MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Балаболкин М. И. - Эндокринология

41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61
<<< Назад Содержание Дальше >>>

Действие инсулина начинается с процесса его соединения с a-субъединицей рецептора. Образование инсулинорецепторного комплекса – основной момент в дальнейшем проявлении многочисленных биологических эффектов инсулина. Связывание инсулина с рецептором приводит к его самофосфорилированию с участием рецепторной протеинкиназы, что происходит до или в период поглощения инсулинрецепторного комплекса. Активированный таким образом рецептор с участием фосфолипазы С способствует гидролизу мембранных фосфолипидов (гликозилфосфатидилинозитол), сопровождающемуся образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Активированный рецептор запускает цепочку последовательного фосфорилирования других белков, включая серинкиназную активность. Он, возможно, также взаимодействует с ГТФ-связывающими белками или цАМФ, приводя к активированию фосфорилирования/дефосфорилирования, стимулирует фосфодиэстеразу, снижает активность протеинкиназы, результатом чего и является изменение функции мембраны клетки.

Одновременно с этим процесс внедрения в клетку инсулинорецепторного комплекса влияет на эндоплазматический ретикулум, активируя рециркуляцию белков-транспортеров глюкозы внутрь клетки. Этот же комплекс взаимодействует с микросомами, лизосомами и ядерными структурами. После диссоциации рецептор возвращается на мембрану клетки, а инсулин активирует процессы дефосфорилирования ядерных белков, изменяет обмен мРНК, приводя к увеличению синтеза белков и другим “поздним” эффектам биологического действия инсулина.

Большая часть инсулина метаболизируется в печени, причем за один пассаж в ней задерживается 40-60% гормона, поступающего из системы портальной вены.

Около 40% инсулина (по данным некоторых авторов, 15-20%) инактивируется почками. Следует отметить, что при почечной недостаточности поглощение и деградация инсулина почками уменьшаются до 9-10%, поэтому у больных сахарным диабетом при почечной недостаточности потребность в инсулине уменьшается. Роль почек в инактивации экзогенного инсулина велика, так как, всасываясь из места инъекции, инсулин попадает в большой круг кровоснабжения и почки, а эндогенный инсулин сначала поступает в печень и лишь затем меньшая его часть – в большой круг кровообращения и почки. В почках инсулин фильтруется в клубочках, а в проксимальных канальцах почти полностью реабсорбируется и разрушается протеолитическими ферментами, причем эндосомально-лизосомальный путь инактивации инсулина в почечных канальцах практически отсутствует.

Состояние углеводного обмена определяется количеством рецепторов и их способностью связываться с инсулином. Так, в адипоцитах на одну клетку приходится до 50 000 рецепторов, в гепатоцитах – до 250 000, в моноцитах и эритроцитах – на порядок меньше.

Функция b-клеток заключается в поддержании энергетического гомеостаза в организме, и энергетические рецепторы этих клеток воспринимают минимальные отклонения в изменении содержания в крови калоригенных молекул, к которым относятся глюкоза, аминокислоты, кетоновые тела и жирные кислоты. Физиологические концентрации D-глюкозы, L-аминокислот, кетоновых тел и жирных кислот стимулируют секрецию инсулина, в то время как метаболиты (лактат, пируват, глицерин) на нее не влияют. Необходимо подчеркнуть, что стимулирующее действие кетоновых тел, жирных кислот и аминокислот проявляется при определенном (субстимулирующем) уровне глюкозы, и в этой связи правильнее было бы называть эти вещества глюкозависимыми стимуляторами секреции инсулина.

Содержание глюкозы в сыворотке крови является отражением состояния двух постоянно меняющихся процессов, находящихся под постоянным контролем инсулина: утилизации глюкозы тканями и поступления глюкозы в кровоток.

