Балаболкин М. И. - Эндокринология

Псевдогиперпаратироз, или эктопированный гиперпаратироз, встречается при злокачественных опухолях различной локализации, чаще бронхогенном раке, реже при раке молочной железы и др. Развитие псевдогиперпаратироза связано со способностью некоторых злокачественных опухолей секретировать паратгормон или паратгормоноподобное вещество, которое имеет перекрестную реакцию с паратгормоном в радиоиммунологическом исследовании и способно взаимодействовать с рецепторами к паратгормону. Обычно термин “псевдогиперпаратироз” применяется в случаях отсутствия метастазов опухолей в костную ткань. Кроме того, метастазирование опухоли молочной железы в кости также приводит к гиперкальциемии вследствие повышения резорбции кости и усиления остеолиза, который не блокируется стероидами или неорганическими фосфатами. При миеломной болезни и лимфоме гиперкальциемию связывают со способностью этих опухолей продуцировать остеокласт – активирующий фактор, стимулирующий остеокластический остеолиз, действие которого иигибируется стероидами. Показано, что наряду с остеокластактивирующим фактором метастазирование злокачественной опухоли в костную ткань сопровождается повышением ПГЕ2, который усиливает воспалительную реакцию в деструкцию костной ткани. Влияние простагландинов, так же как и остеокластактивирующего фактора, на костную ткань блокируется салицилатами, индометацином, тогда как влияния паратгормона на кость эти вещества и глюкокортикоиды не угнетают.

Гиперпаратироз встречается при трех неследственно обусловленных синдромах, которые передаются аутосомно-доминантным путем: множествественный эндокринный аденоматоз I типа (МЭА I) и II типа (МЭА II), семейная гипокальцийурическая гиперкальциемия, МЭА I (синдром Вермера) – аденоматоз гипофиза, поджелудочной и околощитовидных желез. Хромофобная аденома гипофиза может протекать с клинической картиной акромегалии или болезни Иценко – Кушинга. Опухоли поджелудочной железы (инсулинома, глюкагонома) протекают с соответствующей клинической картиной. Аденома околощитовидных желез обусловливает гиперпаратироз. У 1/3 больных с синдромом Вермера встречается язва желудка, наиболее часто – при гастриномах (синдром Золлингера – Эллисона).

МЭА II (синдром Сиппла) протекает в виде двух вариантов: I) МЭА IIА (гиперпаратироз, медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома). Медуллярный рак щитовидной железы обычно поражает обе ее половины. Встречается в молодом возрасте (около 20 лет) и сопровождается повышенной секрецией кальцитонина. Феохромоцитома (часто двусторонняя) наблюдается в 1/3-1/4 случаев; 2) МЭА IIВ (медуллярный рак щитовидной железы – 95%. феохромоцитома – более 60%, множественный нейроматоз слизистых оболочек, деформации скелета, напоминающие синдром Марфана). Множественные невриномы локализуются на конъюнктиве, слизистых оболочках полости рта, желудочно-кишечного тракта, часто эти клинические симптомы являются доминирующими. Изменения скелета выявляются у 85% больных. Гиперпаратироз при МЭА IIВ встречается редко.

Семейная гипокальцийурическая гиперкальциемия характеризуется развитием болезни в молодом возрасте (50% случаев в первые 20 лет жизни, иногда сразу после рождения), доброкачественным течением, несмотря на повышенный уровень кальция в крови (2,99 ммоль/л или 12 мг /100 мл и выше), отсутствием других признаков гиперпаратироза (камни почек, язва желудка и др.), снижением экскреции кальция и магния с мочой, несмотря на гиперкальциемию и гипермагнезиемию.

У больных тиротоксикозом гиперкальциемия сопровождается снижением всасывания кальция в кишечнике и избыточной его экскрецией с мочой и калом. Имеются сообщения, что при тиротоксикозе содержание 1,25 – (ОН)2D3 в крови снижено. Антитироидная терапия восстанавливает нарушенный гомеостаз кальция.

Патогенез функциональных гиперкальциемий изучен еще недостаточно.

