Балаболкин М. И. - Эндокринология

Патогенетическое значение различных антитироидных антител неодинаково. Антитела к тироглобулину имеют, по всей вероятности, наименьшее значение в нарушении структуры щитовидной железы и редко проявляют комплементфиксирующую цитотоксичность. Не исключено, что они способствуют повреждению щитовидной железы “клетками-убийцами” (Т-киллерами). Определяются 7 эпитопов тироглобулина, которые отличаются друг от друга различными участками молекулы, связывающей антитела к тироглобулину. Комплексирование тироглобулина с соответствующими антителами наблюдается на пептидном участке с последовательностью аминокислот 1097-1560. Антитела к тироглобулину в сыворотке крови здоровых лиц (выявляются у 2-4%) и больных аутоиммунным тироидитом реагируют с разными участками указанной области молекулы.

Антитела к тироидной пероксидазе (раньше называлась микросомальным антигеном) обладают способностью индуцировать комплементзависимую цитотоксичность и вызывать цитотоксические изменения в структурных элементах фолликулов щитовидной железы, играя важную роль в патогенезе данного заболевания. Постоянно выявляется прямая корреляция между титром этих антител и гистологическими изменениями в щитовидной железе, которые имеются при аутоиммунном тироидите. По данным N. Amino и H. Tada (1995), они выявляются у здоровых женщин в 10%, а у здоровых мужчин- в 6% случаев.

Наряду с образованием перечисленных аутоантител происходит активирование образования антител к рецептору ТТГ. Образуются как тироидстимулирующие антитела, выявляемые в значительно меньшем титре и лишь у незначительного количества больных по сравнению с больными страдающими диффузным токсическим зобом, так и ТТГ-блокирующие антитела (TSBA’s или TBII) (J. Konishi и соавт., 1985; N.Amino и соавт. 1987). Наличие таких антител приводит к развитию атрофического аутоиммунного тироидита и гипотирозу.

При аутоиммунном тироидите, однако не во всех случаях выявляются также антитела к тироксину и трийодтиронину, значение которых в патогенезе заболевания пока не установлено. Значение антител ко второму коллоидному антигену (CA2) остается неясным.

Описаны антитела, стимулирующие и ингибирующие рост щитовидной железы. Так, у больных с гипертрофической формой аутоиммунного тироидита выявляются иммуноглобулины, стимулирующие рост щитовидной железы, а при атрофической форме аутоиммунного тироидита – антитела, ингибирующие рост железы (M. Zakaria и J. MacKenzie, 1990). Эти антитела не комплексируются с рецептором к ТТГ и не повышают активность аденилатциклазы. Кроме перечисленного спектра антител, у больных аутоиммунным тироидитом могут выявляться антитела к компонентам цитозоля клетки – ДНК, тубулину и кальмодулину, что указывает на поликлональное активирование образования аутоантител при этом заболевании. Различия в клинических вариантах течения аутоиммунного тироидита, видимо, связаны с наличием и превалированием тех или иных аутоантител.

Изучение генов системы HLA показывает, что аутоиммунный тироидит сочетается с генами HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-DR5. Предполагается, что ген HLA-DR5 может быть вовлечен в механизм образования зоба, HLA-DR5 является акцептором Т-супрессовров и стимулирует их к высвобождению простагландинов, а HLA-DR3 индуцирует хелперную функцию Т-лимфоцитов. Гипертрофическая форма аутоиммунного тироидита сочетается с генами HLA-DR5, тогда как атрофическая форма – с генами HLA-DR3 и HLA-B8. Следует отметить, что диффузный токсический зоб также сочетается с этими генами, тогда как послеродовый тироидит (см.ниже) – с HLA-DR5.

Сочетание генов системы HLA с аутоиммунным тироидитом имеет расовое отличие. Так, в китайской популяции у больных, страдающих аутоиммунным тироидитом, преобладают гены HLA-DR9 и HLA-Bw46 (F.W. Wang и соавт., 1988), тогда как в японской популяции -HLA-DRw53 (K. Honda и соавт., 1988) и HLA-B51 (M. Ito и соавт., 1988).

