Балаболкин М. И. - Эндокринология

При первичном альдостеронизме в сочетании с двусторонней мелко- или крупноузелковой гиперплазией коры надпочечников показана двусторонняя тотальная адреналэктомия с последующей заместительно терапией глюкокортикоидами. В предоперационном периоде таким больным проводится лечение гипотензивными препаратами в сочетании с верошпироном. Некоторые исследователи при идиопатическом гиперальдостеронизме отдают предпочтение терапии спиронолактонами и лишь при ее неэффективности рекомендуют прибегать к хирургическому вмешательству. Необходимо иметь в виду, что верошпирон и другие антагонисты альдостерона обладают антиандрогенными свойствами и при длительном их применении у мужчин развиваются гинекомастия и импотенция, которая часто наблюдается при дозах верошпирона свыше 100 мг в день и длительности применения более 3 мес.

У больных с идиопатической гиперплазией коры надпочечников помимо спиронолактонов рекомендуется также амилорид по 10-20 мг в сутки. Показаны также петлевые диуретики (фуросемид). Дополнительное применение блокаторов кальциевых каналов (нифедипин) оказывает положительное влияние посредством ингибирования секреции альдостерона и прямого дилатирующего влияния на артериолы.

Для профилактики острой надпочечниковой недостаточности при удалении альдостеромы, особенно в случае двусторонней адреналэктомии, необходима соответствующая терапия глюкортикоидами (см.выше). Дексаметазонзависимая форма гиперальдостеронизма не требует оперативного вмешательства, и, как правило, терапия дексаметазоном в дозе 0,75-1 мг в день приводит к стойкой нормализации артериального давления, обмена калия и секреции альдостерона.

Гипоальдостеронизм

Изолированный гипоальдостеронизм – это селективная недостаточность секреции альдостерона при интактном биосинтезе кортизола.

Недостаточность секреции альдостерона наблюдается при дефиците ферментов, ответственных за его синтез (недостаточность кортикостерон метилоксидазы I типа или недостаточность 18-гидроксилазы; недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа или альдостеронсинтазы), снижении функции клубочковой зоны (после применения гепарина и полисульфатированных гликозаминогликанов-гепариноидов или в связи с аутоиммунным процессом коры надпочечников, который часто сочетается с гипопаратирозом) или нарушении функции ренин- ангиотензинной системы (после удаления альдостеромы, при идиопатическом гипоренинемическом гипоальдостеронизме, диабете, сочетающимся с хронической почечной недостаточностью см. ниже).

Гипоальдостеронизм, связанный с недостаточностью ферментов, протекает с клиникой сольтеряющего синдрома, задержкой роста; при этом характерно высокое содержание 18-гидроксикортикостерона. Заболевание носит семейный характер. Терапия экзогенными минералокортикоидами восстанавливает скорость роста и баланс натрия в организме этих больных.

Длительное применение гепарина в больших дозах или полисульфатированных гликозаминогликанов приводит к угнетению биосинтеза и секреции альдостерона и к морфологическим изменениям клубочковой зоны коры надпочечников. Поражение клубочковой зоны наблюдается и при хронической надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза. При этом в сыворотке крови определяются аутоантитела к клеткам коры надпочечников.

Гипоальдостеронизм, наблюдающийся после удаления альдостеромы, связан с глубоким угнетением ренин-ангиотензинной системы в результате длительной гиперсекреции альдостерона. Восстановления чувствительности ренин-ангиотензинной системы можно достичь назначением в предоперационном периоде большых доз верошпирона.

При сахарном диабете и хронической почечной недостаточности гипоальдостеронизм сочетается с высоким сывороточным уровнем ренина, который по своим физико-химическим свойствам отличается от ренина, находящегося в крови практически здоровых лиц. Этот ренин назван “большим” ренином, или проренином, который представляет собой относительно неактивную форму гормона, молекулярная масса которого значительно больше таковой ренина, содержащегося в плазме здоровых лиц.

