Балаболкин М. И. - Эндокринология

Противовоспалительное влияние глюкокортикоидов проявляется в угнетении всех компонентов воспалительной реакции. При этом наблюдается уменьшение проницаемости капилляров, торможение экссудации и миграции лейкоцитов, снижение фагоцитоза как лейкоцитами, так и клетками ретикулоэндотелиальной системы, уменьшается пролиферация гистиоцитов, фибробластов и образование грануляционной ткани. В больших дозах глюкокортикоиды вызывают лизис лимфоцитов и плазматических клеток, уровень антител в крови снижается. Изменяется клеточно-опосредованный иммунитет, уменьшается гиперчувствительность и сенсибилизация организма к различным агентам. Кортизол стабилизирует мембраны лизосом, содержащих многие протеолитические ферменты.

Глюкокортикоиды совместно с альдостероном, катехоламинами и другими вазоактивными пептидами принимают участие в поддержании нормального артериального давления, потенцируя в основном влияние катехоламинов на стенку сосудов. Кроме того, при этом увеличивается образование ангиотензиногена, который превращается в ангиотензин и стимулирует секрецию альдостерона. Глюкокортикоиды повышают диурез, стимулируя скорость клубочковой фильтрации и уменьшая реабсорбцию воды, что является, вероятнее всего, результатом угнетения образования антидиуретического гормона. Кортизол обладает небольшой минералокортикоидной активностью, но при избыточном его образовании (болезнь Иценко-Кушинга) наблюдается усиление реабсорбции натрия в обмен на ионы калия в дистальных отделах канальцев почек, что приводит к задержке натрия в организме, увеличению объема внеклеточной жидкости и гипокалиемии.

Избыток глюкокортикоидов вызывает снижение количества зозинофилов и лимфоцитов в крови при одновременном увеличении нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов. Развивается атрофия лимфатических узлов и вилочковой железы.

Мышечная слабость связана с усилением катаболизма белков и гипокалиемии. Одновременно происходят изменения в скелете в результате снижения секреции гормона роста, нарушение образования хряща и костной ткани, появляется различной степени остеопороз, уменьшается абсорбция кальция из желудочно-кишечного тракта и повышается экскреция его с мочой, что приводит к отрицательному балансу кальция в организме.

Кортизол является основным кортикостероидом, осуществляющим контроль секреции кортиколиберина и АКТГ.

Биологически активными минералокортикоидами в порядке убывания активности являются альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон и 18-оксидезоксикортикостерон. Альдостерон способствует задержке в организме натрия и воды, стимулирует выделение калия, а также оказывает слабое глюкокортикоидное действие.

Секретируемый надпочечниками альдостерон с кровотоком достигает почек, где проникает в эпителиальные клетки дистальных отделов канальцев и связывается со специфическим цитоплазматическим рецептором. Альдостеронрецепторный комплекс затем перемещается в ядро и связывается с рецепторами, вызывая стимуляцию мРНК и синтез соответствующего белка (фермента), который и осуществляет повышенное выделение калия и задержку натрия (обмен ионов натрия на калий в дистальных отделах канальцев).

Секреция альдостерона в организме контролируется следующими факторами:

1) активностью ренин-ангиотензинной системы;

2) концентрацией ионов натрия и калия в сыворотке крови;

3) уровнем АКТГ;

4) простагландинами и кинин-калликреиновой системой.

Ренин-ангиотензинная система представлена набором компонентов, взаимодействующих в строгой последовательности. Ангиотензиноген образуется в печени под влиянием ренина, местом секреции которого является юкстагломерулярный аппарат кортикальных нефронов, конвертируется в ангиотензин I. Последний представляет собой декапептид (Асп-Арг-Вал-Тир-Илей-Гис-Про-Фала-Гис-Лей), под влиянием “конвертирующих ферментов” (киназы II) в легких преращающийся в ангиотензии II – биологически активный октапептид (Асп-Арг-Вал-Тир-Илей-Гис-Про-Фала), который стимулирует секрецию альдостерона и вызывает сужение артериол (не исключено, что это действие опосредуется через симпатическую нервную систему).