У родственников лиц, страдающих аутоиммунным тироидитом, выявляются другие аутоиммунные заболевания: диффузный токсический зоб, пернициозная анемия, инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗД), надпочечниковая недостаточность аутоиммунного генеза, гипопаратироз и другие заболевания.

При аутоиммунном тироидите гистологически обнаруживается диффузная (иногда очаговая) инфильтрация щитовидной железы лимфоцитами и плазматическими клетками. При этом фолликулы щитовидной железы разрушены и базальная мембрана таких фолликулов повреждена. Для этой патологии характерно наличие больших эпителиальных оксифильных клеток, получивших название клеток Ашкенази, которые могут встречаться и при других заболеваниях щитовидной железы. Наряду с лимфоидной инфильтрацией встречаются очаги фиброза, который по мере длительности заболевания занимает все больший процент в гистологической структуре щитовидной железы.

Клиическая картина. В течение первых лет заболевания жалобы и симптомы, как правило, отсутствуют. В последующем характерна различная степень гипотироза, которая может сопровождаться признаками уменьшения размеров щитовидной железы. Тироидит с клинической картиной тиротоксикоза, как правило, встречается в первые несколько лет развития заболевания и обусловлен наличием тироидстимулирующих антител при достаточном количестве нормальной структуры щитовидной железы, способной отвечать повышенной функцией на указанные антитела. Иногда повышенный эндогенный уровень тироидных гормонов обеспечивается пассивным их выходом из деструктивно пораженных аутоиммунным процессом фолликулов щитовидной железы. В том и другом случае тиротоксикоз носит временный характер, в дальнейшем по мере деструкции и уменьшения функционирующей ткани щитовидной железы он сменяется на некоторое время эутирозом, а затем – гипотирозом.

Основные жалобы больных связаны с увеличением щитовидной железы: чувство затруднения при глотании, затруднение дыхания, нередко небольшая болезненность в области щитовидной железы. Увеличение ее симметричное; железа, как правило, плотной консистенции и при пальпации определяется “неровность” – неодинаковой плотности и эластичности поверхность (“узловатость”). Напряженность и небольшая болезненность щитовидной железы появляются при быстром увеличении ее размеров. При гипертрофической форме аутоиммунного тироидита щитовидная железа увеличена, при атрофической форме размеры ее в норме или даже уменьшены. Снижение ее функции характерно для обеих форм аутоиммунного тироидита. Гипертрофическая форма тироидита в первые годы заболевания может протекать с явлениями тиротоксикоза, который, как правило, легкой или средней тяжести. Изучая функциональное состояние щитовидной железы у больных аутоиммунным тироидитом, Н.А.Сакаева (1989) выявила клинически выраженный гипотироз различной степени у 36,5% обследованных больных; субклинический гипотироз, диагностированный с использованием пробы с тиролиберином – у 40,5%; гиперфункцию щитовидной железы – у 4,1% и лишь у 18,9% эутироидное состояние.

Сравнительно редко в литературе приводятся случаи, когда наблюдаемое на протяжении нескольких лет гипотироидное состояние при аутоиммунном тироидите сменяется не только на эутироидное, но даже на гипертироидное. Предполагается, что это может быть результатом изменения направленности аутоиммунного процесса – увеличением образования тироидстимулирующих антител или уменьшением, вплоть до полного исчезнования, антител, блокирующих связывание ТТГ с рецептором, образование которых имело место с момента развития аутоиммунного тироидита. Как в первом, так и во втором случае обязательным условием является наличие достаточного количества фолликулярной ткани щитовидной железы, способной продуцировать такое количество тироидных гормонов, которое необходимо для поддержания гипертироидного состояния.