Гиперкальциемический криз встречается при первичном и третичном гиперпаратирозе, интоксикации витамином D и гиперкальциемии, сочетающейся со злокачественными опухолями. Исключительно редко криз развивается при других видах гиперкальциемии. Увеличение содержания кальция выше 3,49 ммоль/л (14 мг /100 мл) приводит к развитию признаков кальциевой интоксикации. Однако по мнению некоторых исследователей, гиперкальциемический криз развивается лишь при повышении уровня кальция крови не менее 3,99 ммоль/л (16 мг/100 мл).

Гиперкальциемическому кризу, как правило, предшествует длительное течение гиперпаратироза с различной степенью выраженности поражений органов и тканей (почек, печени, желудка, ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательных систем), которое предопределяет наличие ведущих клинических признаков.

Гиперкальциемический криз сопровождается анорексией, тошнотой, неукротимой рвотой, болями в области эпигастрия, иногда опоясывающего характера (острый панкреатит), запорами; полидипсия и полиурия сменяются олигурией и анурией, обезвоживанием организма. Отмечаются гипотония мышц и резкая мышечная слабость, боли в костях. Артериальная гипертония может выявляться в первые часы развития криза. Кожа сухая, со следами расчесов из-за сильного зуда. Сухожильные рефлексы снижены.

Психоневрологические расстройства при гиперкальциемическом кризе проявляются в виде депрессии, спутанности сознания, комы, психоза или психомоторного возбуждения.

На фоне анурии появляются симптомы сердечно-сосудистой недостаточности. В случае если гиперкальциемия повышается до 4,99 ммоль/л (20 мг/100 мл), угнетается деятельность ЦНС с торможением функции дыхательного и сосудодвигательного центров и развивается необратимый шок.

Гиперкальциемический криз может сопровождаться тяжелыми желудочно-кишечными кровотечениями. При высокой гиперкальциемии происходит отложение кальция в паренхиму внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа, слизистая оболочка желудка и кишечника, сосуды), что приводит к нарушению функции этих органов. Иногда возникают внутрисосудистые тромбозы, может развиться синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. Прогноз такого осложнения неблагоприятный.

Диагностика гиперкальциемического криза базируется на данных анамнеза и обследования больного. Необходимы ЭКГ, рентгенография костей скелета и почек, определение содержания кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, белков, креатинина, остаточного азота крови и, если возможно, уровня паратгормона и цАМФ в крови и цАМФ в моче. Кальцийурия определяется пробой Сулковича.

Общий анализ крови выявляет умеренно выраженную нормохромную анемию, небольшой лейкоцитоз и повышенную СОЭ.

Костные изменения и мочекаменную болезнь выявляют с помощью рентгенографии и денситометрии. Данные денситометрии имеют прямую корреляцию с результатами анализа костной биопсии с помощью количественной гистоморфометрии (P.Christiansen и соавт., 1992).

Диагноз гиперпаратироза подтверждается определением содержания паратгормона в сыворотке крови и уровня цАМФ в моче. Эти два показателя наиболее достоверны и информативны. Длительное время для определения паратгормона в сыворотке крови использовали радиоиммунологический метод, в котором была получена антисыворотка к аминотерминальному (1-34) фрагменту паратгормона, который обладает биологической активностью. В последние годы разработаны более чувствительные методы определения паратгормона в крови: иммунорадиометрический (IRMA) и иммуннохемилюминометрический (ICMA). P. Kao и соавт. (1992) провели сравнительную оценку использования указанных трех (радиоиммунологического, IRMA, ICMA) методов для определения паратгормона в сыворотке крови у 50 больных с первичным гиперпаратирозом, подтвержденным на операции. Наиболее чувствительным (более 90%) оказался иммуннохемилюминометрический (без использования изотопов) метод, который авторы рекомендовали для рутинного определения паратгормона в сыворотке крови.

Для дифференциальной диагностики гиперкальциемий применяется проба с тиазидовыми диуретиками и гидрокортизоном.