Гиперренинемический гипоальдостеронизм встречается у больных, находящихся в критических состояниях (сепсис, большая кровопотеря и др.). Считается, что гипоксия угнетает альдостерон синтазу (кортикостерон метилоксидаза II типа) и соответственно скорость образования альдостерона. Кроме того, при хронических заболеваниях гиперренинемический гипоальдостеронизм может быть следствием высвобождения таких цитокинов, как фактор некроза опухолей, ИЛ-1, которые угнетают стимулирующее влияние ангиотензина II АКТГ на синтез альдостерона. Показано также, что предсердный натрийуретический гормон также угнетает секрецию альдостерона. Комплексное влияние перечисленных факторов при критических сотояниях приводит к угнетению секреции альдостерона и к клинической картине гипоальдостеронизма.

Следует отметить, что описан так называемый псевдогипоальдостеронизм, при котором потеря натрия и воды происходит несмотря на нормальное, а чаще повышенное содержание альдостерона в сыворотке крови, что связано со сниженной чувствительностью тканей- мишеней к действию альдостерона. F.Gamarra и соавт. (1997), изучая молекулярные механизмы этой патологии, установили, что псевдогипоальдостеронизм связан с дефектом натриевых каналов, а не с классическими геномными нарушениями внутриклеточного рецептора, которые у 5 больных, страдающих указанной патологией, оказались нормальными.

Гипоальдостеронизм сопровождается избыточной потерей натрия, гиперкалиемией и гипотонией. Гиперкалиемия может сочетаться с выраженной мышечной слабостью и аритмиями сердца.

Основные лечебные мероприятия при гипоальдостеронизме направлены на прием минералокортикоидов (ДОКСА, фторкортизол). Прогноз благоприятный.

Феохромоцитома

Выше отмечалось, что надпочечник представляет собой эндокринную железу, состоящую из коркового и мозгового слоя, каждый в свою очередь также является самостоятельной эндокринной железой. Они отличаются друг от друга морфологией, гистологической структурой, секрецией различных групп гормонов и происхождением. Если корковое вещество надпочечника начинает формироваться на 4-5-й неделе внутриутробного развития из мезодермальных клеток, расположенных медиально от урогенитальной бороздки, в течение последующих нескольких недель эти клетки пенетрируют вышерасположенную ретроперитонеальную мезенхиму и образуют корковое вещество надпочечника.

Мозговой слой надпочечника является производным эктодермальных клеток нервного гребешка и первичных клеток симпатической нервной системы – симпатогоний. Последние на 5-й неделе беременности дифференцируются в нейробласты, которые мигрируют вентрально от нервного гребешка и образуют паравертебральные и преаортальные симпатические ганглии, в которых нейробласты затем дифференцируются в феохромобласты и в феохромоциты. На 6-й неделе беременности определенная часть симпатогоний мигрирует вдоль центральной вены и проникает в эмбриональную кору надпочечника, образуя его мозговой слой, который отчетливо определяется на 8-й неделе беременности. Симпатогонии здесь дифференцируются в феохромобласты, постепенно созревающие в феохромоциты или хромаффинные катехоламинсекретирующие клетки. На 12-й неделе развития в указанных клетках выявляются секреторные гранулы. После рождения вненадпочечниковые хромаффинные клетки подвергаются обычно инволюции, но могут постоянно персистировать около чревной и мезентериальной артерий. Так называемый орган Цукеркандля локализуется около нижней мезентериальной артерии, представляет собой скопление вненадпочечниковых хромаффинных клеток и может быть источником для образования вненадпочечниковой феохромоцитомы.

Феохромоцитома – опухоль хромаффинной ткани, секретирующая избыточное количество катехоламинов. Последние по химической структуре представляют собой производные пирокатехина-3,4-диоксифенола или катехола, откуда и произошло название всей группы гормонов, содержащих это соединение. Заболевание встречается в любом возрасте, но чаще в 25-50 лет. В детском возрасте феохромоцитома чаще встречается у мальчиков.

В литературе описано несколько случаев заболевания в одной семье, в которых прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования. Опухоли мозгового слоя надпочечников могут быть множественными, двусторонними, сочетающимися с медуллярным раком щитовидной железы и аденомой околощитовидных желез – гиперпаратироз (синдром Сиппля или МЭН типа IIa). Феохромоцитома нередко сочетается с медуллярным раком щитовидной железы, нейромами слизистых, ганглионейромами кишечника, гиперпаратирозом, Марфано-подобным синдромом (МЭН IIb или III).