При лабораторном исследовании выявляется наличие в сыворотке крови антител к различным компонентам (тироглобулину, пероксидазе, второму коллоидному антигену, тироидстимулирующие, тироидингибирующие, антитела к тироидным гормонам и др.) щитовидной железы. Частота обнаружения аутоантител зависит от чувствительности применяемой методики. Обычно антитела определяются методом гемагглютинации или агглютинации с использованием различных частиц (латекс и др.). С помощью этих методик антитела к тироглобулину у больных с гипертрофической формой аутоиммунного тироидита выявляются в 55-59% случаев, при его атрофической форме – в 59-62%, у больных с диффузным токсическим зобом – в 27-31%; антитела к тироидной пероксидазе – в 92-98%, в 92-97% и 79-87% соответственно. Применяя новый разработанный авторами радиоиммунологический метод, H. Tamaki и соавт. (1991) показали, что почти у 70% больных с болезнью Хасимото (гипертрофическая форма аутоиммунного тироидита) при отсутствии антител, определяемых с помощью методов агглютинации, выявлялись антитела к тироглобулину и тироидной пероксидазе при исследовании с помощью радиоиммунологического метода. Антитела к тироглобулину и тироидной пероксидазе при помощи радиоиммунологического метода выявляются в 100% случаев при гипертрофической и в 94%-100% при атрофической формах аутоиммунного тироидита (N. Amino и H. Tada, 1995).

Содержание белковосвязанного йода в сыворотке крови больных аутоиммунным тироидитом может быть повышено при нормальном уровне Т4. Это связано с тем, что при этом заболевании увеличивается количество МИТ и ДИТ (некалоригенные йодпротеины) и снижается синтез тироксина. С другой стороны, при аутоиммунном тироидите возрастает количество других йодсодержащих белков (йодальбумин и др.). Дефект органификации йода подтверждается пробой с перхлоратом калия. Уровень йодтирозинов в крови повышается; иногда это сочетается с увеличением содержания Т3 в сыворотке крови при эутироидном или даже гипотироидном клиническом состоянии больных.

При аутоиммунном тироидите выявляются также тироидстимулирующие антитела, и у 2-5% больных он сочетается с диффузным токсическим зобом (хаситоксикоз). В этих случаях гистологическое исследование щитовидной железы показывает, что наряду с картиной лимфоцитарного тироидита имеются участки гиперплазии щитовидной железы. При сканировании в таких случаях наряду с низким поглощением йода щитовидной железой имеются участки с высокой его аккумуляцией (характерна “пестрая” сканограмма). Пробы с подавлением Т3 и с тиролиберином могут быть отрицательными. Это свидетельствует о том, что стимуляция щитовидной железы находится под контролем не ТТГ, а тироидстимулирующих иммуноглобулинов. Отсутствие в таких случаях тиротоксикоза объясняется деструкцией большей части функционирующей ткани железы. Повышение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой, которое встречается на ранних стадиях болезни, снижается при прогрессировании аутоиммунного тироидита в связи с разрушением и уменьшением функциональной активности щитовидной железы.

Лабораторная диагностика аутоиммунного тироидита включает также, помимо определения общих и свободных Т3 и Т4, определение уровня ТТГ в сыворотке крови. Повышение уровня ТТГ в сыворотке крови является наиболее ранним диагностическим признаком гипотироза, когда еще отсутствуют его клинические симптомы и признаки. Концентрация ТТГ в сыворотке крови свыше 5 мкЕД/мл (норма – 0,4-4,5 мкЕД/мл) при нормальном содержании св.Т4 свидетельствует о субклиническом гипотирозе, наличие клинических признаков повышенного уровня ТТГ при сниженной концентрации св.Т4 – о манифестном или клиническом гипотирозе.

Диагноз. Основывается на клинической картине и данных лабораторных исследований. Наличие среди других членов семьи аутоиммунных заболеваний подтверждает возможность аутоиммунного тироидита. Если титр антител к тироглобулину в сыворотке крови 1:100 и выше, а титр антител к тироидной пероксидазе выше 1:32, то без сомнения можно сказать, что у обследованного имеется аутоиммунный тироидит. В этом случае нет необходимости в биопсии щитовидной железы. Для выяснения сомнительного титра антител в крови показана тонкоигольная биопсия щитовидной железы, помогающая правильной диагностике.

