Адельман Д., под ред. - Иммунология

а) Побочные действия— тошнота, рвота, понос, головная боль, частое мочеиспускание, раздражительность. Реже отмечаются бессонница, психические расстройства, нарушение внимания.

б) Побочные действия теофиллина обычно наблюдаются при концентрации препарата в сыворотке, превышающей 15—20мкг/мл (см. табл.7.3). Концентрация теофиллина в сыворотке индивидуальна и зависит от скорости его метаболизма в печени. У детей клиренс теофиллина составляет 0,6—2,2мл/кг/мин, у взрослых— 0,37—1,57мл/кг/мин. Он значительно снижается при печеночной и сердечной недостаточности. При употреблении марихуаны и курении клиренс теофиллина повышается. При подборе дозы теофиллина необходимо учитывать факторы, влияющие на его клиренс (см. табл.4.6), эффективность, побочные действия и концентрацию в сыворотке. Для выбора режима применения препаратов теофиллина длительного действия определяют максимальную и минимальную концентрацию теофиллина в сыворотке. При низкой скорости метаболизма теофиллин назначают 1раз в сутки.

в) При подборе дозы теофиллина часто ориентируются на появление первых признаков передозировки— тошноты и неприятных ощущений в животе. Однако поскольку у некоторых больных первыми признаками передозировки могут быть аритмии, судороги и кома, при подборе дозы теофиллина все же лучше ориентироваться на концентрацию препарата в сыворотке. В большинстве лабораторий ее определяют с помощью спектрофотометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии и твердофазного ИФА. Готовые наборы, в состав которых входят моноклональные антитела к теофиллину, позволяют быстро и точно определить концентрацию теофиллина в сыворотке. Исследование с помощью этих наборов можно проводить в амбулаторных условиях. Концентрацию теофиллина определяют не только в сыворотке, но и в слюне. Концентрация теофиллина в слюне обычно пропорциональна концентрации в сыворотке, однако соотношение между ними индивидуально и меняется в течение суток.

г) Пути введения. Теофиллин назначают внутрь, ректально и в/в. При приеме препарата внутрь в виде водного или водно-спиртового раствора и таблеток, не покрытых оболочкой, он быстро и полностью всасывается в кишечнике. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 30—60мин. Высокодисперсный теофиллин всасывается еще быстрее. При приеме таблеток или капсул длительного действия максимальная концентрация в сыворотке обычно достигается через 4—6ч, поэтому эти формы лучше назначать при продолжительном лечении теофиллином. Теофиллин в виде ректальных свечей всасывается медленно и неполно, количество всосавшегося препарата непостоянно. Всасывание теофиллина в виде раствора для ректального введения более предсказуемо. Вводить теофиллин ректально, особенно в свечах, не рекомендуется, исключение составляют случаи непереносимости препарата при приеме внутрь. Теофиллин выпускается также в виде раствора для в/в введения (в 5% растворе глюкозы).

В большинстве случаев начальная доза теофиллина для взрослых составляет: при назначении таблеток короткого действия— 150—200мг каждые 6ч, таблеток длительного действия— 100—200мг каждые 12ч. При выборе начальной дозы следует учитывать факторы, влияющие на клиренс теофиллина (см. табл.4.6). Поддерживающая доза для взрослых обычно составляет: при назначении таблеток короткого действия— 100—400мг каждые 6ч, таблеток длительного действия— 200—500мг каждые 12ч. Препараты с продолжительностью действия 24ч назначают по 200—1000мг 1раз в сутки. При высоком клиренсе суточную дозу делят на 2части, препарат принимают каждые 12ч. Препараты длительного действия различаются по биодоступности. На всасывание некоторых препаратов теофиллина влияет прием пищи и одновременный прием антацидных средств, поэтому при смене препарата теофиллина определяют его концентрацию в сыворотке. Начальная доза теофиллина для детей обычно составляет 12—14мг/кг/сут внутрь (см. гл.4,п.VIII.Г.1). При необходимости ее можно увеличивать до 24мг/кг/сут и более. Препараты короткого действия назначают каждые 6ч, препараты длительного действия— каждые 8—12ч. При высоком клиренсе теофиллина препараты короткого действия приходится назначать каждые 4ч, препараты длительного действия— каждые 8—12ч. Подбор дозы теофиллина иногда занимает несколько недель. В сложных случаях дозу меняют каждые 2—3сут, концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 2ч после приема препаратов короткого действия и через 5ч после приема препаратов длительного действия. До тех пор пока концентрация теофиллина в сыворотке не достигнет постоянного значения (обычно через 3сут после применения одной и той же дозы препарата), дозу теофиллина не меняют (см. табл.4.7).