Показано, что в наследовании заболевания участвует RET протоонкоген, который локализуется на 10-й хромосоме, и при cиндроме МЭН II обнаружена мутация в 10-м и 11-м экзоне этого гена. N. Lindor и соавт. (1995) изучали мутацию в 10-м, 11-м и 16-м экзоне RET протоонкогена у 29 больных с феохромоцитомой, но без наличия других компонентов синдрома МЭН II и лишь у 3 из 29 больных (10%) были выявлены мутации в 1 из 3 экзонов. Авторы считают, что соматические мутации RET протоонкогена имеют незначительное влияние на туморогенез спорадических феохромоцитом.

Феохромоцитома может развиваться из хромаффинной ткани как мозгового слоя надпочечников (90%), так и вненадпочечниковой локализации (симпатическая цепочка от шеи до полости таза, часто орган Цукеркандля, располагающийся в месте бифуркации аорты, стенки мочевого пузыря и др.).

Некоторые авторы предлагают феохромоцитомы вненадпочечниковой локализации называть параганглиомами. Феохромоцитомы вненадпочечниковой локализации чаще встречаются у детей.

Феохромоцитома является причиной повышения артериального давления в 0,4-0,6% всех случаев артериальной гипертонии.

Феохромоцитомы – обычно инкапсулированные, хорошо васкуляризированные опухоли диаметром от 1 до 12-14 см и массой от 1 до 60 г. Встречаются опухоли больших размеров. Гормональная активность новообразования не зависит от его размеров. На разрезе в опухоли обнаруживаются участки некроза, очаги кровоизлияний серо-коричневого цвета. Гистологическая опухоль состоит из клеток мозгового слоя надпочечников, клетки хорошо окрашиваются солями хрома в коричневый цвет вследствие окисления катехоламинов, находящихся в гранулах цитозола. Опухоли (феохромоцитомы) могут быть злокачественными, но метастазы встречаются редко.

Клиническая картина. Обусловлена избыточной секрецией катехоламинов. Основными симптомами болезни являются артериальная гипертензия, гиперметаболизм и гипергликемии. Феохромоцитома надпочечниковой локализации секретирует адреналин и норадреналин, тогда как опухоль вненадпочечниковой локализации – только ноадреналин, который, как известно, в значительно меньшей степени влияет на обмен веществ и гликогенолиз.

Наиболее постоянный симптом феохромоцитомы – артериальная гипертензия, которая протекает пароксизмально, когда в период криза отмечается резкое повышение артериального давления с его нормализацией в межприступный период. Несколько реже встречается форма, характеризующаяся постоянным повышением артериального давления, на фоне которого развиваются кризы. Кроме того, феохромоцитома может протекать без кризов со стабильно высокой артериальной гипертензией.

Криз при феохромоцитоме возникает спонтанно, иногда его развитие провоцируется переохлаждением, физическим или эмоциональным напряжением, резким движением, пальпированием опухоли, приемом алкоголя или лекарств, таких, как гистамин или некоторые анестетики. Частота приступов различная: от 10 – 15 кризов в день до одного в течение нескольких месяцев. Продолжительность приступа также неодинакова – от нескольких минут до 2-3 дней.

Наряду с повышением артериального давления криз при феохромоцитоме характеризуется рядом нервно-психических и обменных нарушений: головная боль, нарушения зрения, потливость, беспокойство, чувство страха, раздражительность, тремор, сердцебиение, одышка, тошнота, рвота, боль в животе, груди, побледнение или покраснение лица. Криз может быть причиной смерти, которая наступает вследствие кровоизлияния в мозг, фибрилляции желудочков или острой сердечной недостаточности с отеком легких.

Криз заканчивается так же быстро, как и начинается. Артериальное давление возвращается к исходным величинам, бледность кожных покровов сменяется покраснением, иногда наблюдаются профузное потоотделение и избыточная секреция слюнных желез. Выделяется до 5 л светлой мочи с низкой относительной плотностью. После приступа длительное время сохраняется общая слабость, разбитость.

