Балаболкин М. И. - Эндокринология

Определение гликозилированного альбумина в сыворотке крови позволяет осуществлять контроль гликемии за предыдущие 7 дней. Показатели гликозилированного альбумина в крови больных диабетом коррелируют со степенью гликемии.

Необычную методику контроля гликемии предложили M. Oimomi и соавт. (1988) – определение уровня фурозина (фруктозолизин) в волосах. Авторы подчеркивают, что эта методика весьма перспективна для выявления начальных медленно прогрессирующих форм ИЗД и особенно ИНЗД.

Определение толщины базальной мембраны капилляров. M. Siperstein и соавт. (1968) сообщили о морфометрическом электронномикроскопическом методе определения толщины базальной мембраны капилляров четырехглавой мышцы бедра. Показано, что у 92-98 % больных диабетом имеется утолщение базальной мембраны, в то время как в контрольной группе подобное утолщение мембраны выявлено лишь у 2-8 % обследованных. Однако в последние годы установлено, что утолщение базальной мембраны выявляется лишь у 40-60 % больных диабетом, и определение толщины мембраны является ценным диагностическим методом для выявления микроангиопатии. Более того, как показали исследования S. Aronoff и соавт. (1976), толщина базальной мембраны не является маркером диабета и зависит от возраста и пола. С возрастом толщина базальной мембраны капилляров увеличивается, причем у мужчин она больше, чем у женщин до периода менопаузы. С наступлением менопаузы толщина базальной мембраны увеличивается быстрее, чем у мужчин, и различия этих величин в дальнейшем почти стираются.

Данный показатель одинаков у мужчин и женщин, страдающих сахарным диабетом, и всегда превосходит величины, наблюдаемые у здоровых лиц соответствующего возраста, причем частота утолщения базальной мембраны у больных сахарным диабетом зависит от возраста и длительности заболевания. Так, при длительности диабета до 4 лет утолщение базальной мембраны выявляют у 26% больных моложе 40 лет и 50% больных старше 40 лет; при длительности диабета 5-9 лет эти показатели составляют 58 и 44% и 10-19 лет – 44 и 64 % соответственно. Вследствие этого данный показатель не может служить маркером предрасположенности или наличия диабета. Его определение является ценным методом выявления и контроля прогрессирования микроангиопатий.

У больных диабетом обнаружена пониженная способность эритроцитов к деформации в результате увеличения количества HbA1с и повышения вязкости эритроцита. Высказано предположение, что связанное с этим затруднение кровообращения в капиллярах и изменение давления в них стимулируют утолщение базальной мембраны.

Клиническая картина

Диагностика явного (манифестного) диабета, как правило, не вызывает затруднений. Больные предъявляют характерные жалобы на сухость во рту, полифагию (повышенный аппетит), чрезмерную жажду (полидипсия), полиурию, похудание (при ИЗД), сонливость, общую слабость, наклонность к инфекции (фурункулез, парадонтоз); у некоторых женщин отмечается зуд кожи в области наружных гениталий, у мужчин – баланит. При обследовании выявляются гипергликемии и глюкозурия, которая служит причиной полиурии.

Гипергликемия обусловлена снижением утилизации глюкозы вследствие недостатка секреции инсулина или снижения биологического действия инсулина в тканях - мишенях (повышения инсулинорезистентности, что связано как с уменьшением количества рецепторов и их аффинности к инсулину, так и с уменьшением количества транспортеров глюкозы).

Гипергликемия в свою очередь приводит к глюкозурии. Известно, что полная реабсорбия глюкозы в канальцах почек происходит при уровне глюкозы в крови, не превышающем 8,88 ммоль/л (160 мг/100 мл). Превышение этой концентрации становится причиной выделения глюкозы с мочой.

Полиурия, которая в некоторых случаях достигает 8-9 л в сутки (но чаще не превышает 3-4 л), является следствием осмотического диуреза, который обусловлен высокой концентрацией глюкозы в моче.

Сухость во рту, сильная жажда связаны, с одной стороны, с обезвоживанием организма вследствие избыточного выделения жидкости через почки, а с другой – с повышением концентрации в крови глюкозы, мочевины, натрия. При диабете наблюдается угнетение функции слюнных желез.

