Балаболкин М. И. - Эндокринология

Снижение гонадотропной функции гипофиза подтверждается определением уровня гонадотропинов и половых гормонов в крови, а также экскреции их с мочой. Высокий уровень гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) в крови указывает на первичный гипогонадизм. Уточнению характера тестикулярной недостаточности помогает проба с хорионическим гонадотропином, который в большей степени обладает ЛГ-активностью и в меньшей – ФСГ-активностью. Хорионический гонадотропин в дозе 1500-2000 МЕ вводят внутримышечно утром в 1-й и 4-й день проведения пробы. Кровь для определения тестостерона необходимо брать перед каждой инъекцией гонадотропина и через 48 ч после второй инъекции. При первичном гипогонадизме выявляется значительное снижение или отсутствие повышения уровня тестостерона в сыворотке крови, в то время как в норме его уровень поднимается выше верхних границ нормы. При гипогонадотропизме повышение уровня тестостерона составляет около 50% по сравнению с нормой.

Большую диагностическую ценность представляет проба с кломифеном (клостильбегит), назначение которого противопоказано больным с депрессивными состояниями в анамнезе. Кломифен специфически связывается с рецепторами к половым гормонам, расположенными в гипоталамической области, и приводит к стимуляции секреции ЛГ и ФСГ. Проба позволяет выявить гонадотропные резервы гипофиза и проводится следующим образом: кломифен назначают в дозе 3 мг на 1 кг массы тела; суточная доза должна быть не более 200 мг; прием осуществляется в течение 5 дней. Кровь для определения ФСГ и ЛГ берут до приема препарата, а также на 7-й и 10-й день после его приема. Отсутствие реакции на кломифен позволяет заподозрить гипогонадизм гипофизарного или гипоталамического генеза. Подобное встречается при нервной анорексии, однако с прибавкой массы тела больных нормализуется и ответная реакция на кломифен.

В некоторых случаях уточнению природы вторичного гипогонадизма помогает проба с гонадолиберином, который вводят внутривенно в дозе 2,5 мкг на 1 кг массы тела. В крови определяют уровень ФСГ и ЛГ до введения препарата и в течение 90 мин после введения. В норме пик повышена ЛГ регистрируется на 15-45-й минуте, а максимум подъема ФСГ – на 60-90-й минуте. Повышение гонадотропинов после стимуляции гонадолиберином указывает на наличие третичного гипогонадизма в связи с поражением гипоталамуса. Однако не во всех случаях проба с гонадолиберином позволяет провести дифференциальную диагностику между вторичным и третичным гипогонадизмом. Так, при неврогенной анорексии, которая не является заболеванием гипоталамуса, в некоторых случаях также отсутствует повышение ФСГ и ЛГ в крови в ответ на введение гонадолиберина.

Недостаточность секреции СТГ подтверждается определением его уровня в сыворотке крови как натощак, так и при проведении различных стимулирующих проб (инсулиновая гипогликемия, инфузия аргинина, введение глюкагона). Исходный уровень СТГ в сыворотке крови ниже 1,5-2 нг/мл следует расценивать как признак недостаточности секреции гормона роста. После введения инсулина в дозе 0,1 ЕД на 1 кг массы тела и снижения уровня глюкозы ниже 2,2 ммоль/л (40 мг/100 мл) у практически здоровых лиц отмечается подъем концентрации СТГ выше 10 нг/мл. Повышение уровня СТГ, не достигающее 10 нг/мл, или отсутствие такого повышения указывает на недостаточность секреции СТГ.

Для выявления тиротропной недостаточности гипофиза необходимо определение уровня тироидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови. Высокое содержание тиротропного гормона и низкий уровень тироидных гормонов в крови характерны для первичного гипотироза, тогда как при вторичном гипотирозе выявляется низкая концентрация как ТТГ, так и тироидных гормонов. Кроме того, при вторичном гипотирозе проба с ТТГ – введение 10 ЕД ТТГ в течение 2-3 дней (одной инъекции в большинстве случаев бывает недостаточно) приводит к повышению уровня тироидных гормонов в крови и к увеличению поглощения радиоактивного йода или технеция щитовидной железой. Дифференциальная диагностика вторичного и третичного гипотироза возможна путем проведения описанных выше проб с тиролиберином (см. “Акромегалия и гигантизм”).