Симптомы гиперметаболизма и нарушения углеводного обмена обусловлены избытком секреции адреналина и его влиянием на ускорение обменных процессов, увеличение гликогенолиза и липолиза. Такие симптомы, как повышенный основной обмен, тахикардия, потливость, диарея, похудание, встречающиеся при феохромоцитоме, служат проявлением гиперметаболизма и не связаны с нарушением функции щитовидной железы.

Наряду с этим у больных часто выявляется нарушение толерантности к углеводам вплоть до развития диабета. В период криза наблюдается лейкоцитоз 1,0-3,0•106 (10 000-30 000) с эозинофилией и лимфоцитозом, а также гипергликемия.

Диагноз и дифференциальная диагностика. При дифференциальной диагностике феохромоцитомы и гипертонической болезни кризового течения необходимо учитывать следующие симптомы:

1) повышение основного обмена при феохромоцитоме при нормальных показателях функции щитовидной железы;

2) похудание на 6-10 кг, а в некоторых случаях до 15% и более от идеальной массы тела;

3) молодой возраст больных и длительность гипертензии не более 2 лет, а также парадоксальная реакция артериального давления на применение ганлиоблокаторов;

4) нарушение толерантности к углеводам.

P. Plouin и соавт. (1988) при тщательном анализе историй болезни 2585 больных гипертензией показали, что наличие головной боли, сердцебиения и потливости у таких больных является высоко специфическим (93,8%) и чувствительным (90,9%) критерием для диагноза феохромоцитомы. Частыми симптомами при гипертоническом пароксизме, вызванном наличием феохромоцитомы, у больных являются также бледность кожных покровов, беспокойство. Сравнительно часто встречаются запоры.

Правильной диагностике заболевания помогает проведение специальных проб. Пробы на провокацию приступа применяются при пароксизмальной форме гипертензии. Проба с гистамином проводится при исходном нормальном артериальном давлении. Больному, находящемуся в горизонтальном положении, измеряют артериальное давление, затем вводят внутривенно 0,05 мг гистамина в 0,5 мл изотонического раствора хлорида натрия и измеряют артериальное давление каждую минуту в течение 15 мин. В первые 30 с после введения гистамина артериальное давление может снизиться, но в дальнейшем наблюдается его увеличение. Повышение цифр на 60/40 мм рт. ст. против исходных в течение первых 4 мин после введения гистамина указывает на наличие феохромоцитомы. При проведении пробы с гистамином в случае чрезмерного повышения артериального давления (проведение пробы допустимо при исходно нормальном артериальном давлении) больному необходимо ввести a-адреноблокаторы фентоламин или тропафен.

Проба с тирамином. Проводится в тех же условиях, что и проба с гистамином. Вводят 1 мг тирамина внутривенно, и повышение в течение 2 мин систолического давления на 20 мм рт. ст. и более позволяет заподозрить наличие феохромоцитомы.

Проба с глюкагоном. Проводится натощак и при тех же условиях: 0,5 или 1 мг глюкагона вводят внутривенно, артериальное давление измеряют каждые 30 с в течение 10 мин. Результаты пробы такие же, как при введении гистамина и тирамина.

Проба с клофелином (клонидином). Больному, находящемуся в лежачем положении в отдельной комнате, в вену вводят катетер и через 30 мин берут кровь для определения количества норадреналина и катехоламинов в плазме. Затем больной принимает внутрь 0,3 мг клофелина и через 3 ч повторно производят забор крови для определения содержания указанных гормонов. У больных с феохромоцитомой содержание гормонов в плазме крови после приема клофелина не изменяется, тогда как у больных с эссенциальной гипертензией уровень норадреналина снижается до нормы и даже ниже.

E. Grossman и соавт. (1991) предложили клофелин-глюкагоновую пробу. До и через 3 ч после приема клофелина (клонидина) из расчета 0,3 мг/кг берут кровь для определения содержания в плазме адреналина, норадреналина, дофамина, дофа, дигидроксифенилгликола и 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты. После этого вводится 1 мг глюкагона и через 2 минуты вноь берут кровь для определения уровня катехоламинов в плазме. Клонидин, как указывалось выше, снижает концентрацию, тогда как глюкагон повышает содержание норадреналина в плазме крови. Авторы рекомендуют использовать эту пробу у больных лишь с незначительно повышенным базальным уровнем катехоламинов в плазме крови.

