Балаболкин М. И. - Эндокринология

У девочек диагностика этого нарушения затруднена, так как наружные половые органы развиты нормально и лишь в период полового созревания выявляется недостаточность функции яичников. Наличие гипертонии и гипокалиемии позволяет заподозрить это заболевание и провести соответствующее определение уровня гормонов в крови. Для недостаточности 17-a-гидроксилазы установлен аутосомно-рецессивный тип наследования.

Заместительная терапия глюкокортикоидами приводит к снижению секреции АКТГ, уменьшению образования кортикостерона и дезоксикортикостерона и нормализации артериального давления. В препубертатный период показано назначение половых гормонов.

В случае задержки яичек в брюшной полости и развития наружных половых органов у мальчиков по женскому типу некоторые ученые рекомендуют удаление таких яичек из-за возможности их злокачественного перерождения; после этого проводится заместительная терапия женскими половыми гормонами.

Недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа. Проявляется снижением образования альдостерона, тогда как биосинтез предшественников альдостерона и дезоксикортикостерона остается ненарушенным. Клинически недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа протекает в виде сольтеряющего синдрома. Биосинтез других кортикостероидов (кортизола и др.) не нарушен и секреция АКТГ у таких больных в норме, поэтому отсутствуют признаки вирилизации и пигментации, характерные для этих форм врожденной гиперплазии надпочечников. В большинстве случаев недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа протекает в компенсированной форме; кортикостерон и дезоксикортикостерон оказывают незначительное минералокортикоидное действие и, как правило, дополнительного приема хлорида натрия с пищей достаточно для поддержания обмена электролитов на нормальном уровне. Лишь в некоторых случаях для этого требуется назначение фторкортизона или других минералокортикоидов (ДОКСА и др.).

Липоидная гиперплазия надпочечников. Наиболее тяжелое нарушение биосинтеза кортикостероидов, при котором имеется недостаточность десмолазы (20,22-десмолазы или Р450scc), осуществляющей наиболее ранний этап биосинтеза, а именно образование прегненолона из холестерина. Ген, кодирующий десмолазу (CYP11A), локализуется на 15-й хромосоме. При недостаточности этого фермента блокируется синтез альдостерона, кортизола, андрогенов, и такая патология несовместима с жизнью. Новорожденные умирают в первые дни жизни. На вскрытии обнаруживаются увеличенные в размерах надпочечники с высоким содержанием липидов, в основном холестерина, что и послужило основанием для названия этого нарушения-липоидная гиперплазия надпочечников. Нарушение биосинтеза стероидов наблюдается не только в надпочечниках, но и в половых железах, и у плодов мужского пола в отсутствие андрогенов развитие наружных половых органов происходит по женскому типу. Правильное установление пола в этих случаях возможно лишь при определении полового кариотипа. При ранней диагностике необходима немедленная заместительная терапия, включающая кортизол, минералокортикоиды, а также дополнительный прием хлорида натрия. Прогноз неблагоприятный.