Недостаточность секреции АКТГ подтверждается определением уровня кортизола и АКТГ в сыворотке крови и экскреции кортикостероидов с мочой. Низкий уровень АКТГ и концентрации кортизола в крови натощак (9 ч утра) ниже 10 нг/л указывают на наличие недостаточности АКТГ. При первичном гипокортицизме содержание АКТГ в крови резко повышено: кожа и слизистые оболочки у таких больных пигментированы. Для выявления резервов АКТГ проводится проба с инсулином: в ответ на инсулиновую гипогликемию у практически здоровых лиц повышается уровень АКТГ в крови, а содержание кортизола становится выше 590 нмоль/л (22-25 мкг/100 мл).

Внутримышечное введение лизин-вазопрессина (10 ЕД) также стимулирует высвобождение АКТГ с максимумом его концентрации в крови на 60-90-й минуте после введения препарата. Если инсулиновая гипогликемия оказывает стимулирующее действие на уровне гипоталамуса, то действие лизин-вазопрессина осуществляется на уровне гипофиза. Результаты этих проб могут помочь в некоторых случаях при дифференциальной диагностике вторичного и третичного гипокортицизма.

Для подтверждения недостаточности АКТГ проводится проба с метопироном (см. ”Болезнь Иценко-Кушинга”); при гипопитуитаризме характерно отсутствие усиления секреции АКТГ. В случае отсутствия повышения уровня кортизола в крови в период инсулиновой гипогликемии (у больных, страдающих ишемической болезнью сердца и эпилепсией, проводить пробу с инсулином не рекомендуется; ее с успехом можно заменить пробой с глюкагоном) для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипокортицизма ставится проба с АКТГ, вместо которого в настоящее время используется синактен (синтетический АКТГ, содержащий 24 аминокислотных остатка) или гумактид-28 (содержит 28 аминокислотных остатков). При вторичном гипокортицизме после введения синактена (или синактена-депо) отмечается повышение уровня кортизола в крови и экскреции 17-ОКС с мочой. Следует иметь в виду, что пробу с синактеном у больных, длительно страдающих недостаточностью надпочечников, во избежание развития острой надпочечниковой недостаточности необходимо проводить на фоне приема преднизолона (5-10 мг в сутки при использовании синактена-депо).

Дифференциальную диагностику гипопитуитаризма необходимо проводить с неврогенной анорексией, алиментарной дистрофией, при которых также развивается недостаточность функции аденогипофиза и периферических эндокринных желез; синдромом Шмидта (аутоиммунный гипотироз и недостаточность надпочечников); первичной надпочечниковой недостаточностью, для которой характерны гиперпигментация кожных покровов и гиперкалиемия вследствие недостаточности альдостерона; с первичной недостаточностью яичников, преждевременной менопаузой.

Болезнь Симмондса и неврогенная анорексия сопровождаются кахексией. Если гипофизарная кахексия развивается после родов, то неврогенная анорексия встречается у девушек в возрасте 14-17 лет после психических травм, конфликтных ситуаций, иногда в связи с ограничением или отказом от приема пищи с целью похудеть. Постоянным признаком является несоответствие между степенью похудания и активностью больных, что не отмечается при синдроме Симмондса. При отсутствии менструации при неврогенной анорексии сохраняются вторичные половые признаки (не изменяется размер молочных желез, волосы на лобке и в подмышечных впадинах). Восстановление аппетита ведет к обратному развитию всех признаков гипопитуитаризма, наблюдаемых у больных с неврогенной анорексией.

Лечение. Лечение гипопитуитаризма проводится с учетом причины, вызвавшей это заболевание. При опухолях гипоталамо-гипофизарной области в зависимости от вида опухоли показано хирургическое вмешательство или лечение с использованием ионизирующей радиации (рентгенотерапия, g-терапия, облучение пучком протонов, имплантация радиоактивного иттрия или золота).

