Балаболкин М. И. - Эндокринология

Следует остановиться на работах последних лет, направленных на создание аналогов инсулина, т.е. соединений, созданных на основе естественных форм инсулина, но действие которых отличается от препаратов инсулина. В этом отношении первенство принадлежит фирме “Эли Лилли”. Разработанный на этой фирме аналог инсулина, названный вначале “инсулин ЛизПро”, а затем “Хумалог“, представляет собой молекулу инсулина, в которой в цепи В в положении 28 находится аминокислота лизин, а в положении 29 той же цепи – аминокислота пролин, т.е.последовательность этих аминокислот является противоположной той, которая имеет место в нормальной молекуле инсулина человека, где в 28-м положении находится аминокислота пролин, а в 29-м положении b-цепи – аминокислота лизин. Такое структурное изменение молекулы инсулина привело к изменению биологических свойств инсулина. При подкожном введении такого инсулина начало его действия укорачивается по сравнению с естественным инсулином короткого действия. Гипогликемический эффект инсулина “лизпро” или “хумалога” начинается уже через 15 минут и длится короче, чем инсулина человека короткого действия. М. Анциферов и др. (1995) показали, что инсулин “лизпро” с успехом применяется для терапии сахарного диабета как у взрослых, так и у детей. J. Аnderson и соавт. (1995) опубликовали сравнительные данные о применении инсулина “лизпро” и хумулина в сочетании с инсулином средней продолжительности (препарат НПХ) или длительного действия (хумулин ультралента) у 1037 больных, страдающих ИЗД. У обследованных больных обеих групп содержание глюкозы в сыворотке крови натощак практически не отличалось и составило 11,64±5,09 ммоль/л (в группе получающих инсулин лизпро) и 11,34±4,96 ммоль/л (в группе получающих хумулин короткого действия). Через 1 ч после приема пищи показатели составили 12,91±5,43 и 13,89±5,37 ммоль/л, а через 2 ч после еды – 11,16±5,30 и 12,87±5,77 соответственно. Снизилась частота случаев гипогликемии. Так, у больных, получающих лизпро, она составила 6,44±7,63 за 30 дней, а у больных, получающих хумулин короткого действия – 7,19±8,08 за тот же период. Фирма “Эли Лилли” проводит исследования и по созданию аналога инсулина средней продолжительности действия. С.Меyers и соавт. (1995) сообщили о препарате W99-S32, или WS-, который является растворимым базальным аналогом инсулина. В исследованиях на животных этот препарат,как и хумулин лента, снижал гликемию в течение 6-7 ч. В случае применения хумулина лента гликемия начиная с 8-го часа имела тенденцию к повышению, тогда как у животных, получивших препарат WS, уровень глюкозы в сыворотке крови продолжал снижаться и оставался в пределах не выше 10 ммоль/л вплоть до 16 ч. Авторы справедливо отмечают, что препарат WS-аналог инсулина средней продолжительности действия повышает безопасность интенсивной инсулиновой терапии. Фирма “Хехст” также сообщила о создании аналога биосинтетического инсулина человека под условным названием HOE-901. Растворимый аналог инсулина человека средней продолжительности действия разработан и фирмой “Ново-Нордиск” под условным названием NN-304. Все перечисленное является свидетельством того, что в ближайшее время будут получены более безопасные и более эффективные препараты инсулина или его аналоги, с помощью которых можно поддерживать строгую компенсацию диабета на протяжении длительного времени.

Осложнения инсулинотерапии.

1.Аллергические реакции. Они проявляются: а) в местной форме – эритематозная, слегка зудящая и горячая на ощупь папула или ограниченное умеренно болезненное затвердение на месте введения; б) в генерализованной форме, характеризующейся в выраженных случаях крапивницей (раньше появляющейся и больше выраженной на коже лица и шеи), зудом кожи, эрозивными поражениями слизистых оболочек рта, носа, глаз, тошнотой, рвотой и абдоминальными болями, а также повышением температуры тела и ознобом. В редких случаях наблюдается развитие анафилактического шока.