Снижение массы тела при декомпенсированном диабете 1 типа наблюдается вследствие избыточного выделения глюкозы с мочой; при этом экскретируется не только поступившая с пищей глюкоза, но и образовавшаяся в результате повышенного глюконеогенеза из жиров и белков.

Наряду с гипергликемией при сахарном диабете выявляются и другие обменные нарушения: гиперлипемия, гиперлактацидемия, гиперкетонемия, гипергликемия, развивающаяся вследствие снижения утилизации глюкозы при абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности. Гиперлипемия обусловлена повышенным липолизом под влиянием контринсулиновых гормонов (катехоламины, глюкагон, СТГ и др.) и проявляется увеличением содержания холестерина, фосфолипидов, неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), триглицеридов и липопротеидов. Гиперлактацидемия связана с избыточном поступлением лактата из скелетных мышц, почек, легких, что приводит к изменению отношения пируват/лактат. Печень при диабете не в состоянии утилизировать, т.е. превратить в гликоген, такое повышенное количество лактата, что и приводит к увеличению его уровня в крови. Повышенный липолиз и увеличенное поступление липидов в печень, где они усиленно окисляются, приводят к увеличению образования кетоновых тел и гиперкетонемии. Образующийся в процессе окисления жирных кислот ацетил-КоА при недостатке инсулина меньше окисляется в лимоннокислом цикле и превращается в ацетоацетил-КоА, а затем в b-оксимасляную кислоту и ацетон, создавая состояние, называемое диабетическим кетоацидозом.

Нарушение толерантности глюкозы при отсутствии клинических признаков заболевания может не обнаруживаться в течение ряда лет. Клинические симптомы ИЗД развиваются, как правило, остро, чаще у лиц молодого возраста. Во многих случаях выявляется сезонность заболевания (весенне-зимний и осенний период, которые обычно сопровождаются увеличением заболеваемости сезонными вирусными инфекциями). У большинства больных ИЗД развивается вслед за “вторым скачком” роста (пубертатный период), во время которого могут наблюдаться гипогликемии. Нередко лица, страдающие диабетом этого типа, поступают в прекоматозном или коматозном состоянии в больницу, где у них впервые диагностируется заболевание. В этой связи у всех больных, поступающих в стационар в состоянии комы, должно определяться содержание сахара в крови и моче.

У больных ИНЗД заболевание, как правило, развивается медленно, в течение нескольких недель или месяцев, а нередко впервые диагностируется во время профилактических осмотров или при обращении к врачу по поводу кожного зуда, фурункулеза и других заболеваний. Некоторые больные отмечают, что капли мочи на белье и обуви оставляют при высыхании белые пятна.

Иногда диабет диагностируется при первичном обращении больного к врачу уже по поводу осложнений этого заболевания: нарушение зрения, катаракта, заболевания периферических сосудов (ангиопатии), нейропатии, нарушение функции почек, импотенция.

По тяжести течения явный диабет делится на легкий, средней тяжести и тяжелый.

К диабету легкой степени (I степень) относят случаи сахарного диабета, при котором компенсация диабета (нормогликемия и аглюкозурия) достигается только диетой. Как правило, это сахарный диабет II типа.

Диабет средней тяжести (II степень) характеризуется возможностью достижения компенсации углеводного обмена инсулинотерапией или применением пероральных сахароснижающих средств.

Тяжелым течение диабета (III степень) считается при наличии выраженных поздних осложнений – микроангиопатии (пролиферативная ретинопатия, нефропатия II и III стадий), нейропатии. Сюда же относятся случаи лабильного течения диабета.

Состояние углеводного обмена при сахарном диабете характеризуется компенсацией и декомпенсацией. Компенсация – это состояние, при котором под влиянием лечения диабета достигнуты нормогликемия и аглюкозурия.

Субкомпенсация – течение диабета, сопровождающееся умеренной гипергликемией (содержание глюкозы в сыворотке крови не более 13,9 ммоль/л, или 250 мг на 100 мл), глюкозурией, не превышающий 50 г в сутки, и отсутствием ацетонурии.