Заместительная терапия проводится с учетом недостаточной секреции гипофизарных гормонов и гормонов периферических желез. При недостаточной секреции АКТГ больным назначают глюкокортикоиды; препаратом выбора является кортизол в суточной дозе 10-30 мг. При его отсутствии рекомендуются эквивалентные дозы других глюкокортикоидов (30 мг кортизола соответствует 7,5 мг преднизолона или преднизона, 37 мг кортизона, 0,75 мг дексаметазона или бетаметазона, 4 мг триамцинолона). С учетом ритма секреции кортизола 2/3 суточной дозы должно приходить на утренние часы (7-8 ч) и 1/3 – на вечернее время. Наилучшим контролем адекватности заместительной терапии является нормализация уровня кортизола в крови. Для больных, страдающих гипопитуитаризмом, прием минералокортикоидов не рекомендуется в связи с тем, что секреция альдостерона у этих больных не нарушена.

При выпадении гонадотропной функции гипофиза и гипофункции яичек проводится терапия мужскими половыми гормонами (тестостерон-пропионат, тестостерон- энантат, тестенат, сустанон-250/омнадрен-250, тетрастерон). Сустанон и его аналоги назначаются по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц, а тестенат в виде 10% раствора по 1 мл 2-3 раза в месяц. При гипогонадотропном гипогонадизме у препубертатных мальчиков показана терапия гонадотропинами. В настоящее время для этих целей используют чаще всего хорионический гонадотропин (ХГ), получаемый из мочи беременных женщин, и менопаузальный гонадотропин человека (МГ), получаемый из мочи постменопаузальных женщин. Хорионический гонадотропин первично стимулирует клетки Лейдига и увеличивает секрецию тестостерона, а МГ содержит почти в равных пропорциях ЛГ и ФСГ, поэтому он стимулирует не только синтез и секрецию тестостерона, но и сперматогенез.

После внутримышечного назначения фармакологических доз ХГ (1500-6000 ЕД) нормальным взрослым мужчинам наблюдается двухфазовое повышение уровня тестотстерона в сыворотке крови: первый пик через 2 часа после инъекции и второй более продолжительный пик через 72-96 ч после введения. Уровень тестостерона в сыворотке крови может оставаться повышенным после однократной инъекции ХГ в течение 6 дней. Одновременно отмечается такое же двухфазовое повышение уровня эстрадиола в сыворотке крови. Причем такое двухфазовое повышение указанных гормонов имеет место только у постпубертатных нормальных мужчин. У препубертатных мальчиков и гипогонадотропных мужчин, не леченных гонадотропинами, повышение уровня гормонов в крови после инъекции ХГ монофазовое с его пиком на 72-96-м часе после введения. Для лечения гипогонадотропного гипогонадизма ХГ обычно назначается внутримышечно в дозе 1500-2000 ЕД три раза в неделю и уровень тестостерона в сыворотке крови определяется на 6-8-й неделе через 60-72 часа после последней его инъекции. Адекватность терапии определяется нормализацией уровня тестостерона в сыворотке крови. Наряду с этим должен осуществляться контроль сперматогенеза (спермограмма через каждый месяц), который должен восстановиться через 6-9 месяцев лечения. В том случае, если через 6-8 месяцев лечения ХГ уровень тестостерона и сперматогенез не нормализуются, рекомендуется добавить к ХГ МГ, начиная с введения 1/2-1 ампулы, которая содержит по 75 ЕД ЛГ и ФСГ. Через 3-4 месяца такого комбинированного лечения спермограмма должна иметь тенденцию к нормализации. Если такого не происходит, следует дозу МГ увеличить до 2 ампул. В большинстве случаев при таком лечении нормализация сперматогенеза отмечается через 1,5-2 года. В случае развития гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин в постпубертатном периоде сперматогенез восстанавливается, как правило, после лечения ХГ и не требуется введения МГ.