Таким образом, увеличение секреции ренина является необходимым условием для усиления секреции альдостерона. Считается, что скорость образования ренина зависит от:

а) снижения давления в юкстагломерулярном аппарате почки (барорецепторная гипотеза); б) состояния симпатической нервной системы (адренергическая гипотеза); в) снижения концентрации натрия в области плотного пятна-“macula densa” (гипотеза темного пятна).

Усиление высвобождения ренина наблюдается при следующих физиологических и патологических состояниях:

1) переход из горизонтального положения в вертикальное;

2) снижение внутрисосудистого давления и объема вследствие дегидратации, кровотечения, приема диуретиков, гипоальбуминемии;

3) стрессовые ситуации, повышение активности симпатический нервной системы, прием b-адреностимуляторов (изопреналин, адреналин);

4) ограничение приема натрия;

5) стимуляция секреции простагландинов, глюкагона, брадикинина;

6) сердечная недостаточность и цирроз печени;

7) снижение кровотока в почечной артерии.

В противоположность этому вазопрессин, a-адреностимуляторы, b-адреноблокаторы (индерал, обзидан), увеличение потребления натрия с пищей тормозят секрецию ренина.

Ионы калия стимулируют секрецию альдостерона непосредственно в клубочковой зоне коры надпочечника. Имеются многочисленные данные о контроле секреции альдостерона АКТГ, и суточный ритм секреции альдостерона (максимум высвобождения его в утренние часы) совпадает с ритмом секреции АКТГ. Уровень альдостерона в плазме изменяется при трансфузии простагландинов; кроме того, ингибитор синтеза простагландинов индометацин прерывает влияние натрия и увеличения внутрисосудистого объема на секрецию альдостерона. Не исключено, что действие осуществляется совместно с кининовой системой на уровне образования ренина или непосредственно альдостерона.

При свободной диете и нормальном содержании в ней хлорида натрия (поваренной соли) секреция альдостерона у практически здоровых лиц составляет от 100 до 500 нмоль/сут (30-150 мкг/сут) при концентрации его в сыворотке крови от 15 до 400 нмоль/л (5-15 нг/100 мл).

Как было указано выше, в сетчатом слое коры надпочечников происходит секреция половых гормонов (андрогенов и эстрогенов). Механизм действия и регуляция секреция половых гормонов описаны в главе 8.

Биосинтез кортикостероидов – сложный многоступенчатый процесс, осуществляемый при участии ферментов. Нарушение синтеза ферментов (в количественном или качественном отношении) приводит к нарушению биосинтеза кортикостероидов и развитию патологических состояний. Как правило, такие нарушения синтеза ферментов генетически обусловлены и лишь единичные случаи являются вторичными, возникающими в постнатальном периоде под влиянием различных повреждающих факторов (инфекция и др.)

На схеме 33 было показано, что наиболее часто встречаются нарушения следующих ферментов.

Дефект десмолазы или Р450scc (липоидная гиперплазия надпочечников). Очень редкая патология и в мировой литературе описано всего около 30 случаев такой патологии. При этом вследствие недостатка ферментов данной группы нарушается биосинтез кортикостероидов на самом раннем этапе, а именно блокируются отщепление боковой цепи холестерина и образование прегненолона, что проявляется резкой надпочечниковой недостаточностью. Кора надпочечников утолщена (гиперплазия), желтого цвета вследствие накопления холестерина. Новорожденные с таким дефектом, как правило, умирают в первые дни постнатального периода. Вне зависимости от генотипа строение наружных половых органов по женскому типу. При неполной блокаде десмолазной реакции жизнь новорожденных более продолжительна.

Дефект 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы. Сравнительно редкая недостаточность 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы, которая всегда сопровождается недостаточностью кортизола и наличием сольтеряющего синдрома. Недостаточность указанного фермента приводит к снижению синтеза кортизола и избыточного образования дегидроэпиандростерона. Нарушается, таким образом, образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов, тогда как прегненолон избыточно превращается в дегидроэпиандростерон и 17a-гидроксипрогестерон, которые избыточно экскретируются с мочой. Хотя дегидроэпиандростерон обладает небольшой андрогенной активностью, тем не менее это приводит к нарушению наружных половых органов. Недостаточность биологически активных андрогенов у плодов мужского пола может приводить к развитию гипоспадии, а у новорожденных женского пола наблюдаются явления вирилизации (клиторомегалия).

