект их частично связан с выделением соли и воды из организма и с уменьшением объема циркулирующей плазмы. Они вызывают изменения соотношения натрия внутри и вне сосуда, оказывают расслабляющее действие на гладкую мускулатуру сосудов, снижают периферическое сопротивление и прессорные реакции на сосудосуживаюшие средства. При применении тиазидов для лечения гипертонической болезни следует учитывать, что они стимулируют ренин-ангиотензиновую систему и продукцию альдостерона, что приводит к постепенному ослаблению диуретического и гипотензивного эффекта.

Для антигипертензивной терапии целесообразно применять препараты замедленного действия, так как они менее влияют на ренин-ангиотензиновую систему и их гипотензивный эффект сохраняется дольше. С целью уменьшения стимуляции ренин-ангиотензиновой системы целесообразно комбинировать диуретики с бета-адреноблокаторами. Чтобы уменьшить риск развития гипокалиемии, используют комбинированные мочегонные препараты, содержащие салуретик и калийсберегающий диуретик.

Калийсберегающие диуретики: спиронолактон (верошпирон) - конкурентный антагонист альдостерона; триамтерен - калийсберегающий диуретик, не является антагонистом альдостерона (после интенсивной и продолжительной терапии триамтерен отменяют постепенно из-за угрозы "рикошетной калиемии"), амилорид - калийзадерживающий натрийуретик, самостоятельно почти не используется.

Диуретики - активные гипотензивные препараты, однако в некоторых случаях их побочные эффекты перевешивают антигипертензивную активность.

1.Уменьшают объем циркулирующей плазмы, а вследствие этого и сердечный выброс, поэтому могут нарушать церебральную гемодинамику у пожилых и старых больных.

2.Увеличивают гематокрит, повышают вязкость крови, что также приводит к ухудшению мозговой гемодинамики.

3.Неблагоприятно влияют на обмен липидов, повышают концентрацию общего холестерина плазмы, снижают уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

4.Могут повышать концентрацию глюкозы в плазме, при этом у некоторых больных проявляется скрытый сахарный диабет. Среди них лишь верошпирон не вызывает нарушений углеводного обмена.

5.За исключением тиениловой кислоты, остальные диуретики способствуют задержке в организме мочевой кислоты. При их регулярном приеме подагра развивается у 5-10% больных при наличии гиперурикемии, возникшей до начала лечения диуретиками.

6.Регулярный прием салуретиков сопровождается потерей калия. Гипокалиемия 3,5 ммоль/л и ниже вызывает электролитные нарушения в миокарде. Дефицит калия на 20-40% вызывает функциональные нарушения не только со стороны сердца, но и почек. Симптомы гипокалиемии: мышечная слабость, вялость, потеря аппетита, экстрасистолия.

7.Активизируют ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатическую системы, что приводит к резистентности гипертензии к терапии препаратами этой группы

В период лечения диуретиками следует вводить в диету продукты, обогащенные калием, либо его фармакологические препараты до 1,5-2,5 г в день. Курага, изюм, свежие и сушеные фрукты, натуральные соки, картофель должны быть включены в рацион больного. Так, например, один банан содержит 0,5 г калия.

Общие принципы лечения больных хронической ишемией мозга (продолжение)

Терапия антиагрегантами

В неврологической практике для профилактики повторных острых нарушений мозгового кровообращения применяют ацетилсалицилоВУЮ кислоту в дозе 1 мг на кг массы тела в сутки, основным механизмом действия которой является инактивация фермента циклооксигеназы что нарушает синтез простагландинов, простациклинов и вызывает необратимое нарушение продукции тромбоксана А2 в тромбоцитах с торможением их способности к агрегации. Терапия ацетилсалициловой кислотой с успехом используется у больных ХИМ, особенно при повторных преходящих нарушениях мозгового кровообращения и повышенном риске тромбоэмболического инсульта [В.Н. Шток, 1995]. Противопоказаниями к ее проведению являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, кровоточивость различного генеза, бронхиальная астма, беременность, повышенная чувствительность к салицилатам, синдром дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Не допускается одновременный прием ацетилсалициловой кислоты с прямыми или непрямыми антикоагулянтами.