Декомпенсация – течение диабета, при котором количество глюкозы в сыворотке крови превышает 13,9 ммоль/л (более 250 мг на 100 мл), а в моче – более 50 г в сутки при наличии различной степени ацетонурии (кетоза).

У некоторых больных отмечается инсулинрезистентность, т.е. такое состояние, когда для достижения нормального биологического эффекта инсулина (состояние нормогликемии) требуются значительно более высокие дозы гормона, или такое состояние, при котором нормальное количество гормона (инсулина) вызывает лишь субнормальный гормональный эффект.

В норме поджелудочная железа вырабатывает 30-45 ЕД инсулина, и для компенсации углеводного обмена после панкреатэктомии требуется именно такое количество инсулина. Однако у некоторых больных диабетом для нормализации углеводного обмена требуются гораздо большие дозы инсулина. Некоторые ученые под инсулинрезистентностью понимают состояния, требующие введения 100 ЕД инсулина в сутки при отсутствии кетоацидоза. По мнению В.Г. Баранова и соавт. (1977), к инсулинрезистентным следует относить случаи сахарного диабета, при которых для компенсации углеводного обмена требуется 200 ЕД и более инсулина в сутки.

Причины инсулинрезистентности различны. Ее развитие может быть связано с нарушением образования инсулина (секреция инсулина с нарушенной молекулярной структурой или нарушение процессов конверсии проинсулина в инсулин), наличием антагонистов инсулина (повышение секреции СТГ, кортизола, глюкагона, катехоламинов, антитела к инсулину, антитела к рецепторам инсулина), изменением количества рецепторов или чувствительности периферических тканей (уменьшение количества рецепторов или изменение их аффинности к инсулину, нарушения трансдукции гормонального сигнала, пострецепторные дефекты, в частности нарушение гексозаминового пути – обмена глютамина).

Причиной инсулинрезистентности может быть нарушение ответа периферических тканей-мишеней и печени к инсулину, нарушение различных пострецепторных механизмов, включая изменение транспорта глюкозы через клеточную мембрану (см.глюкозные транспортеры) и др. С другой стороны, инсулинрезистентность при ИЗД может быть связана с развитием антител к инсулину или к его компонентам, содержащимся в коммерческих препаратах инсулина. Инсулинрезистентность необходимо отличать от псевдоинсулинрезистентности, которая наблюдается при неправильном питании больных сахарным диабетом, когда вследствие увеличения в диете углеводов и для компенсации углеводного обмена приходится повышать дозы инсулина.

Необходимо отметить, что у части больных (по данным В.Г. Баранова, до 10%) наблюдается лабильное течение диабета. Характерными особенностями его являются полное отсутствие остаточной секреции инсулина, склонность к кетозу и развитие гипогликемии даже при незначительной передозировке инсулина. Чаще этот тип диабета встречается у больных в возрасте 20 лет, но описаны многочисленные наблюдения и у лиц старшего возраста. Антитела к инсулину при этом типе диабета, как правило, определяются в более низких концентрациях, чем у больных. при стабильном течении диабета.

Некоторые ученые развитие лабильного диабета связывают с повышенной секрецией СТГ и глюкагона или с повышением чувствительности периферических тканей к эндогенному СТГ. По мнению Сомоджи, развитие лабильного диабета связано с передозировкой инсулина, которая является причиной гипогликемии (часто недиагностируемой). Она вызывает “рикошетную” гипергликемию, в развитии которой участвуют контринсулиновые гормоны (катехоламины, глюкагон, СТГ). Часто у этих больных субклиническая гипогликемия наступает ночью во сне, а развивающаяся вслед за этим гипергликемия, которая выявляется у больных натощак в утренние часы, расценивается как следствие недостаточной компенсации нарушенного углеводного обмена и становится показанием к увеличению количества экзогенного инсулина. Однако это мероприятие не только не стабилизирует, а, наоборот, ухудшает течение диабета.

Причинами “лабильного” диабета могут быть нестабильная физическая нагрузка и ограничение физической активности. Больные с таким течением диабета нуждаются в повышенном внимании, так как частая смена уровня сахара крови (от гипо- до гипергликемии) вызывает глубокие нарушения углеводного обмена и ускоряет развитие осложнений диабета (макро- и микроангиопатии, нейропатии и др.).