При неклассической форме недостаточности этого фермента заболевание проявляется у детей в виде преждевременного пубертата, а у женщин в виде гирсутизма или олигоменореи, что часто трактуется как яичниковая гиперандрогения.

Дефект 17a-гидроксилазы или Р450с17. Как правило, недостаточность этого фермента сочетается с недостаточностью 17,20-лиазы. Это также сравнительно редкая патология биосинтеза кортикостероидов, при которой основные нарушения проявляются в образовании кортизола и других 17-гидроксикортикостероидов, а также эстрогенов и андрогенов. Выявлен аутосомно-рецессивный тип наследования. Биосинтез кортикостероидов сдвигается в сторону избыточного образования минералокортикостероидов, в основном дезоксикортикостерона, уровень которого в сыворотке крови может быть в 30-40 раз выше, чем в норме. Это приводит к задержке натрия в организме, гипокалиемическому алкалозу и артериальной гипертензии. Развивающаяся вследствие этого гиперволемия угнетает высвобождение ренина и соответственно ангиотензина, в связи с чем секреция альдостерона снижена и часто его уровень в сыворотке крови не определяется. В некоторых случаях может иметь место селективная недостаточность 17,20-лиазы, что сопровождается у таких больных нормальным содержанием кортизола и дезоксикортикостерона в сыворотке крови, при сниженном уровне гормонов надпочечника и половых желез. Недостаточность секреции эстрогенов, андрогенов при комбинированной недостаточности обоих ферментов приводит у женщин к первичной аменорее, недоразвитию вторичных половых признаков, а у мужчин – к псевдогермафродитизму и гинекомастии.

Дефект 21-гидроксилазы или Р450с21. Наиболее частая причина врожденной гиперплазии надпочечников. Как и предыдущая патология, характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Типично для этого нарушения избыточное образование 17a-гидроксипрогестерона и выделение его метаболита прегнантриола с мочой. При сольтеряющем синдроме выявляются низкое содержание натрия и высокий уровень калия в сыворотке крови. Повышено выделение натрия с мочой. Для подтверждения недостаточности 21-гидроксилазы необходимо определение концентрации 17-гидроксипрогестерона в плазме, которая, как правило, превышает в несколько раз уровень, наблюдаемый у здоровых новорожденных (от 100 до 700 нмоль/л при норме 50-60 нмоль/л). В связи с низкой секрецией альдостерона юкстагломерулярный аппарат почек гипертрофирован, а уровень ренина и ангиотензина в крови повышен.

Дефект 11b-гидроксилазы или Р450с11. Нарушается образование кортизола и вследствие избыточной секреции АКТГ биосинтез кортикостероидов осуществляется по пути образования андрогенов, что сопровождается вирилизацией. Образование избытка 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола приводит к развитию гипертензии. Отмечается избыточная экскреция с мочой тетрагидропроизводных 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола, а также прегнантриола и этиохоланолона. Наряду с вирилизацией у больных отмечается пигментация кожных покровов.

Дефект 18-гидроксилазы (кортикостерон метилоксидазы I – КМО I) и 18- оксидазы (кортикостерон метилоксидазы II -КМО-II). Проявляется в виде сольтеряющего синдрома и гипотонии. При этом нарушается биосинтез альдостерона, уровень которого в сыворотке крови не определяется, а предшественники альдостерона – 11-дезоксикортикостерон и кортикостерон – обнаруживаются в избыточном количестве. В связи с нормальной продукцией кортизола и АКТГ при этой патологии не развивается гиперплазия коры надпочечников, чем эта патология отличается от перечисленных выше.