Ректально теофиллин назначают взрослым в дозе 250—500мг каждые 8—12ч, детям— 7мг/кг каждые 12ч. Поскольку всасывание теофиллина при ректальном введении непостоянно, обязательно контролируют его концентрацию в сыворотке. В/в вводят раствор теофиллина в концентрации 1,6мг/мл (или раствор аминофиллина в концентрации 2мг/мл). Препарат назначают в дозе 3—5мг/кг каждые 6ч или, что предпочтительнее, в виде длительных инфузий. Длительные инфузии проводят по следующей схеме: 1)сначала вводят насыщающую дозу препарата, которая составляет 5мг/кг для больных, не принимавших теофиллин в последние 12—24ч, и 2мг/кг для больных, принимавших теофиллин в последние 12—24ч; 2)после введения насыщающей дозы больным моложе 50лет теофиллин вводят со скоростью 0,6—1,0мг/кг/ч, больным старше 50лет— со скоростью 0,4—0,6мг/кг/ч, больным с печеночной и сердечной недостаточностью— со скоростью 0,1—0,4мг/кг/ч (см. табл.7.4).

2) Аминофиллин— соль теофиллина и этилендиамина— применяется внутрь, ректально и в/в. Препарат содержит 80% теофиллина. В организме аминофиллин превращается в теофиллин. Показания к применению и побочные действия такие же, как у теофиллина. Аминофиллин лучше растворяется в воде, чем теофиллин, хотя новые препараты высокодисперсного теофиллина тоже хорошо растворимы в воде.

а) Для приема внутрь аминофиллин назначают в дозе, на 20% превышающей дозу теофиллина. Аминофиллин выпускается в виде препаратов короткого действия (растворы и таблетки) и препаратов длительного действия (таблетки). Ректально аминофиллин назначают взрослым в дозе 300мг каждые 8ч. При ректальном введении аминофиллина следует соблюдать такие же меры предосторожности, как при ректальном введении теофиллина.

б) В/в аминофиллин вводят в дозе 4—6мг/кг каждые 6ч или, что предпочтительнее, в виде длительной инфузии (см. табл.7.4). Длительную инфузию проводят по следующей схеме: 1)в течение 20—30мин вводят насыщающую дозу (в 50—100мл 5% раствора глюкозы), которая составляет 6мг/кг для больных, не принимавших теофиллин в последние 12—24ч, и 3мг/кг— для больных, принимавших теофиллин в последние 12—24ч, 2)затем больным моложе 50лет аминофиллин вводят со скоростью 0,7—1,2мг/кг/ч, больным старше 50лет— со скоростью 0,5—0,7мг/кг/ч, больным с печеночной и сердечной недостаточностью— со скоростью 0,1—0,5мг/кг/ч. Концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 1—2ч после введения насыщающей дозы аминофиллина, а затем— каждые 12—24ч. После изменения поддерживающей дозы аминофиллина концентрацию теофиллина в сыворотке определяют каждые 4—6ч. После приема внутрь или в/в струйного введения дополнительной дозы аминофиллина концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 1—2ч.

3) Холина теофиллинат— соль теофиллина и холина, которая в организме превращается в теофиллин, содержание теофиллина в препарате составляет 65%. Холина теофиллинат принимают внутрь в виде препаратов короткого (растворы и таблетки) и длительного (таблетки) действия. Он лучше всасывается и реже вызывает желудочно-кишечные нарушения, чем теофиллин, поэтому холина теофиллинат можно назначать при непереносимости других препаратов теофиллина. Дозы холина теофиллината для приема внутрь на 35—40% выше, чем дозы теофиллина.