Влияние катехоламинов на клеточном уровне опосредуется через адренергические рецепторы, которые можно представить как трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных фрагментов, а также внеклеточный (аминотерминальный) и внутриклеточный (карбокситерминальный) концы. Эти области адренорецептора ответственны за комплексирование с катехоламинами и хотя имеют очень близкую последовательность аминокислот, но они обладают определенной селективной чувствительностью к различным дофаминовым агонистам, что определяется некоторыми различиями в пятом и седьмом сегменте, которые ответственны за связывание гормона с G-белками. Выше отмечалось, что G-белки состоят из a-, b- и g-субъединиц. Комплексирование гормона с соответствующим рецептором сопровождается диссоциацией a-субъединицы от b- и g-субъединицы. После этого ГТФ замещает ГДФ на a-субъединице и вызывает диссоциацию b- и g-субъединиц. Комплекс a-субъединиц-ГТФ активирует пострецепторные механизмы, приводящие к биологическому эффекту гормона. В результате такого взаимодействия инициируются внутриклеточные процессы, приводящие к физиологическому эффекту. Различают a- и b-адренергические рецепторы, каждый из которых в свою очередь подразделяется на 2 подтипа. a1-адренергические рецепторы опосредуют сосудистые эффекты и сокращения гладких мышц, что проявляется сужением периферических сосудов, расширением зрачка и увеличением потоотделения, тогда как a2-адренергические рецепторы в случае их активирования ингибируют высвобождение норадреналина. Исследованиями последних лет показано, что a1 в свою очередь подразделяются на a1А, a1В, a1С и a1D, тогда как a2-рецепторы – на a2А, a2В, a2С. Фенилэфрин, метоксамин, циразолин являются агонистом b1-рецептора, тогда как празозин – селективным антагонистом a1-рецептора. Клонидин же относится к агонистам b2-рецептора, а йогимбин и раувольсцин – к селективным антагонистам a2-рецептора. Фентоламин и феноксибензамин действуют подобным образом на оба типа рецепторов. b-Адренергические рецепторы подразделяются на b1, опосредующие прямое стимулирующее влияние на сердце, и b2, которые осуществляют релаксацию гладких мышц матки, бронхов и сосудов, опосредуют гликогенолиз в печени. Агонистом для b-рецепторов является изопротеренол, для b1-рецепторов – добутамин, для b2-рецепторов – прокатерол и тербуталин и для b3-рецепторов BRL37344. Адреналин и норадреналин являются равнозначными агонистами для b1-рецепторов, тогда как норадреналин является слабым агонистом для b2-рецепторов. Антагонистом для b-рецепторов является пропранолол, для b1-рецеторов – бетаксолол, для b2-рецепторов – бутоксамин. b3-Адренергические рецепторы локализуются в жировой ткани и опосредуют липолиз жира.

a-Адренергические рецепторы, как указывалось выше, также подразделяются на 2 вида: a1- и a2-рецепторы. В постсинаптических окончаниях локализуются преимущественно a1-рецепторы, тогда как a2-рецепторы расположены в пресинаптических окончаниях, где они контролируют высвобождение катехоламинов из окончаний симпатических нервов.

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на различное биологическое влияние стимуляции a-, и b-рецепторов на органы и ткани, стимуляция функций желудочно-кишечного тракта и сердца безусловно является результатом активации как a-, так и b-рецепторов.

Катехоламины принимают участие в регуляции секреции гормонов: через b-рецепторный механизм стимулируют высвобождение глюкагона, ренина, гастрина, паратгормона, кальцитонина, инсулина и тироидных гормонов, однако через a-рецепторный механизм угнетают секрецию инсулина.

В последние годы обнаружено наличие третьего типа адренергических рецепторов – дофаминергических, т.е. рецепторов, отвечающих на дофамин (D1, D2, D4, D5 подтипы этих рецепторов), но не на другие катехоламины. Они выявлены в ЦНС (гипоталамус и другие области), в сосудах почек. Гипоталамус модулирует функцию передней доли гипофиза посредством не только гипоталамических гормонов, но и катехоламинов. Было обнаружено, что для стимуляции высвобождения ФСГ и ЛГ и угнетения высвобождения пролактина и СТГ требуются относительно высокие дозы норадреналина и адреналина (5-100 мкг) по сравнению с дофамином (1мкг). Производные лизергиновой кислоты бромокриптин и лерготрил угнетают секрецию пролактина в результате того, что являются агонистами дофаминовых, а правильнее D2-рецепторов,тогда как фенолдопа – агонистом D1-рецепторов. Антагонистом D5 является клозапин. D2- агонисты (бромокриптин и др.) успешно применяются в терапии акромегалии, гиперпролактинемии, болезни Иценко-Кушинга.

На основании проведенных исследований установлено, что a- и b-рецепторы – иммунологически близкие структуры. Под влиянием различных условий возможна транформация a- в b-рецепторы. Это позволило высказать предположение, что a- и b-рецепторы представляют собой аллостерические конформации одной и той же структуры.

b-Адренергическое влияние опосредуется через стимуляцию мембраносвязанного фермента аденилатциклазы, увеличение цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование специфических белков.