Для предупреждения дальнейшего прогрессирования как местных, так и генерализованных аллергических проявлений в подавляющем большинстве случаев достаточно заменить применявшийся инсулин другим видом (монокомпонентный инсулин свиньи заменить на инсулин человека) или заменить препараты инсулина одной фирмы на аналогичные препараты, но производства другой фирмы. Наш опыт показывает, что аллергические реакции у больных часто возникают не на инсулин, а на консервант (фирмы производители применяют для этих целей различные химические соединения), используемый для стабилизации препаратов инсулина.

Если сделать это невозможно, то до получения другого препарата инсулина целесообразно введение инсулина с микродозами (менее 1 мг) гидрокортизона, смешиваемые в шприце. Тяжелые формы аллергии требуют специального терапевтического вмещательства (назначение гидрокортизона, супрастина, димедрола, хлорида кальция).

Следует, однако, иметь в виду, что аллергические реакции, особенно местные, нередко возникают в результате неправильного введения инсулина: чрезмерная травматизация (слишком толстая или затупленная игла), введение сильно охлажденного препарата, неправильный выбор места для инъекции и т.п.

2. Гипогликемические состояния. При неправильном расчете дозы инсулина (ее завышении), недостаточном приеме углеводов вскоре или спустя 2-3 ч после инъекции простого инсулина резко снижается концентрация глюкозы в крови и наступает тяжелое состояние, вплоть до гипогликемической комы. При использовании препаратов инсулина продленного действия гипогликемия развивается в часы, соответствующие максимальному действию препарата. В некоторых случаях гипогликемические состояния могут возникнуть при чрезмерном физическом напряжении или психическом потрясении, волнении.

Определяющее значение для развития гипогликемии имеет не столько уровень глюкозы в крови, сколько быстрота его снижения. Так, первые признаки гипогликемии могут появиться уже при уровне глюкозы 5,55 ммоль/л (100 мг/100 мл), если его снижение было очень быстрым; в других же случаях при медленном снижении гликемии больной может чувствовать себя относительно хорошо при содержании сахара в крови около 2,78 ммоль/л (50 мг/100 мл) или даже ниже.

В период гипогликемии появляются выраженное чувство голода, потливость, сердцебиение, дрожание рук и всего тела. В дальнейшем наблюдается неадекватность поведения, судороги, спутанность или полная потеря сознания. При начальных признаках гипогликемии больной должен съесть 100 г булки, 3-4 кусочка сахара или выпить стакан сладкого чая. Если состояние не улучшается или даже ухудшается, то через 4-5 мин следует съесть столько же сахара. В случае гипогликемической комы больному необходимо немедленно ввести в вену 60 мл 40% раствора глюкозы. Как правило, уже после первого введения глюкозы сознание восстанавливается, но в исключительных случаях при отсутствии эффекта через 5-10 мин вводят в вену другой руки такое же количество глюкозы. Быстрый эффект наступает после подкожного введения больному 1 мг глюкагона.

Гипогликемические состояния опасны из-за возможности наступления внезапной смерти (особенно у больных пожилого возраста с той или иной степенью поражения сосудов сердца или мозга). При часто повторяющихся гипогликемиях развиваются необратимые нарушения психики и памяти, снижается интеллект, появляется или усугубляется уже имеющаяся ретинопатия, особенно у лиц пожилого возраста. Исходя из этих соображений, в случаях лабильно протекающего диабета приходится допустить минимальную глюкозурию и незначительную гипергликемию.

3. Инсулинрезистентность. Выше указывалось, что в некоторых случаях диабет сопровождается состояниями, при которых отмечается снижение тканевой чувствительности к инсулину, и для компенсации углеводного обмена требуется 100-200 ЕД инсулина и более. Инсулинрезистентность развивается не только в результате снижения количества или аффинности рецепторов к инсулину, но и с появлением антител к рецепторам или инсулину (иммунный тип резистентности), а также вследствие разрушения инсулина протеолитическими ферментами или связывания иммунными комплексами. В некоторых случаях инсулинрезистентность развивается вследствие повышения секреции контринсулиновых гормонов, что наблюдается при диффузном токсическом зобе, феохромоцитоме, акромегалии и гиперкортицизме.