Выше отмечалось, что для инициации и поддержания нормального высвобождения гонадотропинов из гипофиза необходима нормальная пульсирующая секреция гонадолиберина. Наличие коммерческих препаратов синтетического гонадолиберина позволило использовать его для лечения гипогонадотропного гипогонадизма. Гонадолиберин назначается в дозе 25 нг/кг (на каждый пульс) массы тела каждые 2 часа подкожно пильсирующим образом с помощью специального носимого дозатора-цикломата. Затем доза гонадолиберина может быть увеличена до 150-200 нг/мл на каждое пульсовое введение. Мониторинг уровня тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови позволяет установить индивидуальные дозы гонадолиберина. При появлении признаков пубертатного развития дозы гонадолиберина снижаются при сохранении нормальных показателей содержания тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. При этом увеличивается объем тестикул и количество сперматозоидов в эякуляте, что является объективным показателем нормализации сперматогенеза у больных. L. Liu и соавт. (1988) провели терапию в течение двух лет 2 групп больных, страдающих гипогонадотропным гипогонадизмом. Больные первой группы получали лечение гонадолиберином с помощью пульсирующего дозатора, а больные второй группы – ХГ и МГ. Под влиянием терапии наблюдалось образование спермы до 5х10 млн/мл у 40% больных первой группы и у 80% второй группы. Таким образом, для индуцирования и поддержания сперматогенеза пульсирующая терапия гинадолиберином менее эффективна, чем традиционная заместительная терапия гонадотропинами. Попытка применения агонистов гонадолиберина для лечения гипогонадотропного гипогонадизма оказалась неудачной, так как после кратковременного стимулирующего эффекта наблюдается угнетение механизмом “обратной регуляции” секреции ЛГ и ФСГ гипофизом и снижение уровня тестостерона в сыворотке крови.

У женщин осуществляется циклическая гормональная терапия (эстрогены + прогестерон). Эстрогены назначают в виде этинилэстрадиола от 5 до 200 мкг в день в течение 25 дней и в последущие 5 дней медроксипрогестерон по 5-10 мг в день. Длительная гормональная терапия эстрогенами у женщин, страдающих гипопитуитаризмом, приводит к снижению либидо в связи с полным отсутствием эндогенной секреции андрогенов. Восстановление либидо наблюдается в случае применения небольших доз андрогенов (тестостерона энантат по 50 мг каждые 1-2 мес.). При гипогонадотропном гипогонадизме (аменорея или другие нарушения функции яичников) помимо циклической гормональной терапии возможно применение микродоз эстрогенов (микрофоллин по 1/4-1/8 таблетки в день курсами по 3 недели); гонадотропинов – МГ (пергонал-500 или хумегон по 150-300 ЕД) в день в течение 10 дней с последующим введением профази или прегнила 3000-9000 ЕД). При нарушении гипоталамической регуляции предпочтительнее введение гонадолиберина пульсирующим методом с помощью дозатора “Цикломат”. Возможно применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (марвелон, нон-овлон и др.) или гестагенов (норколут, оргаметрил, дуфастон и др.) Гестагенные препараты применяются только при подтверждении достаточной секреции эстрогенов.

Лечение кломифеном проводят курсами в течение 5 дней в суточной дозе по 50 мг начиная с 5-го дня менструального цикла. В случае отсутствия эффекта курс лечения необходимо повторить, увеличив дозу препарата до 100-200 мг в день. Обычно лечение кломифеном составляет 5-6 курсов. В случае отсутствия эффекта от кломифена проводят лечение пергоналом (ФСГ, полученный из мочи женщин в постменопаузе) в течение 10-12 дней, с тем чтобы уровень эстрадиола в крови достигал 1200 нг/мл. После этого вводят ХГ, который вызывает овуляцию. У 60-70% женщин после лечения кломифеном или пергоналом и ХГ наступает беременность, иногда многоплодная (двойня и более).

При явлениях гипотироза проводят заместительную терапию тироидными гормонами. Препаратом выбора является L-тироксин в дозе 0,1-0,2 мг в день. При отсутствии его рекомендуется применять новотирол, тиреотом, тиреокомб, тиреоидин. Для предупреждения развития возможной острой надпочечниковой недостаточности лечение тироидными гормонами необходимо начинать лишь через 2-3 дня после начала лечения глюкокортикоидами.