Стимуляция a2-адренергического рецептора сопровождается ингибированием гуанин-нуклеотидного регуляторного белка, что в свою очередь приводит к снижению активности каталитической субъединицы аденилатциклазы и уменьшению образования цАМФ. a1-Адренергическое влияние опосредуется кальций-полифосфоинозидной системой (см. выше). Комплексирование гормона (катехоламинов) с этим рецептором приводит к активизации данной системы: образованию двух мессенджеров – диацилглицерина и инозитол-трифосфата (ИФ3). Последний способствует повышению внутриклеточного кальция, а диацилглицерин активирует специфические протеинкиназы, фосфорилирующие определенные ферменты, что и проявляется различным биологическим эффектом.

Катехоламины влияют на обмен веществ посредством увеличения скорости утилизации энергии и повышения мобилизации энергетических запасов для использования их в тканях. Стимуляция обменных процессов сопровождается повышением образования тепла (термогенез) и при этом увеличивается потребление кислорода. Наличие достаточного количества источников энергии обеспечивается стимуляцией гликогенолиза и липолиза. Дополнительно к прямому действию катехоламины оказывают большое влияние на обмен веществ и через поджелудочную железу: через a- рецепторный механизм снижается секреция инсулина и через b-рецепторный механизм стимулируется высвобождение глюкагона.

При полноценном пищевом рационе в печени человека содержится 100 г (1720 кДж, или 400 ккал) и в скелетных мышцах около 300 г (5160 кДж, или 1200 ккал) гликогена. Влияние катехоламинов на стимуляцию гликогенолиза осуществляется как через активацию аденилатциклазы и цАМФ (b-рецепторы), так и механизмом, связанным с изменением вхождения Са++ в клетку (a-рецепторы). Стимуляция как a, так и b-адренергических рецепторов приводит к увеличению выхода глюкозы из печени. Механизм гликогенолиза, индуцированного катехоламинами в других тканях, менее ясен, но отличается от того, что, описано для печени.

Жировые депо у человека в среднем составляют 15 кг, или 570 500 кДж (135 000 ккал). Катехоламины усиливают липолиз через активацию липазы триглицеридов, что опосредуется через b3-адренергические рецепторы с последующим активированием аденилатциклазы и цАМФ. Имеются сообщения, что стимуляция a-адренергических рецепторов уменьшает скорость липолиза.

Белок в организме представлен в основном в мышечной ткани, где его количество составляет 6 кг (103 200 кДж, или 24 000 ккал). Под влиянием катехоламинов наблюдается протеолиз, хотя увеличивается синтез многих специфических белков. В основном для расхода энергии мобилизуются запасы жиров и углеводов, а белки используются в том случае, если эти источники энергии израсходованы.

Под влиянием катехоламинов стимулируются процессы глюконеогенеза в печени, где для образования глюкозы используются лактат, глицерин и аланин. Эти процессы опосредуются через активацию a-адренергических рецепторов.

Таким образом, биологическое значение катехоламинов в организме велико. Наряду с непосредственным влиянием на обмен веществ катехоламины оказывают опосредованное действие через секрецию других гормонов (СТГ, инсулин, глюкагон, ренин-ангиотензинная система и др.)

Вирилизирующие опухоли коры надпочечников

Вирилизирующие опухоли коры надпочечников, или андростеромы, встречаются сравнительно редко. Эти опухоли секретируют андрогены, избытком которых обусловливается клиническая картина заболевания. Андростеромы в 2 раза чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин, и проявляются клинической картиной синдрома врожденной гиперплазии надпочечников. Андростеромы нередко встречаются на первом году жизни. Если при врожденной гиперплазии коры надпочечников явления вирилизации вследствие врожденного нарушения биосинтеза кортикостероидов развиваются уже в период внутриутробного развития и выявляются при рождении, то при вирилизирующих опухолях коры надпочечников – только в постнатальном периоде в зависимости от времени возникновения опухоли. Это различие необходимо иметь в виду при дифференциальной диагностике врожденной гиперплазии надпочечников.