Учитывая столь широкий спектр противопоказаний, возникла необходимость подбора других препаратов с антиагрегантной активностью. Отмечено положительное действие курантила, компламина, стугерона, но наилучшие результаты отмечены при применении пентоксифиллина (трентала, флекситала).

Среди препаратов, улучшающих мозговую гемодинамику, используемых для профилактики инсульта и хронических цереброваскулярных расстройств, пентоксифиллин занимает одно из первых мест. Основное действие этого препарата заключается в нормализации кровотока на капиллярном уровне за счет снижения агрегации форменных элементов крови, понижения ее вязкости и повышения способности мембран эритроцитов к деформации (то есть изменению формы в соответствии с калибром капилляра). Вследствие устранения турбулентных потоков в области атеросклеротических сужений и умеренного сосудорасширяющего действия при применении препаратов пентоксифиллина одновременно улучшается кровоток по сосудам среднего и крупного калибра. Трентал является наиболее эффективным лекарственным средством при лечении ряда заболеваний периферической нервной системы, таких, как невропатия слухового нерва, атрофия зрительного нерва, ангиотрофоневрозы. Пролонгированная форма препарата, трентал 400, обладает рядом преимуществ: его использование позволяет уменьшить число приемов (назначается двукратно в течение суток), создать длительное и более равномерное насыщение препаратом, предупредить ночные нарушения церебральной гемодинамики, и, наконец, он лучше переносится больными. Внутривенное капельное введение пентоксифиллина на физиологическом растворе в сочетании с реополиглюкином способствует нормализации реологических свойств крови (дезагрегация сладжированных эритроцитов, гемодилюция, снижение гематокрита и вязкости крови), улучшает микроциркуляцию, способствует выведению продуктов метаболизма и токсинов, увеличению объема циркулирующей жидкости и нормализации диуреза.

Тиклид (тиклопидин) тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном, арахидоновой кислотой, адреналином, серотонином и плазменным фактором агрегации тромбоцитов, не оказывая влияния на агрегацию, вызванную простагладином G2. Он воздействует как на первую, обратимую, так и вторую - необратимую стадии агрегации тромбоцитов, усиливая дезагрегацию тромбоцитарного тромба. Эти эффекты тиклида проявляются уже через 24-48 часов после первого приема препарата, достигают максимума через 3-6 дней от начала лечения и исчезают через 4-8 дней после отмены препарата.

Механизм формирования тромба схематически может быть представлен следующим образом. На мембранах тромбоцитов располагаются рецепторы для веществ, способных инициировать агрегацию этих клеток (для АДФ, тромбина, фибриногена, коллагена), при взаимодействии которых с рецептором начинается первая, обратимая фаза агрегации. Далее из тубулярной системы тромбоцитов высвобождаются ионы кальция, активирующие фосфолипазу, которая, в свою очередь, вызывает выделение арахидоновой кислоты, превращающейся в тромбоксан А2, - с этого момента начинается вторая, необратимая фаза агрегации тромбоцитов. Тромбоксан А2 активизирует окружающие тромбоциты и дальнейшее высвобождение ионов кальция, в результате процесс развивается как снежный ком. Конечным этапом тромбообразования является формирование при участии ионов кальция мостиков из молекул фибриногена между молекулами расположенных на поверхности тромбоцитов гликопротеидов IIIa и IIb.

Если аспирин, подавляя синтез тромбоксана А2, тормозит вторую фазу агрегации, а на конечный этап (образование фибринных мостиков) воздействуют лишь моноклональные антитела к гликопротеидам и пептиды-дезинтегрины, то тиклид подавляет агрегацию тромбоцитов на всех стадиях процесса: снижает их адгезивные свойства, уменьшает агрегацию и препятствует образованию фибриновых мостиков [М. Verstraete, P. Zoldhelyi, 1995].