У взрослых, как и у детей, у которых недостаточность секреции СТГ при гипопитуитаризме сопровождается задержкой роста, показана терапия СТГ и анаболическими стероидами (см. “Недостаточность секреции СТГ”).

При кровоизлиянии в гипофиз требуется неотложная помощь. У больных, находящихся в коматозном состоянии, наиболее опасны для жизни симптомы недостаточности АКТГ и гормонов коры надпочечников (коллапс, гипотония), поэтому первые лечебные мероприятия должны быть направлены на борьбу с острой надпочечниковой недостаточностью. После взятия крови на содержание кортизола, не ожидая результатов исследования, внутривенно вводят 100-150 мг гидрокортизона и инфузируют 5% глюкозу и изотонический раствор хлорида натрия (более подробно см. ”Острая недостаточность коры надпочечников”). При явлениях повышения внутричерепного давления по показаниям производится нейрохирургическая операция с целью декомпрессии, в период которой проводится энергичная терапия глюкокортикоидами.

Прогноз. При проведении адекватной заместительной терапии больные, страдающие гипопитуитаризмом, сохраняют трудоспособность и ведут нормальный образ жизни.

Заболевания, сопровождающиеся гиперсекрецией гонадотропинов

В эту группу относят состояния и заболевания, сопровождающиеся повышенной секрецией гонадотропинов. Причины, приводящие к этому, различны.

Избыточная секреция гонадотропинов встречается при эктопированной секреции ХГ и гонадотропиномах – аденомы гипофиза, секретирующие преимущественно гонадотропины (ФСГ, ЛГ или их субъединицы – a-субъединица, b-субъединица ФСГ или b-субъединица ЛГ). Гонадотропиномы чаще секретируют ФСГ, уровень которого в сыворотке крови повышен в 10 раз и более. При этом одновременно определяется повышенное содержание в сыворотке крови a-субъединицы и b-субъединицы ФСГ. Однако описаны случаи, хотя это встречается редко, когда одновременно выявлялась повышенная концертрация и b-субъединицы ЛГ. Некоторые гонадотропиномы секретируют преимущественно a-субъединицу, содержание которой в сыворотке крови значительно повышено. Раньше такие аденомы гипофиза относили к “хромофобным” или “гормонально несекретирующим” аденомам гипофиза.

Эктопированная секреция ХГ описана при ряде опухолей: аденокарциноме, раке почки, легких, поджелудочной железы, печени, желудка, толстого кишечника, молочной железы, ретроперитонеальных опухолях и даже злокачественной меланоме. Эктопированная секреция ФСГ и ЛГ встречается исключительно редко.

Преждевременная секреция гонадотропинов встречается при идиопатическом преждевременном половом созревании, конституциональном преждевременном половом созревании, различных опухолях и повреждениях ЦНС. Избыточная секреция гонадотропинов может быть при врожденном гипотирозе, ХПН, синдроме МакКюна-Олбрайта- Брайцева.

Клинически преждевременная секреция гонадотропинов проявляется симптомами и изменениями, характерными для пубертата. О преждевременном половом созревании можно говорить в том случае, если у мальчиков в возрасте до 9 лет, а у девочек до 8 лет появляются вторичные половые признаки.

У девочек наблюдается увеличение молочных желез, оволосение на лобке, происходит отложение подкожно-жирового слоя, характерное для женского организма. Появляются менструации, которые имеют циклический характер.

У мальчиков отмечается увеличение скелетной мускулатуры, грубеет голос, развивается оволосение на лобке, подмышечных впадинах и на бороде, наблюдается увеличение тестикул и полового члена.

У лиц обоего пола этот период сопровождается ускоренным ростом и дифференцировкой костной ткани, что приводит к преждевременному закрытию зон роста и в конечном итоге к низкорослости.

Истинное или центральное преждевременное половое созревание обусловлено преждевременной секрецией гонадолиберина и гонадотропинов гипофиза. Более часто истинное преждевременное половое созревание встречается у девочек.

Преждевременное половое созревание вследствие различных опухолей (гамартома, глиома, эпендимома, астроцитома и др.) и повреждений (травма черепа, водянка мозга, супраселлярные кисты, гранулемы и др.) ЦНС чаще встречается у мальчиков.