Макроскопически андростеромы – твердые, заключенные в соединительную капсулу опухоли, и без гистологического исследования трудно определить их доброкачественность или злокачественность. Правда, злокачественные опухоли всегда по размерам больше, чем доброкачественные, и имеют более развитую сосудистую сеть. В некоторых случаях опухоль прорастает соединительнотканную капсулу и распространяется на ткань почки. Возможно метастазирование в легкие, печень или другие органы. На разрезе опухоль может быть гетерогенной с участками кальцификаций, кровоизлияний и некроза. Гистологически характерны полиморфизм клеток, наличие многоядерных гигантских клеток, инфильтрирующий рост которых выявляется и в других злокачественных опухолях.

Клиническая картина. При наличии андростеромы у девочек развиваются симптомы вирилизации: рост волос на лобке, увеличение клитора в пубертатный период, отсутствие увеличения роста молочных желез, менструации не наступают. При этом характерны ускоренный рост организма, усиление развития мускулатуры, преждевременное закрытие зон роста.

У мальчиков при наличии андростеромы наблюдаются признаки преждевременного полового созревания: оволосение на лобке, увеличение наружных половых органов, тогда как яички остаются маленькими, недоразвитыми. Мышечная система развита хорошо, отмечаются ускоренный рост и преждевременное созревание костей скелета. Несмотря на ускоренное физическое и половое созревание, психическое развитие не соответствует возрасту.

У женщин андростеромы встречаются в возрасте 30-40 лет и проявляются огрублением голоса, гирсутизмом, прекращением менструаций, уменьшением молочных желез, увеличением клитора, атрофией матки, перераспределением подкожной жировой клетчатки по мужскому типу, иногда облысением. В большинстве случаев отмечается повышение либидо.

У мужчин симптомы вирилизации протекают незаметно и андростерома может быть выявлена случайно.

Лабораторная диагностика. Экскреция 17-КС с мочой резко повышена, иногда до 200-600 мг в сутки, в основном за счет дегидроэпиандростерона. Увеличивается в несколько раз концентрация его в плазме крови. Прием дексаметазона не изменяет скорость и количество секретируемых андрогенов. Это свидетельствует о том, что опухоль коры надпочечников не находится под контролем АКТГ. Экскреция 17-ОКС и содержание кортизола в крови, как правило, в норме.

Диагноз основывается на данных клинической картины, повышении экскреции 17-КС, дегидроэпиандростерона и отрицательной пробе с дексаметазоном. Для выявления опухоли надпочечника ранее применялся ретропневмоперитонеум в сочетании с нисходящей пиелографией, а также сканирование надпочечников. В натоящее время широко используется УЗИ, КТ или МР-томография.

Дифференциальная диагностика проводится с опухолями яичника (арренобластома и др.), которые протекают с явлениями вирилизации. Выделение 17-КС в этих случаях умеренно повышено. Необходимо тщательное гинекологическое обследование.

У мальчиков опухоль яичка, развивающаяся из клеток Лейдига, будет протекать с описанной клинической картиной. Выделение 17-КС также повышено, но физикальное обследование позволяет обнаружить резкое увеличение одного яичка.

Синдром преждевременноого полового созревания у мальчиков характеризуется такой же клинической картиной и связан с ранним созреванием гипоталамо-гипофизарной системы. Секреция гонадотропинов в этих случаях соответствует уровню, наблюдаемому у юношей в пубертатном периоде, тогда как при андростероме концентрация гонадотропинов в крови снижена.

Необходимо иметь в виду, что некоторые гепатомы, как правило, злокачественные, могут секретировать гонадотропины и вследствие этого приводить к развитию признаков преждевременного полового созревания и вирилизации. Наличие увеличенной в размерах печени помогает правильной диагностике.

Лечение. Хирургическое. В случае метастазов операция сочетается с рентгено- и химиотерапией (хлодитан, амиглютамид и др.)

Феминизирующие опухоли коры надпочечников

Опухоли надпочечников, вырабатывающие эстрогены, встречаются редко, чаще у детей. Однако 40-50% общего количества феминизирующих опухолей встречаются у взрослых мужчин, тогда как у женщин такие опухоли не описаны, что, видимо, связано с трудностью диагностики повышенной феминизации организма.