Врачебная тактика состоит прежде всего в определении природы инсулинрезистентности. Санация очагов хронической инфекции (отит, гайморит, холецистит и др.), замена одного вида инсулина другим или совместное с инсулином применение одного из пероральных сахароснижающих препаратов, активное лечение имеющихся заболеваний желез внутренней секреции дают хорошие результаты. Иногда прибегают к применению глюкокортикоидов: несколько увеличивая суточную дозу инсулина, сочетают его введение с приемом преднизолона в дозе около 1 мг на 1 кг массы тела больного в день в течение не меньше 10 дней. В дальнейшем в соответствии с имеющимися гликемией и глюкозурией постепенно снижают дозы преднизолона и инсулина. В некоторых случаях возникает необходимость более длительного (до месяца и более) применения малых (10-15 мг в день) доз преднизолона.

В последнее время при инсулинрезистентности применяется сульфатированный инсулин, который менее аллергогенен, не реагирует с антителами к инсулину, но обладает в 4 раза более высокой биологической активностью, чем простой инсулин. При переводе больного на лечение сульфатированным инсулином необходимо иметь в виду, что такого инсулина требуется лишь 1/4 от дозы вводимого простого инсулина.

4. Постинсулиновые липодистрофии. С клинической точки зрения различают липодистрофии гипертрофические и атрофические. В некоторых случаях атрофические липодистрофии развиваются после более или менее длительного существования гипертрофических липодистрофий. Механизм возникновения этих постинъекционных дефектов, захватывающих подкожную клетчатку и имеющих несколько сантиметров в диаметре, до настоящего времени полностью еще не выяснен. Предполагают, что в их основе лежит длительная травматизация мелких ветвей периферических нервов с последующими местными нейротрофическими нарушениями или использование для инъекций недостаточно очищенного инсулина. При применении монокомпонентных препаратов инсулина свиньи и человека частота липодистрофий резко снизилась. Несомненно, определенное значение имеет при этом неправильное введение инсулина (частые инъекции в одни и те же области, введение холодного инсулина и последующее охлаждение области его введения, недостаточное массирование после инъекции и т.п.). Иногда липодистрофии сопровождаются более или менее выраженной инсулинрезистентностью.

При склонности к образованию липодистрофий следует с особой педантичностью соблюдать правила введения инсулина, правильно чередуя места его ежедневных инъекций. Предотвращению возникновения липодистрофий может способствовать также введение смешанного в одном шприце инсулина с равным количеством 0,5 % раствора новокаина. Применение новокаина рекомендуют также для лечения уже возникших липодистрофий. Сообщалось об успешной терапии липоатрофий обкалыванием инсулином человека.

Как отмечалось выше, в настоящее время установлен и подтвержден аутоиммунный механизм ИЗД. Рассмотренная нами инсулинотерапия является лишь заместительной. Поэтому идет постоянный поиск средств и методов лечения и излечения ИЗД. В этом направлении предложены несколько групп лекарств и различных воздействий, которые направлены на восстановление нормального иммунного ответа. Поэтому это направление получило название иммуннотерапия ИЗД.

Общая иммуносупрессия направлена на подавление гуморального иммунитета, т.е. образования аутоантител, к которым относятся цитоплазматические, клеточно-поверхностные антитела, антитела к глютаматдекарбоксилазе, к инсулину, к проинсулину и др. С этой целью применяются глюкокортикоиды, антилимфоцитарный глобулин, азатиоприн, циклоспорин А, современный цитостатик-FK-506 и облучение поджелудочной железы. По мнению большинства исследователей, это направление в лечении сахарного диабета не имеет перспективы, т.к. перечисленные препараты воздействуют лишь на конечную фазу иммунного ответа, а не на первичные патогенетические механизмы, приводящие к деструкции b-клеток поджелудочной железы.

Применение противовоспалительных препаратов: теофилин, индометацин, кетотифен. С учетом данных, полученных за последние 2 года, указывающих на патогенетическое участие в механизмах деструкции b-клеток простагландинов и оксида азота, перечисленные вещества на ранних (доклинических) этапах развития диабета могут оказывать существенное воздействие на ингибирование процессов, результатом которых является уменьшение и исчезновение b-клеток поджелудочной железы.