Глюкоза, поступающая в кровь из желудочно-кишечного тракта, способствует более значительному высвобождению инсулина из b-клеток поджелудочной железы и, естественно, более высокому уровню инсулина в сыворотке крови по сравнению с тем же количеством глюкозы, но введенной внутривенно. Такая разница в высвобождении инсулина в ответ на одинаковое количество глюкозы объясняется тем, что поступившая в желудочно-кишечный тракт глюкоза стимулирует секрецию инсулина не только через повышение ее уровня в крови, но и посредством активизации механизма, включающего секрецию ряда гормонов желудочно-кишечного тракта: гастрина, секретина, панкреозимина, глюкагона, желудочного ингибиторного полипептида, глюкозозависимого инсулинотропного пептида.

Белки и аминокислоты также стимулируют высвобождение инсулина. Из аминокислот наиболее выраженное влияние на секрецию инсулина оказывают аргинин и лизин.

В контроле секреции инсулина важное место отводится и другим факторам – влиянию симпатической и парасимпатической нервной системы, СТГ, гормонов коры надпочечников, плацентарного лактогена, эстрогенов и др.

Секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой представляет собой двухфазную реакцию, состоящую из стадии быстрого, раннего высвобождения инсулина, называемую первой фазой секреции (продолжительность ее 1-3 мин), и второй фазы (продолжительность ее до 25-30 мин).

Механизм высвобождения инсулина является многокомпонентной системой, в которой основная роль принадлежит цАМФ и ионам кальция. Активирование процессов высвобождения инсулина сопровождается повышением концентрации внутриклеточного кальция. Под влиянием глюкозы увеличивается перемещение кальция из внеклеточной жидкости внутрь клетки. Изменяются скорость его связывания с кальмодулином и диссоциация комплекса кальций – кальмодулин.

Глюкагон. Вскоре после получения коммерческих препаратов инсулина было установлено, что в экстрактах поджелудочной железы содержится фактор, вызывающий гипогликемию, – глюкагон. Глюкагон является полипептидом с такой последовательностью 29 аминокислотных остатков: NH2-Гис-Сер-Гли-Гли-Тре-Фен-Тре-Сер-Асп-Тир-Сер-Лиз-Тир-Лей-Асп-Сер-Арг-Арг-Ала-Гли-Асп-Фен-Вал-Глн-Три-Лей-Мет-Асн-Тре-СО2Н.

Следует подчеркнуть, что глюкагон человека, свиньи и крупного рогатого скота имеет одинаковую последовательность аминокислотных остатков. Мол.м глюкагона 3485 D. В кристаллической форме глюкагон является тримером с большим содержанием вторичной структуры.

В процессе биосинтеза глюкагона вначале образуется проглюкагон с мол.м. 18000 D и периодом полураспада около 1 ч. Метаболизм и деградация глюкагона происходят в печени и почках.

Глюкагон, секретируюмый a-клетками островков Лангерганса, вначале попадает в межклеточное пространство и интерстициальную жидкость, а затем с током крови через портальную вену в печень, где он увеличивает гликогенолиз, снижает утилизацию глюкозы и синтез гликогена, повышает глюконеогенез и образование кетоновых тел. Суммарным эффектом этих воздействий является увеличение образования и выхода глюкозы из печени. В периферических тканях глюкагон оказывает липолитическое действие, повышая липолиз, снижая липогенез и белковый синтез. Липолиз активируется гормончувствительной липазой.

Не исключена возможность, что в организме транспорт глюкагона осуществляется в связанном с глобулинами состоянии. Этим, в частности, объясняются данные, показывающие, что полупериод исчезновения глюкагона плазмы крови составляет от 3 до 16 мин. Свободные формы глюкагона метаболизируют и удаляются из крови быстро, тогда как глюкагон, связанный с белками плазмы, метаболизируется более медленно. Концентрация глюкагона в портальной вене составляет от 300 до 4500 пг/мл, тогда как в периферической крови – до 90 пг/мл и в ответ на введение аргинина или панкреозимина увеличивается до 1200 пг/мл.