При постоянной гипертензии и артериальном давлении не ниже 160/110 мм рт. ст. применяется проба с a-адреноблокаторами фентоламином (регитин) или тропафеном. В тех же условиях, что и при проведении пробы с гистамином, вводят внутривенно 5 мг фентоламина или 1 мл 1% либо 2% раствора тропафена. Снижение артериального давления в течение 5 мин на 40/25 мм рт.ст. по сравнению с исходным позволяет заподозрить наличие феохромоцитомы. Следует учитывать, что после применения a-адреноблокаторов возможно развитие ортостатического коллапса, поэтому после проведения пробы больные в течение 11/2-2 ч должны лежать.

Большое диагностическое значение при феохромоцитоме придается гормональным исследованиям: определению уровня катехоламинов в плазме крови и в моче. Содержание катехоламинов в плазме составляет 100-500 нг/л, тогда как при феохромоцитоме их уровень повышается до 800-1000 нг/л, а в период криза – в 20-30 раз. Во время проведения пробы с гистамином концентрация катехоламинов в плазме увеличивается в 5-15 раз.

Повышение уровня катехоламинов в крови сопровождается увеличением экскреции с мочой как катехоламинов, так и их метаболитов – метадреналина и метнорадреналина. В норме за сутки экскретируется с мочой до 100 мкг катехоламинов, причем 15-17 мкг приходится на адреналин и 65-68 мкг – на норадреналин. В период приступа экскреция катехоламинов превышает 200 мкг за 24 ч. Особенно показательно сравнение содержания катехоламинов в порции мочи, собранной до приступа, и их уровень в порции мочи, собранной после приступа. Уровень катехоламинов и их метаболитов изменяется в несколько десятков раз.

Использование высокоэффективной хроматографии под высоким давлением для определения общих катехоламинов и их фракций в моче является чувствительным и специфическим тестом для диагностики феохромоцитомы. При использовании этого метода в 95% случаев заболевания удается определить повышенную экскрецию катехоламинов в 2 раза и более.

Наряду с этим изменяется и увеличивается экскреция с мочой метаболитов катехоламинов и, в частности, ванилилминдальной кислоты, выделение которой за сутки в норме составляет около 7 мг. Необходимо подчеркнуть, что больные не менее чем за 48 ч до обследования не должны получать шоколад, кофе, чай, мороженое, вещества, содержащие ванильную кислоту, иначе результаты будут недостоверными. Прием некоторых препаратов – a-метилдофа, хлорпромазина и бензодиазепинов могут быть причиной ложноположительных результатов.

Важным в дифференциальной диагностике феохромоцитомы и эссенциальной гипертонии является определение содержания хромогранина-А в сыворотке крови (M. Canale и E. Bravo, 1994). Хромогранин-А высвобождается из мозгового слоя надпочечников и симпатических нейрональных гранул вместе с катехоламинами. Хромогранин-А является также маркером пептидобразующих нейроэндокринных опухолей. Изучая содержание этого гормона в сыворотке крови у 44 практически здоровых лиц, 50 больных с подтвержденным диагнозом феохромоцитомы и 82 больных с эссенциальной гипертонией, указанные исследователи установили, что одновременное определение катехоламинов и хромогранина-А в сыворотке крови повышает специфичность метода до 95%, точность – до 88% и положительное предсказание диагноза – до 91%. Уровень хромогранина-А в сыворотке крови значительно повышен у больных феохромоцитомой, тогда как у больных с эссенциальной гипертонией он может незначительно превышать его содержание у практически здоровых лиц. Содержание хромогранина-А, а также нейропептида Y в плазме крови и катехоламинов в тромбоцитах более постоянно, чем уровень катехоламинов в плазме, и, видимо, эти методы заменят в будущем широко применяемые в настоящее время методы определения катехоламинов в крови и моче.