Мозговой слой надпочечника и симпатическая нервная система являются производными нервного гребешка, т.е. имеют нейроэктодермальное происхождение и служат местом образования катехоламинов, к которым относят дофамин, норадреналин и адреналин. Биосинтез этих низкомолекулярных веществ происходит в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника, ЦНС и адренергических симпатических волокнах постганглионарных нейронов. Катехоламины являются нейротрансмиттерами, которые опосредуют функцию ЦНС и симпатической нервной системы, принимая основное участие в регуляции сердечно-сосудистой системы. Исходным продуктом для образования катехоламинов является тирозин, который с помощью ряда соединений превращается в адреналин .

Вначале происходит гидроксилирование тирозина с образованием дигидроксифенилаланина (ДОФА). Он является предшественником катехоламинов, не обладает биологической активностью, но легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Образование ДОФА происходит при участии фермента тирозингидроксилазы (а), которая выявляется в мозговом слое надпочечника, ЦНС и тканях, иннервируемых симпатический нервной системой. Активность тирозингидроксилазы и гидроксилирование тирозина являются основным звеном в биосинтезе катехоламинов, лимитирующим его скорость.

Накопление фенилаланина и его метаболитов угнетает активность тирозингидроксилазы, поэтому при фенилкетонурии синтез катехоламинов снижен. Посредством ДОФА-декарбоксилазы (б) ДОФА превращается в дегидроксифенилэтиламин (дофамин), который при участии дофамин-b-оксидазы (в) и норадреналин-N-метилтрансферазы (г) превращается в норадреналин, а затем в адреналин.

Установлено, что гидроксилирование тирозина с образованием ДОФА происходит в митохондриях хромаффинных клеток. Декарбоксилирование ДОФА и образование дофамина осуществляется в цитозоле клетки, где в растворенном виде присутствуют ДОФА-декарбоксилаза и другие ферменты, необходимые для этого этапа биосинтеза катехоламинов. Дофамин попадает в гранулы клеток или терминали аксонов и в присутствии дофамин-b-оксидазы превращается в норадреналин. Далее норадреналин снова выходит в цитоплазму и, превратившись в адреналин, повторно поглощается гранулами.

Катехоламины в хромаффинных клетках локализуются в гранулах, которые служат резервуаром, местом их биосинтеза и высвобождения. Кроме катехоламинов, гранулы содержат липиды, нуклеотиды (АТФ), белки, ионы Са2+ и Mg2+. В гранулах мозгового слоя надпочечников содержится 80% адреналина и 20% норадреналина. Секреция катехоламинов осуществляется путем экзоцитоза; при этом содержание гранул “изливается” во внеклеточное пространство.

Гранулы выполняют следующие специфические функции: поглощают дофамин из цитозоля клетки и конвертируют его в норадреналин, являются местом “складирования” адреналина и норадреналина, предохраняют их от воздействия моноаминоксидазы и разрушения и в ответ на нервную стимуляцию высвобождают катехоламины в крови. При этом гранулы функционируют как тканевые буферные системы для катехоламинов; эту их функцию можно сравнить с функцией транспортных белков сыворотки крови для тироидных гормонов и кортикостероидов.

В окончаниях симпатических нервных волокон выявляются гранулы, содержащие лишь норадреналин. Аналогичные гранулы обнаружены и в ганглиях симпатической нервной системы. Норадреналин выявлен в головном и спинном мозге, наибольшая концентрация – в области гипоталамуса. Содержание адреналина в этих областях незначительно. Около 80% содержащегося здесь норадреналина локализуется в синаптосомах и нервных окончаниях. Следует отметить, что около 50% катехоламинов, содержащихся в области гипоталамуса и других базальных ганглиях головного мозга, приходится на дофамин.

Высвобождение катехоламинов как из мозгового слоя надпочечников, так и из окончаний симпатической нервной системы происходит под влиянием таких физиологических стимуляторов, как стресс, физическая и психическая нагрузка, повышение уровня инсулина в крови, гипогликемия, гипотония и др. Высвобождение катехоламинов происходит при участии ионов Са2+, который поступает в клетку или в окончания симпатической нервной системы. Поступающие в кровь катехоламины достигают периферических тканей, где накапливаются или метаболизируются прямо пропорционально симпатической иннервации тканей.