Рецепторы к глюкагону, изолированные из плазматических мембран печени крысы, относятся к гликолипопротеидам (мол.м. около 190 000 D) и состоят из нескольких субъединиц (мол.м. около 25 000 D). Способность рецепторов к глюкагону взаимодействовать с соответствующим гормоном непостоянна и зависит от нескольких факторов. Связывание глюкагона с рецепторами уменьшается при гиперглюкагонемии, вызванной длительным голоданием, инсулиновой недостаточностью или экзогенным введением глюкагона. Однако, несмотря на такую обратную регуляцию, процесс активирования аденилатциклазы под влиянием глюкагона не изменяется. Это состояние достигается тем, что оставшиеся рецепторы приобретают повышенную способность к комплексированию с гормоном.

Основное гликогенолитическое действие глюкагона осуществляется в печени, где он связывается с рецепторами гепатоцитов и активирует аденилатциклазу, которая переводит АТФ в цАМФ. Далее активизируется цАМФ-зависимая протеинкиназа, которая стимулирует фосфорилазу киназы. Последняя конвертирует неактивную фосфорилазу в активную ее форму (фосфорилазу А ), под влиянием которой ускоряется гликогенолиз. Наряду с этим протеинкиназа инактивирует гликогенсинтазу, вследствие чего замедляется синтез гликогена.

Разрушение глюкагона происходит в печени и почках. Ферментная система, разрушающая глюкагон, по одним данным, отличается от глутатион-инсулин-трансгидрогеназы; по другим, инсулин-специфическая протеза принимает участие в разрушении как инсулина, так и глюкагона. Около 0,5 мг/сут глюкагона, секретируемого a-клетками, выделяется с желчью.

Длительное время считалось, что, помимо островков поджелудочной железы, глюкагон образуется эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта и он был идентифицирован как глюкагоноподобная иммунореактивность, имеющая различную молекулярную массу и свойства. Глюкагоноподобная иммунореактивность обладает некоторыми липолитическими и гликогенолитическими свойствами, стимулирует высвобождение инсулина, связывается рецепторами инсулина. Идентифицированный из этого экстракта пептид был назван проглюкагоном или глицентином. Лишь в последние годы было четко показано, что проглюкагон в a-клетках поджелудочной железы и проглюкагон в эндокринных L-клетках кишечника происходят от одного гена и в обеих тканях осуществляется трансляция идентичной мРНК. Однако посттрансляционный процессинг в указанных тканях различен, в результате чего в a-клетках образуется глюкагон, а в эндокринных клетках кишечника глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1 ), который обладает совершенно противоположными свойствами. Он является анаболическим гормоном и стимулирует секрецию инсулина, способствуя поглощению глюкозы после приема пищи. Глюкагон, как указано выше, является катаболическим гормоном и важен в период голодания, осуществляя распад гликогена в печени, выход глюкозы в кровяное русло и поддержание ее уровня в пределах нормы. Глюкагоноподобный пептид-1 является, таким образом, инкретином и в содружестве с желудочным ингибиторным пептидом (ЖИП) стимулирует секрецию инсулина после приема пищи. Глюкагоноподобный пептид-1 при введении во время еды больным сахарным диабетом II типа восстанавливает у них первый и последующий пики секреции инсулина, что приводит к нормализации углеводного обмена.

Как указывалось, глюкагон обладает гликогенолитическим и глюконеогеническим свойствами. В этой связи основная его роль в организме заключается в регулировании образования и выхода глюкозы из печени в целях поддержания гомеостаза глюкозы и крови для адекватного снабжения тканей ЦНС, которые используют ее в качестве энергетического материала со скоростью 4 г/ч. a-Клетки, так же как и b-клетки, чувствительны к минимальным изменениям уровня глюкозы в крови и во внеклеточном пространстве, в зависимости от чего соответственно изменяется скорость секреции инсулина или глюкагона. Эти взаимоотношения представлены на схеме 30.