Неспецифические иммуномодуляторы, к которым относятся плазмаферез, трансфузия лейкоцитов и лимфоцитов, введение g-глобулина, фактора переноса, a-интерферона, использование левамизола, циамексона, метизопринола (инозин пранобкса), тимических препаратов и гормонов (тималин, тактивин, тимостимулин, томопоэтин и др.), фотофореза (ультрафиолет активированный 8-метоксипсораленом), также показали определенную эффективность в профилактике и терапии диабета на ранних стадиях его развития.

С этой же целью применяется полуспецифическая иммунотерапия, которая включает использование моноклональных антибластных антител (CBL-1), моноклональных антител к CD3+(Т-лимфоциты), моноклональных антител к Т12 (зрелые Т-лимфоциты), моноклональных антител к интерлейкину-2 (IL-2), моноклональных антител к CD4 (Т-хельперы), антител к CD5-рицин А цепи иммунотоксина и интерлейкина-2 (IL-2), конъюгированного с дифтерийным токсином.

Более перспективным является использование веществ, предохраняющих b-клетки (небольшие дозы инсулина), и ликвидаторов свободных радикалов (никотинамид, витамин Е и другие антиоксиданты).

Лечение пероральными сахароснижающими препаратами. Среди различных групп препаратов, влияющих на нормализацию углеводного обмена при сахарном диабета, следует выделить следующие: 1) препараты, действие которых направлено на снижение абсорбции глюкозы в кишечнике; диета с низким гликемическим индексом; волокна и клетчатка в виде пищевых добавок; ингибиторы a-глюкозидаз (акарбоза, глюкобай, эмиглитат, миглитол); гуарем, глюкотард и др.; 2) препараты, непосредственно стимулирующие образование инсулина или усиливающие его секрецию посредством увеличения образования аденилатциклазы, ингибирования фосфодиэстеразы, ферментов, влияющих на количество цАМФ, активность К+- и Са+-каналов. Помимо традиционных препаратов сульфонилмочевины 1-й и 2-й генерации, в настоящее время применяются глимепирид (амарил – препарат сульфонилмочевины 3-й генерации), производные ацил-амино-алкил-бензойной кислоты – меглитинид (препарат НВ699), репаглинид (AG-EE623 ZW) и препарат KAD-1229;3) препараты, потенцирующие секрецию инсулина: GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и ЖИП, или глюкозозависимый инсулинотропный пептид; антагонисты a2-рецепторов, производные имидазола, мидаглизол и МК-912; карбоксимидалиды: вещество морфолино (BTS-67582) и сульфонилгидантоин (М-16209); 4) инсулин-миметические вещества: соли ванадия- ванадат (V5+) и ванадил (V3+); диоксифренолицин, витамин К, спермин, диамид, пероксиды; окадаиновая кислота и форбол эфиры, дихлорацетат и его эфиры, глиоксилаты и окилаты; 5) препараты, усиливающие метаболизм глюкозы независимо от инсулина: цинк, марганец, магний, селен, ртуть, кадмий, хром; 6) вещества-потенциаторы действия инсулина (повышающие чувствительность к инсулину): глитазоны или тиазолидинедионы- циглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон; фрагменты СТГ человека (hGH 8-13 и hGH 6-13); ингибиторы контринсулиновых гормонов- аналоги глюкагона, сульфонамидо-бензамид (V и B 398890A), аналоги соматостатина.

Повсеместно применяемые в настоящее время сахароснижающие препараты делятся на две основные группы: производные сульфонилмочевины и бигуаниды.