Инактивация катехоламинов происходит с участием двух ферментных систем катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). КОМТ является внутриклеточным ферментом, который локализуется в цитоплазме. Считается, что около 50% КОМТ находится в синаптосомах центральной и периферической нервной системы, а остальная часть (50-55%) приходится на другие органы – печень, почку, кишечник, селезенку, слюнные железы, аорту, матку, жировую ткань, эритроциты.

МАО широко представлена в тканях организма (печень, почки, желудок, кишечник, нервная ткань, головной мозг, сердце, половые железы, надпочечники, тромбоциты) и локализуется на наружной мембране митохондрий. В мозговом веществе надпочечников большая часть МАО располагается в митохондриях и лишь незначительное ее количество выявляется в гранулах хромаффинных клеток.

Выявлены два изофермента: МАО-А и МАО-В. МАО-А – фермент нервной клетки, дезаминирующей серотонин, адреналин и норадреналин. МАО-В выявляется в других тканях. На схеме 35 показан обмен катехоламинов, а также их содержание в крови и моче практически здоровых лиц.

Недостаточность коры надпочечников

Недостаточность коры надпочечников принято подразделять на острую и хроническую, причем последняя может быть как первичной, так и вторичной. Первичная недостаточность развивается вследствие деструкции ткани надпочечников, тогда как вторичная является результатом секреции АКТГ и атрофии коры надпочечников.

Первичная хроническая недостаточность коры надпочечников

Вторичная недостаточность коры надпочечников

Врожденная гипоплазия надпочечников

Острая недостаточность коры надпочечников

Первичная хроническая недостаточность коры надпочечников (болезнь аддисона)

В 1855 г. Аддисон описал первичную хроническую недостаточность надпочечников на основании результатов 11 вскрытий. Эта форма надпочечниковой недостаточности встречается у 1 на 4000-6000 госпитализированных больных. Например, смертность от этого заболевания среди взрослого населения Великобритании составляет 0,04%. Хроническая надпочечниковая недостаточность чаще встречается у мужчин; соотношение мужчин и женщин, страдающих этим заболеванием, 2:1.

Этиология и патогенез. Клинические проявления хронической недостаточности надпочечников возникают тогда, когда функциональная ткань коры надпочечников нарушена деструктивным процессом на 90%. Раньше основной причиной хронической недостаточности надпочечников была туберкулезная инфекция, на долю которой приходилось до 80% всех случаев заболевания. Другие патологические процессы (бластомикоз, амилоидоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз, гемохроматоз и др.) при двустороннем поражении коры надпочечников являются причиной хронической их недостаточности в 10% случаев.

В настоящее время примерно в 50% случаев первичная хроническая недостаточность надпочечников возникает в результате так называемой первичной, или идиопатической, атрофии коры надпочечников, причем в последние годы происходит увеличение частоты такого поражения до 60-65% и соответствующее уменьшение частоты туберкулезного поражения коры надпочечников. В надпочечниках выявляется интенсивная лимфоидная инфильтрация и увеличение фиброзной ткани при выраженной атрофии функциональных клеток их коры. В сыворотке крови таких больных обнаруживаются антитела к микросомальным и митохондриальным антигенам клеток коры надпочечников. Такое поражение называют аутоиммунным адреналитом, причем он встречается в 21/2 раза чаще у женщин. Аутоантитела к функциональной ткани надпочечников имеются у 50-55% больных, страдающих первичной атрофией коры надпочечников. Среди больных с антителами к клеткам коры надпочечников 88% женщин. Часто у одних и тех же больных наряду с наличием аутоантитела к клетке коры надпочечников выявляются антитела к островкам поджелудочной железы. При этом обнаруживаются цитоплазматические антитела к клеткам коры надпочечника и антитела к 21 a-гидроксилазе (Р450с21). H.Tanaka и соавт. (1997) описали новый высокочувствительный иммунопреципитирующий метод для определения антител к 21-гидроксилазе (Р450с21), позволяющий диагностировать аутоиммунную деструкцию коры надпочечников на доклинической стадии болезни, когда еще отсутствует полная клиническая картина хронической недостаточности коры надпочечников.