Проба с тиазидовыми диуретиками применяется для диагностики гиперпаратироза в случаях, когда уровень кальция в сыворотке крови находится на верхней границе нормы. Другие диуретические препараты (фуросемид, этакриновая кислота и ртутные диуретики) для этих целей использоваться не могут. При назначении 1 и реже 2 г в день соответствующих диуретиков у больных гиперпаратирозом уровень кальция в сыворотке крови поднимается выше 2,62 ммоль/л (10,5 мг/100 мл – верхняя граница нормы), в то время как у практически здоровых лиц он остается в пределах нормы. У некоторых практически здоровых лиц уровень кальция может превысить верхнюю границу нормы, однако его концентрация нормализуется в течение последующих дней, несмотря на продолжение приема диуретиков. У больных, страдающих гиперпаратирозом, в течение всего этого периода будет отмечаться постоянная гиперкальциемия.

Проба с гидрокортизоном проводится для дифференциации гиперкальциемии, вызванной секрецией паратгормона, от гиперкальциемии другой этиологии. Гидрокортизон назначают по 100-200 мг в сутки в течение 10 дней. У тех больных, у которых гиперкальциемия связана с избыточным приемом витамина D, саркоидозом, миеломной болезнью или метастазами злокачественных опухолей в кости, будет наблюдаться нормализация содержания кальция в сыворотке крови, тогда как при гиперпаратирозе уровень кальция в крови остается повышенным.

Проба с ингибиторами синтеза простаглаиндинов проводится для дифференциальной диагностики гиперкальциемии. Ацетилсалициловая кислота (2-4 г в день) или индометацин (75 мг-150 мг в день) назначаются в течение 7 дней. Нормализация содержания кальция в сыворотке крови после приема препаратов указывает на наличие вторичной гиперкальциемии вследствие метастазирования злокачественной опухоли в кости.

Выяснение природы гиперкальциемии и установление диагноза гиперпаратироза должны проводиться комплексно, включая исследования с целью подтверждения наличия аденомы железы: артериография, сканирование с 75Sе (селенометионин), термография, селективная катетеризация вен и определение содержания паратгормона в оттекающей от железы крови, компьютерная томография. В последние годы для определения локализации аденомы околощитовидных желез применяется сканирование с 99mТс. P. Thule и соавт. (1994) использовали эту неинвазивную методику для предоперационной визуализации функционирующей ткани околощитовидных желез у 14 больных. У 13 из них была установлена локализация гиперфункциональной ткани околощитовидных желез не только в типичном месте, но и её эктопия в различные участки шеи и верхнее средостение. Эти данные были подтверждены E.Hindie и соавт. (1995), которые, обследуя 30 больных с первичным гиперпаратирозом с помощью этой методики, в 96% случаев точно определили локализацию аденомы до операции. Среди выявленных аденом самые маленькие были весом 125 мг. В 2 случаях была правильно определена медиастинальная локализация аденом, что позволило еще до операции решить вопрос о выборе метода хирургического лечения.

При рентгенографии иногда удается выявить смещение трахеи или пищевода. Сканирование с 75Sе более информативно, однако это вещество поглощается не только околощитовидными, но и слюнными железами и лимфатическими узлами. При оценке результатов исследования необходимо иметь в виду эти особенности поглощения селенометионина.

В последние годы для диагностики аденом околощитовидных желез применяется термография. Следует иметь в виду, что положительные результаты могут быть получены и при патологических состояниях щитовидной железы (воспалительный процесс в одиночном узле и др.).

Компьютерная томография позволяет выявить аденомы околощитовидных желез размером 2-3 см. Это одна из высокоинформативных неинвазивных методик обнаружения аденомы железы.