Таким образом, уровень глюкозы в крови в основном поддерживается секрецией инсулина и глюкагона. В период голодания или ограничения приема углеводов уже через 40-48 ч содержание глюкагона в крови возрастает на 50-100% по сравнению с его концентрацией натощак. Эти изменения в секреции глюкагона сопровождаются уменьшением концентрации в крови инсулина, в связи с чем соотношение уровней инсулина и глюкагона снижается до 0,4 (при нормальных условиях 3,0). Увеличение образования глюкагона приводит к повышению гликогенолиза и глюконеогенеза и уменьшению запасов гликогена. Снижение секреции инсулина стимулирует липолиз, а повышенная секреция глюкагона необходима для конверсии свободных жирных клеток в кетоновые тела. В нормальном состоянии при адекватной функции a- и b-клеток гипогликемия не развивается даже при длительном голодании.

Гипергликемия уменьшает секрецию глюкагона, однако механизм этого действия еще не установлен. Имеются предположения, что a-клетки содержат специфические глюкорецепторы, которые чувствительны к изменению уровня глюкозы в крови и при повышении его снижают образование и секрецию глюкагона. Не исключено, что это снижение секреции глюкагона при повышении уровня глюкозы опосредуется увеличенным образованием и высвобождением инсулина в ответ на повышенный уровень глюкозы в крови.

Прием или инфузия аминокислот также стимулирует высвобождение глюкагона, тогда как повышение концентрации свободных жирных кислот в крови снижает уровень глюкагона в плазме.

Большое влияние на секрецию глюкагона оказывают желудочно-кишечные гормоны. Так, гастрин, нейротензин и вещество Р, бомбензин, панкреозимин-холецистокинин, желудочный ингибиторный полипептид, вазоактивный кишечный полипептид усиливают продукцию глюкагона, а секретин угнетает его высвобождение.

В период стресса и длительной физической нагрузки отмечается повышение секреции глюкагона и снижение высвобождения инсулина.

Введение L-дофа повышает уровень глюкозы, инсулина и глюкагона у практически здоровых лиц, вероятно, посредством стимуляции дофаминергических рецепторов в гипоталамусе или a- и b-клеток в панкреатических островках, тогда как серотонин угнетает секреторную активность a-клеток.

Соматостатин. Впервые соматостатин был изолирован из гопоталамуса овец R. Guillemin с сотр. в 1973 г. Этот гипофизотропный гормон угнетает спонтанное высвобождение гормона роста из соматотрофов передней доли гипофиза. Выше была представлена характеристика гипоталамического гормона соматостатина и описан механизм его действия. Соматостатин, помимо гипоталамуса, вырабатывается также и в d-клетках островков Лангерганса. Эти клетки занимают промежуточное положение между a-клетками, расположенными по периферии островка, и b-клетками, которые сосредоточены в центральной части островка. d-Клетки выполняют уникальную (так называемую паракринную) функцию: осуществляют местное действие путем перехода (транспорта) гормонов непосредственно от клетки к клетке. Электронномикроскопические исследования выявили эти соединительные мостики между клетками, позволяющие гормонам с мол.м менее 800 D перемещаться из одной клетки в другую, возможно, без выхода гормона в межклеточное пространство.

Сомастотин угнетает секрецию инсулина и глюкагона у человека и животных. Высвобождение соматостатина стимулируется введением лейцина, аргинина, глюкозы, панкреозимин-холецистокинина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида, секретина и цАМФ. Норадреналин и диазоксид угнетают высвобождение соматостатина. Выше указывалось, что соматостатин при действии на желудочно-кишечный тракт угнетает высвобождение гастрина и гастринстимулированную секрецию соляной кислоты, высвобождение панкреозимин-холецистокинина, сокращения желчного пузыря, кишечную абсорбцию и скорость кровотока в сосудах желудочно-кишечного тракта.

Стимуляция соматостатина желудочно-кишечными гормонами и, наоборот, угнетение соматостатином их высвобождения по типу “обратной” связи позволяет осуществлять регулирование скорости всасывания питательных веществ из желудочно-кишечного тракта с учетом их качественного состава.