Клиническая картина. Наиболее частым симптомом заболевания является гинекомастия, наблюдаемая в 98% случаев. Гинекомастия встречается как у мальчиков, так и у мужчин. Кроме того, развивается атрофия яичек, снижаются либидо и потенция, уменьшается рост бороды и усов, однако размеры полового члена и предстательной железы не изменяются. Часто наблюдается олигоспермия. У некоторых больных появляется пигментация ареол молочных желез и даже секреция из них при надавливании на область соска. Редко, но может встречаться артериальная гипертензия (А.М.Раскин, 1977).

У мальчиков единственным признаком являются гинекомастия и преждевременное созревание костной ткани. Размер полового члена и яичек соответствует возрасту.

Феминизирующая опухоль коры надпочечников у девочек сопровождается клинической картиной преждевременного полового созревания: увеличение молочных желез и наружных половых органов, оволосение на лобке, ускорение роста организма, преждевременное созревание костей скелета, влагалищные кровотечения.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Экскреция эстрогенов с мочой повышена у всех больных и соотношение эстрона, эстрадиола и эстриола такое же, как у здоровых взрослых женщин. Содержание гонадотропинов в крови и выделение их с мочой снижены. У некоторых больных может быть повышено выделение 17-КС и дегидроэпиандростерона. При пробе с дексаметазоном изменения экскреции 17-КС не наблюдается.

Дифференциальная диагностика проводится с синдромом Клайнфелтера, для которого также характерна гинекомастия. Наличие полового хроматина в большинстве клеток слизистой оболочки полости рта, патологического кариотипа (обычно 47 ХХY), высокое содержание гонадотропинов в крови и повышенная экскреция их с мочой являются главными критериями, позволяющими правильно поставить диагноз синдрома Клайнфелтера.

Гинекомастия встречается при тиротоксикозе и заболеваниях печени, в случае приема некоторых лекарственных препаратов (резерпин, наперстянка, мепробамат).

Умеренная преходящая гинекомастия встречается в пубертатном периоде, не требует лечения и проходит спонтанно.

При преждевременном идиопатическом половом созревании у девочек выделение 17-КС с мочой в норме, а содержание гонадотропинов и выделение их с мочой повышено.

Лечение. Хирургическое. В послеоперационном периоде уменьшается гинекомастия, восстанавливается либидо и сперматогенез. Для профилактики возможной острой недостаточности надпочечников удаление феминизирующих опухолей, как и андростером, проводится на фоне глюкокортикоидной терапии. У взрослых мужчин удаленные опухоли, как правило, злокачественные, что обусловливает возможность появления метастазов в различные сроки после операции.

Гормонально-неактивные опухоли надпочечника

Гормонально-неактивные опухоли коры надпочечника называются также “клинически немыми” опухолями коры надпочечника, а в последние годы – инсиденталомами. Гормонально-неактивные опухоли описывались как случайные находки при проведении аутопсий (посмертных вскрытий) по различным причинам. Однако после внедрения в клиническую практику УЗИ, КТ и МР-томографии появилось большое количество публикаций, указывающих, что у 0,5 до 5% больных, не имеющих клинической симптоматики нарушения функции надпочечников, при проведении у них указанных исследований выявляются различные опухолевые образования коры надпочечников. Среди гормонально-неактивных опухолей надпочечника чаще встречаются доброкачественные образования. Так, по данным M.S. Gross и B.Shapiro (1993), доброкачественные аденомы размером более 6 см встречаются с частотою 1:4000, а злокачественные – меньше чем 1:250 000. Кроме первичного рака надпочечника, выявляются метастазы злокачественных опухолей другой локализации (рак легких, рак молочной железы, лимфома, лейкемия и др.). По данным этих же авторов, случайно обнаруженные опухоли в коре надпочечников могут представлять собою аденому, узелковую гиперплазию или рак надпочечника, а в мозговом слое – феохромоцитому, ганглионейриному или ганглионейробластому. Из других более редких опухолей в надпочечниках выявляются нейрофиброма, миелолипома, гамартрома, тератома, ксантоматоз, амилоидоз, гранулоцитоз, гемартрома и кисты.