К инвазивным методам исследования относятся селективная артериография, катетеризации вены и взятие оттекающей от железы крови для определения в ней паратгормона. Контрастное вещество вводят в верхнюю или нижнюю щитовидную артерию, и в 95% случаях эта методика позволяет выявить аденому, гиперплазию или рак околощитовидных желез. При катетеризации вен катетер вводят в бедренную вену и через нижнюю и верхнюю полую вены он достигает области шеи. Взятие крови в этой области и определение паратгормона радиоиммунологическим методом позволяют диагностировать гиперпаратироз, который не удалось подтвердить всеми перечисленными выше методами исследования.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Диагноз гиперпаратироза базируется на данных анамнеза, жалобах больных, клинической картине (пептическая язва желудка, мочекаменная болезнь, панкреатит, хондрокальциноз, костные изменения – остеопороз, кисты костей) и результатах лабораторного исследования.

Постоянным признаком гиперпаратироза является гиперкальциемия; гипофосфатемия менее постоянна, чем повышение кальция в сыворотке крови. Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови увеличено. Менее постоянна гипомагнезиемия. Содержание хлоридов в сыворотке крови выше 102 ммоль/л характерно для первичного гиперпаратироза, тогда как при других видах гиперкальциемии их уровень ниже 102 ммоль/л. Наряду с повышением уровня хлоридов в крови определяется снижение количества бикарбонатов (гиперхлоремический ацидоз). Отношение концентрации хлоридов в крови и фосфатов составляет выше 33:1. Наряду с этим определяется повышение экскреции кальция, фосфора и гидроксипролина с мочой.

Специфическими маркерами образования костной ткани является уровень остеокальцина, проколлагена I типа и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, а маркерами резорбции костной ткани – повышение содержания кислой фосфатазы, гидроксипролина, галактозил-гидроксилизина, а также пиридинолина и деоксипиридинолина как в сыворотке крови, так и в моче. Пиридинолин и деоксипиридинолин являются зрелыми ковалентно связанными белками, имеющими перекрестную связь с коллагеном и ответственными за стабильность внеклеточного матрикса кости. Гистоморфометрические и радиоизотопные исследования показали прямую корреляционную зависимость между скоростью резорбции костной ткани и экскрецией пиридинолина и деоксипиридинолина.

Следует отметить, что содержание интерлейкина-6 и a-фактора некроза опухолей повышено у больных с первичным гиперпаратирозом (A.Grey и соавт., 1996). Их уровень в сыворотке крови имеет прямую корреляцию с другими биохимическими маркерами резорбции костной ткани и нормализуются после проведения успешной операции по поводу первичного гиперпаратироза.

Лечение. В остром периоде заболевания все мероприятия направлены на борьбу с гиперкальциемией, в развитии и поддержании которой участвуют 3 компонента: избыточное высвобождение кальция из костной системы, повышение абсорбции его в желудочно-кишечном тракте и недостаточная экскреция с мочой. Лечебные мероприятия направлены в первую очередь на повышение экскреции кальция и натрия с мочой, что достигается назначением фуросемида или этакриновой кислоты. В связи с тем что у таких больных имеется выраженная дегидратация вследствие частой рвоты, необходима внутривенная инфузия изотонического раствора хлорида натрия. Восстановление внеклеточного водного объема до нормы, как правило, повышает экскрецию кальция с мочой до 300 мг/сут. Не только регидратация, но и повышение экскреции натрия с мочой усиливает экскрецию кальция. Комплексное применение диуретиков, регидратации и хлорида натрия позволяет увеличить выделение кальция с мочой до 500-800 мг/сут.

Форсированный диурез считается одним из наиболее эффективных методов лечения гиперкальциемии. В первые 2-3 ч внутривенно вводят 3 л изотонического раствора хлорида натрия, а затем 100 мг фуросемида каждые 2 ч или 40 мг этакриновой кислоты. В дальнейшем инфузия проводится с меньшой скоростью (суточная доза до 8-10 л). Каждые 2 ч прием мочегонных препаратов повторяют под контролем адекватности диуреза и лабораторных данных (выявление и коррекция гипокалиемии, гипернатриемии, гипомагнезиемии и центрального венозного давления). При форсированном диурезе удается увеличить выделение кальция с мочой до 1000 мг в сутки и снизить содержание кальция в сыворотке крови на 0,25-0,5 ммоль/л (1-2 мг/100 мл).