Как правило, титр антител в сыворотке крови коррелирует с активностью аутоиммунного ответа. Если имеются клинические данные о возможности злокачественного перерождения щитовидной железы (развитие узлового образования), то необходима тонкоигольная биопсия подозрительной ее области, несмотря на наличие высокого титра антител. Наличие у больного явлений тиротоксикоза также не исключает возможности злокачественного перерождения щитовидной железы. Следует отметить, что, как правило, аутоиммунный тироидит не дает злокачественного перерождения, о чем необоснованно утверждалось в литературе 70-х годов, когда по данным некоторых авторов сочетание аутоиммунного тироидита с раком щитовидной встречалось от 1,5 до 15-18%. Аутоиммунный тироидит имеет доброкачественное течение. Исключительно редко встречаются лимфомы щитовидной железы. Даже в таких случаях локальная лимфоцитарная инфильтрация, характерная для аутоиммунного тироидита, прилегающая к участку злокачественного перерождения, оказывает протективное действие и снижает частоту возможного метастазирования.

Сонография или ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы позволяет определить увеличение или уменьшение ее размеров (объема железы в мл) и для аутоиммунного тироидита характерно диффузное снижение ее эхогенности. Подобная картина имеет место и при диффузном токсическом зобе, поэтому по данным УЗИ нельзя ставить диагноз. Результаты этого исследования являются лишь дополнением к клинической картине и другим показателям лабораторных исследований, помогающих клиницисту в решении вопроса о диагнозе заболевания.

Лечение. Специфической терапии аутоиммунного тироидита не существует. При тиротоксической фазе аутоиммунного тироидита целесообразно ограничиться симптоматическими средствами (b-блокаторы, фенобарбитал и др.). Некоторые авторы считают целесообразным применение в таких случаях тиростатиков. По нашему мнению, показаний к их использованию нет. Как отмечалось выше, тиротоксикоз при этом обычно легкой степени тяжести и носит кратковременный характер. Блокируя антитироидными препаратами синтез тироидных гормонов в таких случаях, мы ускоряем естественную эволюцию аутоиммунного тироидита в сторону более раннего появления симптомов гипотироза. При диффузном токсическом зобе, как отмечалось выше, эутироидное состояние развивается не ранее 3-й недели от начала лечения. В случае применения тиростатиков при гипертироидной форме аутоиммунного тироидита, который неправильно трактуется как диффузный токсический зоб (особенно при значительном увеличении щитовидной железы), уже через 7-10 дней у больного полностью исчезают явления тиротоксикоза и даже появляются симптомы гипотироза. Наличие таких явлений должно привести к пересмотру диагноза и изменению тактики лечения.

При явлениях гипотироза назначают препараты гормонов щитовидной железы (тиреоидин, трийодтиронин, L-тироксин). Препаратом выбора является тироксин, особенно у лиц пожилого возраста. Доза у взрослых составляет 1,4-1,7 мкг на 1 кг массы тела, а у детей- до 4 мкг на 1 кг массы тела в сутки. Таким образом, обычно для взрослого рекомендуется доза около 100-175 мкг/сут. В некоторых случаях, особенно при атрофической форме аутоиммунного тироидита, доза тироксина может быть увеличена до 200-225 мкг/cут. Назначение тироидных препаратов, особенно у лиц пожилого возраста, которые, как правило, имеют ИБС, необходимо начинать с небольших доз (25 мкг), увеличивая через каждые 2,5-3 недели на 25 мкг под контролем клинической симптоматики и содержания ТТГ в сыворотке крови, добиваясь нормализации его уровня. Контроль уровня ТТГ в сыворотке крови проводить не чаще, чем через 1,5-2 мес.

Что касается применения препаратов тироидных гормонов у больных аутоиммунным тироидитом на фоне эутироидного состояния, то, по нашему мнению, целесообразно применение тироксина в суточной дозе 50-75 мкг, следя за тем, чтобы у больных, получающих такое лечение, отсутствовали симптомы даже умеренного тиротоксикоза. Тироидные гормоны обладают иммуномодулирующим действием и на фоне их применения снижается титр антител к различным антигенам щитовидной железы. Кроме того, нормализуя секрецию ТТГ, они также благотворно влияют на щитовидную железу, уменьшая высвобождение (“утечку”) из нее различных антигенов. Блокирование даже умеренной избыточной секреции ТТГ приводит к обратному развитию зоба или предупреждает его развитие.