Большое разнообразие сахароснижающих препаратов производных сульфонилмочевины связано с различием радикалов у фенольного кольца. В зависимости от фармакодинамической активности препараты сульфонилмочевины условно делят на препараты первого поколения (толбутамид, карбутамид, цикламид, хлорпропамид), суточные терапевтические дозы которых составляют несколько граммов, и второго поколения (глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон), проявляющие свой гипогликемический эффект в суточной дозе в 50-100 раз меньше по сравнению с препаратами сульфонилмочевины первой генерации. В этой связи различные побочные действия встречаются значительно реже при использовании препаратов сульфонилмочевины II генерации. В соответствии с федеральной программой “Сахарный диабет“ для лечения ИНЗД рекомендуется применение только препаратов сульфонилмочевины II поколения. Препараты II генерации иногда оказываются эффективными у больных, обнаруживающих определенную резистентность к сульфонилмочевинным препаратам I поколения, особенно после их более или менее длительного употребления. Некоторые вещества (в частности, хлорпропамид) циркулируют в крови и выделяются с мочой в неизмененном виде, однако большинство из них распадается в печени и уже в виде неактивных или малоактивных по отношению к углеводному обмену соединений выделяется почками. Толбутамид (бутамид) и букарбан (карбутамид) полностью (т.е. 100%) экскретируются почками. Препараты II генерации экскретируются почками в 50-65%, тогда как лишь 5% гликвидона (глюренорма) выделяется почками, а остальное количество- через желудочно-кишечный тракт.

Механизм действия препаратов сульфонилмочевины сложен и обусловлен их центральным и периферическим действием. Центральное действие их на островки поджелудочной железы объясняется стимуляцией секреции инсулина, улучшением чувствительности b-клеток к гликемии, что приводит в конечном итоге к улучшению секреции инсулина. Комплексирование препаратов сульфонилмочевины с рецепторами мембраны b-клеток или метаболизм глюкозы внутри b-клетки приводит к генерации АТФ и закрытию АТФ-чувствительных К+-каналов. Повышение внутриклеточного калия способствует деполяризации мембраны b-клетки и открытию вольтаж-чувствительных Са++-каналов и вхождению в клетку ионов кальция и повышению его концентрации, что в свою очередь стимулирует высвобождение инсулина из b-клеток процессом эмиоцитоза (экзоцитоза). Препараты сульфонилмочевины оказывают различное инсулинстимулирующее действие. Показано, что глибенкламид оказывает синергическое с глюкозой действие на стимуляцию секреции инсулина. В отличие от толбутамида, оказывающего быстрое, но непродолжительное стимулирующее влияние на высвобождение инсулина, после приема глибенкламида отмечается более продолжительная его секреция. Кроме того, установлено, что высвобождение инсулина происходит продолжительнее после введения глюкозы и глибенкламида в отличие от глюкозы и толбутамида. Таким образом, считается, что препараты этой группы являются специфическим стимулятором для b-клеток инсулярного аппарата и усиливают высвобождение инсулина из поджелудочной железы. Кроме того, препараты сульфонилмочевины восстанавливают физиологическую чувствительность b-клеток к гликемии и являются как бы своеобразным пусковым фактором, после чего секреция инсулина находится уже под влиянием гликемии.

Препараты сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие. Они увеличивают утилизацию глюкозы в печени и мышцах с усилением образования в них гликогена, т.е. уменьшается выход глюкозы из печени и увеличивается эффективность действия эндогенного инсулина. Механизм действия этих препаратов на углеводный обмен объясняется также потенцированием ими действия как эндогенного, так и экзогенного инсулина путем улучшения инсулинрецепторного взаимодействия, увеличения рецепторов к инсулину и восстановлением трансдукции пострецепторного сигнала. Правда, последняя точка зрения разделяется не всеми исследователями.

Наиболее эффективным препаратом сульфонилмочевины является глибенкламид. Биологический период полураспада составляет 5 ч, а длительность гипогликемического действия – до 24 ч. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в 2 неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно-кишечный тракт. Суточная доза составляет 1,25-20 мг (максимальная суточная доза 20-25 мг), которую назначают в два, реже в три приема за 30-60 мин до еды. На отечественном рынке хорошо зарекомендовали себя препараты этой группы – даонил и манинил. Оба препарата выпускаются в таблетках по 5 мг. Однако фирма “Берлин-Хеми” в последнее время выпускает манинил не только в таблетках по 5 мг, но и в таблетках по 3,5 и 1,75 мг, представляющих собой микронизированную форму, что позволяет при более низкой дозе препарата поддерживать длительно его терапевтическую концентрацию в крови, т.е. при меньшей дозе препарата удается достичь более высокой эффективности его действия.