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы при диабете являются одной из главных причин смерти при этом заболевании. Они могут встречаться с клиникой преимущественного поражения сердца (инфаркт миокарда и кардиомиопатия) или сосудов – ангиопатия (микро- и макроангиопатия).

Среди поздних осложнений сахарного диабета первое место по частоте занимают сосудистые ангиопатии, являющиеся наиболее частой причиной инвалидизации и летальности при сахарном диабете. Диабетические ангиопатии включают в себя поражение крупных и средних сосудов (макроангиопатия) и поражение капилляров, артериол и венул (микроангиопатия).

Поражение крупных сосудов у больных диабетом встречается в виде: а) атеросклероза – жировые бляшки на интиме; б) кальцифицирующего склероза Минкеберга; в) диффузного фиброза интимы. Эти формы поражения встречаются в коронарных, мозговых, почечных артериях и артериях верхних и нижних конечностей. Атеросклеротическое поражение артерий крупного и среднего калибра практически не отличаются от атеросклеротического поражения таких сосудов у лиц без сахарного диабета, за исключением того, что при диабете такие изменения развиваются значительно в более раннем возрасте, чем при его отсутствии.

Для диабета характерно, что наряду с поражением сосудов крупного и среднего калибра происходят большие изменения в артериолах диаметром 0,33 мм и менее, стенка которых состоит из интимы, внутренней эластической мембраны, а средний слой представлен в основном гладкомышечными клетками. Функция артериол заключается в регуляции периферического кровообращения путем изменения периферического сопротивления в сосудах. При диабете в этих сосудах развивается пролиферация и гиалинизация интимы, приводящая к сужению их просвета, что способствует развитию ишемии периферических тканей. Это связано с генерализованным процессом и более ограниченной возможностью развития коллатерального кровообрашения при сахарном диабете.

Диабетическая макроангиопатия характеризуется образованием на интиме артерий крупного и среднего калибра атеросклеротических бляшек, которые могут кальцифицироваться и изъязвляться, способствуя локальному тромбообразованию, окклюзии просвета сосуда с развитием инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровобращения. Причиной смертности почти 50% больных диабетом является инфаркт миокарда. Характерной его особенностью является более частое развитие атипических клинических форм – безболевой или малоболезненной (гастралгической) и синкопальной. Прогноз инфаркта миокарда у больных диабетом менее благоприятный, чем при отсутствии этого заболевания.

Большую терапевтическую проблему представляет часто наблюдающееся сочетание инфаркта миокарда и кетоацидоза, причем каждое из этих патологических состояний в одинаковой мере может привести к развитию кетоацидоза, а последний – способствовать возникновению инфаркта миокарда. Если у больных, не страдающих диабетом, атеросклероз поражает только крупные сосуды (аорта, подвздошные артерии), то при диабете поражаются и более мелкие артерии (подколенная, большеберцовая, тыльная артерия стопы). Диагностировать ранние стадии поражения этих сосудов помогают кожная термометрия симметрических участков конечностей, капилляроскопия, артериальная осциллография, прямая и объемная сфигмография, реовазография, допплерография.

Нарушение кровообращения в пораженных сосудах нижних конечностей ведет к трофическим изменениям кожи голени и стопы и гангрене, локализующейся в первую очередь в области 1 пальца. Характерно для диабета развитие сухой гангрены с незначительно выраженным болевым синдромом или с его отсутствием. Поражение нижних конечностей при диабете носит название синдрома диабетической стопы, развитие которого обусловлено патологическими изменениями периферической и автономной нервной системы, артериального и в большей степени микроциркуляторного кровообращения. В зависимости от преобладающего нарушения функции указанных систем различают нейропатическую, ишемическую или смешанную форму синдрома диабетической стопы.

Повреждение мелких сосудов при диабете – микроангиопатия – характеризуется утолщением базальной мембраны, пролиферацией эндотелия и отложением избыточного количества РАS-положительных веществ. Базальная мембрана в настоящее время расссматривается как внеклеточный матрикс, состоящий из гликопротеинов и протеогликанов; большая часть этого матрикса представлена коллагеном IV типа и ламинином, который является неколлагеновым гликопротеином с мол.м. около 900 кДа. Иммунологическими методами in vitro показано, что как ламинин, так и коллаген IV типа образуются различными клетками, причем образование этих белков модулируется гормоном роста.