В попытке повлиять на аутоиммунные процессы (особенно на гуморальный иммунитет) в щитовидной железе длительное время рекомендовалось назначение при этой патологии глюкокортикоидов в достаточно высоких дозах. В настоящее время четко показана неэффективность использования кортикостероидов при аутоиммунном тироидите. Глюкокортикоиды (преднизолон, начиная с суточной дозы 40 мг с последующим снижением) назначают только при сочетании аутоиммунного тироидита с подострым тироидитом, что нередко встречается в осенне-зимний период.

Описаны случаи, когда у больных, страдающих аутоиммунным тироидитом с явлениями гипотироза, в период беременности наблюдалась спонтанная ремиссия. С другой стороны, имеются наблюдения, когда у больной с аутоиммунным тироидитом, у которой до и в течение беременности отмечалось эутироидное состояние, после родов развивались явления гипотироза.

При гипертрофической форме аутоиммунного тироидита и выраженном явлении сдавления органов средостения увеличенной щитовидной железой рекомендуется оперативное лечение. Хирургическая операция показана также в тех случаях, когда длительно существовавшее умеренное увеличение щитовидной железы начинает быстро прогрессировать в объеме (размерах).

Прогноз. Заболевание имеет тенденцию к медленному прогрессированию. В некоторых случаях удовлетворительное самочувствие и работоспособность больных сохраняются в течение 15-18 лет, несмотря на кратковременные обострения. В период обострения тироидита могут наблюдаться явления незначительного тиротоксикоза или гипотироза; последний чаще встречается после родов. Наличие в щитовидной железе участков с низким поглощением радионуклида (“холодные” узлы) служат показанием к тироидэктомии.

Подострый тироидит

Подострый тироидит – воспалительное заболевание щитовидной железы, вероятнее всего, вирусной этиологии, описанное де Кервеном в 1904 г. По данным T.F. Nikolai (1991), 1 случай подострого тироидита приходится на 15-20 случаев хронического аутоиммунного тироидита. Течение заболевания может быть острым, хроническим или рецидивирующим. Подострый тироидит встречается в 3-6 раз чаще у женщин в возрасте 20-50 лет.

Этиология и патогенез. Многими исследователями отмечено, что количество больных подострым тироидитом увеличивается вслед за заболеваниями, вызванными различными вирусами. Развитию подострого тироидита предшествуют продромальные симптомы: общее недомогание, слабость, быстрая утомляемость, боли в мышцах, умеренное повышение температуры тела, нарушение функции желудочно-кишечного тракта. Такие состояния расцениваются как энтеровирусная или “гриппозная” инфекция. Как правило, развитие подострого тироидита начинается после выздоровления (через несколько недель или месяцев) от предшествующей вирусной инфекции. Описаны случаи возникновения заболевания после инфекций, вызванных аденовирусом, вирусом Коксаки, после эпидемического паротита, гриппа, инфекционного мононуклеоза. У больных с подострым тироидитом выявляются высокие титры антител к вирусу Коксаки, аденовирусам, вирусам гриппа, эпидемического паротита, даже в тех случаях, когда в анамнезе указание на эти заболевания отсутствуют. Определяемые иногда незначительное повышение титра антитироидных антител (антитела к тироглобулину, тироидной пероксидазе, тироидстимулирующие и даже антитела, блокирующие рецептор ТТГ) и положительный тест торможения миграции лейкоцитов нормализуются при выздоровлении, что указывает на вторичный характер аутоиммунных изменений в связи с высвобождением антигенов из пораженной железы. Подострый тироидит очень редко сочетается с диффузным токсическим зобом. У больных подострым тироидитом чаще, чем в популяции, выявляется ген HLA-Bw35; имеются сообщения об увеличении частоты генов HLA-DR5. Эти данные, вероятно, отражают определенную предрасположенность щитовидной железы к вирусной инфекции.