В последние годы все большее внимание, как фактору риска кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний, придается курению, поскольку установлено, что непосредственно после курения ускоряется процесс внутрисосудистого тромбообразования. Известно, что способность тромбоцитов к адгезии на коллагеновых волокнах у курильщиков существенно выше, чем у некурящих. Это приводит к более быстрому росту тромба на тех участках артерий, где коллагеновые волокна обнажены, то есть в области атеросклеротических бляшек и прогрессирующему стенозированию просвета сосуда. Доказано, что клопидогрель, аналог тиклида, обладает способностью снижать адгезию тромбоцитов и замедлять рост тромба, нормализуя состояние реологических свойств крови курильщиков [H.E.Roald, K.S. Sakariassen, l995]. Было обнаружено, что тиклид, в отличие от аспирина, предупреждает тромбообразование вследствие повреждения эндотелия (наиболее распространенная причина тромбоза сосудов малого калибра), подавляя агрегацию тромбоцитов, инициируемую арахидоновой кислотой и АДФ [Z.Terashita et al., 1995]. Выявлено отчетливое превентивное действие тиклида в отношении тромбогенеза в микроваскулярном русле, значительно превосходящее действие аспирина, и показано, что применение комбинации тиклида с аспирином не более результативны, чем монотерапия тиклидом [A.P.Basile et al., 1995].

S.В.Gross [1995] отмечает, что более 500 тысяч американцев ежегодно переносят транзиторные ишемические атаки (ТИА), причем риск развития инсульта, являющегося третьей по частоте причиной смерти в США, составляет 4-8% в течение первого месяца после ТИА и возрастает до 12-13% в течение года. В результате широких статистических исследований выделены факторы риска развития инсульта. Наличие сахарного диабета, гиперлипидемия и гиперкоагуляция среди них занимают первое место. Многочисленные исследования последних лет показывают, что аспирин, дипиридамол и тиклид являются наиболее эффективными препаратами для вторичной профилактики ишемического инсульта, применение антикоагулянтов непрямого действия оказывает предупредительный эффект лишь у больных с высоким риском кардиоэмболического инсульта. R.G. Hart и соавт. [1995] сообщают, что в штате Техас с населением 16 млн жителей ежегодно происходит более 30 тысяч инсультов, причем профилактическая терапия аспирином и тиклидом снизила число инсультов на 25%.

Существенная роль в патогенезе инфаркта мозга отводится активации тромбоцитов (повышению их способности к адгезии и агрегации), поэтому вопрос о применении антиагрегантов в острой фазе инсульта является практически важным. Т. Iwamoto и соавт. [1995], D.M. Lutomski и соавт. [1995] считают оправданным применение антиагрегантов для лечения инсульта, отмечая также целесообразность их применения по окончании острого периода.

Коррекция гиперхолестеринемии

Важным ФР цереброваскулярных заболеваний является гиперхолестеринемия. Поскольку в настоящее время общепринятой является липидная теория атеросклероза, то исследование уровня холестерина крови, соотношения его фракций, содержащихся в атерогенных липопротеидах низкой плотности и антиатерогенных липопротеидах высокой плотности, является важнейшим моментом профилактики прогрессирования атеросклероза. Нормальный уровень общего холестерина крови - менее 200 мг%. 200-240 мг% - пограничный показатель. При отсутствии других ФР назначается диета, ежегодно контролируется уровень холестерина, выявляются другие ФР. В том случае, если уровень холестерина выше 240 мг% или присутствуют два и больше ФР, необходимо определить профиль липопротеидов. При повышении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, наличии ФР и признаков ИБС проводят тщательное обследование для выяснения причины дислипопротеидемии: наследственные или вторичные (обусловленные сахарным диабетом, гипотиреозом, диспротеинемией, нефротическим синдромом и др.).

Лечение дислипопротеидемии начинают с коррекции нарушений липидного метаболизма с помощью диеты. Также необходимо изменение образа жизни: повышение физической активности, отказ от курения, снижение веса и др. При неэффективности проводимых мер (оценка производится через 3 месяца по уровню холестерина крови) рекомендуется дальнейшее ужесточение диеты. В том случае, когда предложенные меры не приносят результата, назначается лекарственная терапия статинами (мевакор, липостат, зокор), фибратами (липантил, липанор, гемфиброзил) или никотиновой кислотой в суточной дозе до 3 г. Поскольку наиболее частым побочным эффектом лечения никотиновой кислотой является расширение сосудов кожи, терапию начинают с малых доз, постепенно повышая.