4) Дипрофиллин— дигидроксипропилтеофиллин— алкильное производное теофиллина. Эффективный бронходилататор, содержащий 70% теофиллина. Концентрацию дипрофиллина в сыворотке нельзя определить с помощью стандартных методов, применяемых для определения концентрации теофиллина. Препарат реже вызывает побочные действия, чем теофиллин. Назначается внутрь и в/м. Начальная доза для взрослых составляет 15мг/кг внутрь каждые 6ч, доза для детей не установлена.

Действие препаратов теофиллина усиливается при одновременном назначении бета-адреностимуляторов. Механизм действия теофиллина и бета-адреностимуляторов различен. Длительное лечение теофиллином, в отличие от длительного лечения бета-адреностимуляторами, не приводит к снижению его эффективности. Иногда одновременное назначение теофиллина и бета-адреностимуляторов оказывается столь же эффективным, как монотерапия этими препаратами в максимальных дозах. При одновременном назначении теофиллина и бета-адреностимуляторов побочные действия наблюдаются реже, поэтому при непереносимости высоких доз этих препаратов рекомендуется назначать их одновременно в более низких дозах. Применение бета-адреностимуляторов в виде ингаляций еще больше снижает риск побочных действий. Ни теофиллин, ни бета-адреностимуляторы не обладают противовоспалительным действием.

в. M-холиноблокаторы снижают тонус и реактивность бронхов. Эти препараты показаны при непереносимости или неэффективности ингаляционных адреностимуляторов, психогенном бронхоспазме и бронхоспазме, вызванном применением бета-адреноблокаторов, а также при повышенной секреции слизи в бронхах. Среди M-холиноблокаторов, применяемых при бронхоспазме, следует отметить атропин и ипратропия бромид— производное атропина, не всасывающееся через слизистую дыхательных путей. Атропин применяют в дозе 1—2мг в виде раствора с концентрацией 0,4—1,0мг/мл с помощью распылителя 4—6раз в сутки (ингаляционный путь введения атропина не одобрен FDA). Ипратропия бромид применяют в виде дозированного аэрозоля по 1—2вдоха (18—36мкг) 3—4раза в сутки. Показано, что применение ипратропия бромида в виде дозированного аэрозоля по 4—6вдохов 3—4раза в сутки оказывает более выраженное бронходилатирующее действие в отсутствие побочного. Препарат выпускают также в виде 0,02% раствора для ингаляций во флаконах по 2,5мл. Ингаляции проводят 3—4раза в сутки с помощью распылителя. По сравнению с бета-адреностимуляторами нового поколения аэрозольные формы M-холиноблокаторов действуют более медленно (эффект проявляется через несколько минут, пик действия— через 60мин), но сходны с ними по продолжительности действия— до 4—6ч. Самый частый побочный эффект— сухость во рту. Иногда отмечается нечеткость зрения, задержка мочи и редко— тахикардия.

2. Кромолин угнетает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение ими гистамина, лейкотриенов и других медиаторов воспаления. Показано также, что он тормозит активацию и подавляет секреторную активность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, а также снижает реактивность бронхов. Кромолин не вызывает расширения бронхов. Поскольку препарат плохо всасывается в ЖКТ, его применяют ингаляционно— в виде высокодисперсного порошка в смеси с лактозой, раствора для ингаляций или дозированного аэрозоля (см. гл.4,п.X).

а. Показания к применению. Кромолин применяют только для профилактики приступов бронхиальной астмы. Его назначают при длительном течении бронхиальной астмы, неэффективности бронходилататоров, а также в тех случаях, когда необходимо прекратить или ограничить применение бронходилататоров и кортикостероидов. Кроме того, кромолин предотвращает бронхоспазм при физической нагрузке, вдыхании пыли и паров и бронхоспазм, обусловленный поздней фазой аллергических реакций немедленного типа. Кромолин не применяют при приступах бронхиальной астмы, так как он может усилить бронхоспазм.