Наряду с указанными изменениями (утолщение базальной мембраны в эндотелиальных клетках и перицитах) идентичные нарушения встречаются в сосудах сетчатки и капиллярах клубочка почек, где наряду с утолщением базальной мембраны капилляров происходит образование в их мезангии узелков, содержащих вещество базальной мембраны.

Аналогичные изменения встречаются в капиллярах других тканей и органов (сердце, нервы, кожа, ЦНС и др.). Диабетическая микроангиопатия становится причиной развития прежде всего ретинопатии, нейропатии. Утолщение базальной мембраны сосудов не зависит от возраста, в котором развился диабет, степени его тяжести, остаточной способности b-клеток к секреции инсулина, частоты кетоацидотической комы, характера проводимой сахароснижающей терапии.

Механизм развития микроангиопатий пока неизвестен. Считается, что утолщение базальной мембраны сосудов микроциркуляторного русла может быть следствием нескольких причин и в первую очередь – нарушений углеводного обмена.

Гипергликемия – одна из основных причин биохимических нарушений, лежащих в основе изменений сосудистой стенки. Гипергликемия приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки, позволяя белкам плазмы выходить в экстравазальное пространство. Именно нарушением проницаемости объясняется факт накопления белков плазмы в стенки капилляров, артериол и экстрасосудистого матрикса. Накопление белков способствует экспансии мезангиального матрикса в сосудах (включая почки), приводя в последующем к окклюзии сосудов.

Гипергликемия также приводит к увеличению обмена глюкозы посредством сорбитолового пути с образованием при этом повышенного количества сорбитола и фруктозы, которые в свою очередь способствуют внутриклеточному накоплению жидкости, отёку и разрыву мембраны клетки с нарушением вначале её функции, а затем её гибели. Именно гипергликемия ответственна за снижение внутриклеточного количества миоинозитола, диацилглицерина и активности протеинкиназы С.

Повышенный уровень глюкозы является причиной гликозилирования белков и накопления продуктов конечного гликозилирования, которые являются первичным инициирующим моментом, приводящим к каскаду последовательных событий в стенке сосуда, приводящим к морфологическим и структурным изменениям. Продукты конечного гликозилирования (присоединение глюкозы к аминной – NH2 группе аминокислоты лизина любого белка) связываются необратимо с белками, изменяют свойства и качества соответствующего белка. Длительноживущие белки (коллаген и др.) ответственны за многие функциональные свойства базальной мембраны, включая проницаемость сосудистой стенки, функцию “сита” и др. Избыточное накопление в таких белках продуктов конечного гликозилирования приводит к нарушению проницаемости сосудистой стенки, накоплению во внесосудистом матриксе гликозилированных альбумина, иммуноглобулинов и соответственно иммунных комплексов. Такие комплексы становятся “чужеродными” для организма, что вовлекает в процесс иммунокомпетентные клетки организма. Белки, содержащие продукты конечного гликозилирования, взаимодействуют с рецепторами макрофага, который в ответ на это синтезирует и секретирует серию цитокинов (фактор некороза опухолей, Ил-1, ИФР-1), способствующих в свою очередь пролиферации клеток и матрикса сосудистой стенки. Эти же продукты при взаимодействии с рецепторами эндотелиальных клеток способствуют повышенному синтезу в них таких клеточных факторов, как например, эндотелин-1, который является мощным вазоконстрикторным фактором, приводящим к местному тромбозу. При этом в эндотелиальных клетках снижается синтез простациклина. Наряду с этим под влиянием накопления конечных продуктов гликозилирования в тромбоцитах увеличивается синтез тромбоксана. Изменяется соотношение простациклина и тромбоксанов в сторону увеличения последних, что также является дополнительной причиной нарушения микроциркуляции, повышенного тромбообразования. Как следствие перечисленного развивается так называемый ДВС синдром, или синдром диффузного внутрисосудистого свертывания.