Поступление пищи в желудочно-кишечный тракт вызывает секрецию желудочно-кишечных гормонов (в частности, соматостатина), влияющих на деятельность a- и b-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, функцинальная активность которых направлена на поддержание уровня глюкозы в крови в пределах нормы.

Изменение секреции соматостатина отмечается при некоторой патологии. Так, у мышей с ожирением и гипергликемией выявляется как снижение содержания соматоcтатина, так и уменьшение количества b-клеток в островках Лангерганса, и, наоборот, у больных, страдающих инсулинзависимым типом сахарного диабета, и у крыс при разрушении b-клеток стрептозотоцином d-клетки увеличены в объеме, что указывает на их повышенную функциональную активность.

Описаны опухоли островкового аппарата поджелудочной железы, состоящие из d-клеток (сомастотатиномы). Уровень инсулина и глюкагона в сыворотке крови больных с такими опухолями резко снижен: выявляется умеренный сахарный диабет без значительной гипергликемии и кетоза.

Панкреатический полипептид. Секретируется в РР-клетках островков Лангерганса, расположенных преимущественно по периферии островка, и представляет собой полипептид, состоящий из 36 аминокислотных остатков и имеющих мол.м. 4200 D. Гиперплазия клеток, секретирующих панкреатический полипептид, выявлена в поджелудочной железе лиц, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом. Реже такая гиперплазия обнаруживается в поджелудочной железе при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Панкреатический полипептид стимулирует секрецию желудочного сока, однако угнетает его секрецию, стимулированную пентагастрином, является антагонистом холецистокинина и подавляет секрецию поджелудочной железы, стимулированную холецистокинином. Содержание панкреатического полипептида в сыворотке крови практически здоровых лиц натощак составляют около 80 пг/мл. В ответ на прием смешанной пищи отмечается характерная двухфазная кривая секреции панкреатического полипептида и уровень его в сыворотке крови увеличивается в 8-10 раз по сравнению с исходным. Прием глюкозы, жиров также сопровождается повышением концентрации панкреатического полипептида в крови, тогда как при внутривенном введении этих веществ секреция гормона не изменяется. Введение атропина или ваготомия блокируют секрецию панкреатического полипептида в ответ на прием пищи, и наоборот, стимуляция блуждающего нерва, а также введение гастрина, секретина или холецистокинина сопровождаются повышением уровня этого гормона в сыворотке крови. Эти данные позволяют считать, что в регуляции секреции панкреатического полипептида наряду с парасимпатической нервной системой принимают участие и желудочно-кишечные гормоны. Метаболические и функциональные аспекты действия панкреатического полипептида полностью еще не ясны. Повышение его секреции наблюдается при гормональноактивных опухолях поджелудочной железы (инсулинома, глюкагонома) при синдроме Вернера – Моррисона и гастриноме.

Классификация сахарного диабета

Сахарный диабет – клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов (различные ангиопатии), нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях.

Сахарный диабет распространен во всех странах мира и по данным ВОЗ в мире насчитывается более 150 млн. больных диабетом. В промышленно развитых странах Америки и Европы распространенность сахарного диабета составляет 5-6% и имеет тенденцию к дальнейшему повышению, особенно в возрастных группах старше 40 лет. В Российской Федерации по обращаемости в течение последних лет регистрируется 2 млн. больных диабетом (около 300 тыс. больных, страдающих диабетом I типа, и 1 млн. 700 тыс. больных диабетом II типа). Проведенные эпидемиологические исследования в Москве, Санкт-Петербурге и других городах позволяют считать, что истинное количество больных диабетом в России достигает 6-8 млн. человек. Это требует разработки методов ранней диагностики заболевания и широкого проведения профилактических мероприятий. В принятой в октябре 1996 г. федеральной целевой программе “Сахарный диабет” предусмотрено проведение организационных, диагностических, лечебных и профилактических мероприятий, направленных на снижение распространенности сахарного диабета, уменьшение инвалидизации и летальности от сахарного диабета.

<<< Назад Содержание Дальше >>>

medbookaide.ru