Применяется также внутривенная инфузия раствора сульфата натрия или цитрата натрия, которые снижают содержание кальция в крови путем образования сульфата или цитрата кальция, которые выводятся почками.

Фосфаты (Na2HPO4 и KH2PO4) при внутривенном введении способны быстро снижать содеражние кальция в сыворотке крови путем его связываяния с образованием фосфата кальция. Фосфаты вводят в виде 0,1 М фосфатного буфера (500 мл) путем внутривенной медленной инфузии, что позволяет в течение 6-8 ч доставить в организм 1,5 г фосфатов. Под влиянием такой инфузии уровень кальция в сыворотке крови может снизиться на 0,5-1,75 ммоль/100 мл. Кроме того, фосфаты можно назначить внутрь в таблетках (суточная доза 3-4 г). Гиперфосфатемия приводит к внутрисосудистому образованию преципитатов коллоидного фосфата кальция, который захватывается ретикулоэндотелиальной тканью и затем медленно высвобождается в кровяное русло. Это может сопровождаться появлением метастатических кальцификатов. Внутривенное введение фосфатов может вызвать гипотонию и острую почечную недостаточность. В некоторых случаях особую опасность представляют массивные кальцификаты легких и миокарда, возникновение которых в процессе фосфатной терапии может привести к смерти больного. Поэтому внутривенную инфузию фосфатов следует производить под контролем уровня мочевины, фосфора и других электролитов сыворотки крови, не допуская содержания неорганического фосфора в сыворотке крови выше 1,71-1,74 ммоль/л (5,3-5,4 мг/100 мл). После внутривенной инфузии фосфатов уровень неорганического фосфора нормализуется в течение 18 ч, а уровень кальция сохраняется нормальным или на верхней границе нормы в течение 2-4 дней.

В последние годы для терапии гиперкальциемии и в качестве антирезорбтивной терапии примяняются бифосфонаты, которые являются синтетическими аналогами эндогенного пирофосфата. В костной ткани они связываются с кристаллами гидроапатита и угнетают их диссоциацию. Кроме того, они ингибируют активность остеокластов и тем самым тормозят резорбцию костной ткани. Один из первых препаратов этой группы – этидронат применяется в клинической практике с 1977 г. Его терапевтические дозы составляют 10-20 мг/кг в cутки. К препаратам этой группы второй генерации относится клодронат, который, как и этидронат, применяется per os в дозе в среднем -1,6 г/сут (от 1,0-3,0 г в сутки). На фоне приема клодроната снижается уровень кальция в сыворотке крови у большинства больных, страдающих первичным гиперпаратирозом, причем содержание неорганического фосфора в сыворотке крови остается в пределах нормальных величин. Памидронат (также препарат второй генерации) применяется в дозе 15-60 мг (внутривенно в виде 2-часовой инфузии 1 раз в сутки) как для лечения гиперкальциемии, так и гиперкальциемического криза. Имеются сообщения об успешном применении памидроната per os для лечения первичного гиперпаратироза в суточной дозе около 1200 мг в течение 2 недель (F. Van Breukelen и соавт., 1982).У всех больных отмечалась нормализация концентрации кальция в крови при отсутствии изменений в содержании фосфора в крови. C.A. Reasner и соавт. (1993) использовали для лечения больных с первичным гиперпаратирозом ризедронат (бифосфонат третьей генерации), эффективный пероральный препарат, который в течение 7 дней нормализовал уровень кальция в сыворотке крови при одновременном снижении содержания щелочной фосфатазы в крови, уменьшении экскреции гидроксипролина и увеличении почечной канальцевой реабсорбции кальция. S. Fukumoto и соавт. (1994) также сообщили обнадеживающие данные о применении нового бифосфоната третьей генерации – YM175 (cyclo-heptylamino-metylene bisphosphonate) у 23 больных гиперкальциемией, которая сочеталась с различными злокачественными опухолями. Однократная инфузия 10 мг препарата привела к снижению уровня кальция в сыворотке крови на 0,5 ммоль/л у 20 больных и к нормализации его содержания у 11 больных.