б. Дозы. Начальная и поддерживающая дозы— по 2вдоха дозированного аэрозоля (1600мкг) 4раза в сутки. При длительном применении дозу обычно снижают. Кромолин также применяют в виде порошка— по 20мг (1капсула) 4раза в сутки— и раствора для ингаляций— по 20мг (1ампула, 2мл) 4раза в сутки с помощью распылителя. Ингаляция кромолина может сопровождаться першением в горле. В этом случае рекомендуется после ингаляции полоскать рот и горло водой. Если же ингаляция кромолина вызывает бронхоспазм, за 10—20мин до нее следует проводить ингаляцию бронходилататоров. Если в первые 4—8нед лечения кромолином частота и тяжесть приступов бронхиальной астмы не снижаются, а уменьшение доз других препаратов приводит к ухудшению состояния, кромолин отменяют. Для предупреждения бронхоспазма препарат принимают за 10—15мин, но не ранее чем за 60мин, до контакта с аллергеном или физической нагрузки.

в. Побочные действия. Обычно отмечаются легкий бронхоспазм, кашель, заложенность носа и першение в горле. К редким побочным действиям относятся отек гортани, крапивница, дерматит, тошнота, кровохарканье, паротит, легочная эозинофилия.

3. Недокромил назначают ингаляционно в виде дозированного аэрозоля. По активности, показаниям к применению и побочным действиям (неприятный вкус, кашель, першение в горле) он сходен с кромолином. Детям младше 12лет недокромил не назначают. В отличие от кромолина, недокромил угнетает дегрануляцию тучных клеток не только в соединительной ткани, но и в слизистых. Недокромил обладает более выраженным противовоспалительным действием и более эффективен для профилактики приступов бронхиальной астмы, чем кромолин. При легком и среднетяжелом течении бронхиальной астмы недокромил применяют в виде дозированного аэрозоля, по 2вдоха (3,5мг) 4раза в сутки, самостоятельно или в сочетании с ингаляционными кортикостероидами. Если через несколько недель после начала лечения наступает улучшение, дозу постепенно снижают до 2вдохов 3раза в сутки. При поддерживающем лечении недокромил назначают по 2вдоха 2раза в сутки (см. гл.4,п.XI).

4. Кортикостероиды применяют при среднетяжелом течении бронхиальной астмы (ингаляционно), а также при длительном бронхоспазме и астматическом статусе (внутрь и в/в). Кортикостероиды непосредственно не расширяют бронхи. Механизм их действия до конца не изучен, однако предполагается, что они повышают реактивность бета-адренорецепторов, а также ингибируют фосфолипазуA2. Снижение активности фосфолипазыA2 приводит к угнетению продукции метаболитов арахидоновой кислоты— лейкотриенов, тромбоксанов и простагландинов. Дозы, свойства и побочные действия разных кортикостероидов приведены в гл.4,п.XII.

а. Показания к применению и дозы 1) При приступах бронхиальной астмы кортикостероиды применяются в тех случаях, когда неэффективны бронходилататоры. Кортикостероиды обычно назначают внутрь, например преднизон, 40—60мг 1 раз в сутки (или в несколько приемов) в течение 3—7сут. Доза для детей— 1—2мг/кг/сут. Отменяют препарат постепенно, также в течение 3—7сут. При тяжелых приступах бронхиальной астмы и астматическом статусе кортикостероиды вводят в/в. Раннее применение кортикостероидов быстро устраняет гипоксемию. Рекомендуемая доза гидрокортизона для взрослых— 200мг в/в каждые 4—6ч, для детей— 4—6мг/кг в/в каждые 4—6ч; доза метилпреднизолона для взрослых— 40—80мг в/в каждые 6—8ч, для детей— 1мг/кг в/в каждые 6—8ч. Если в течение 24ч после начала лечения кортикостероидами улучшение не наступает, дозу увеличивают. Максимальная доза метилпреднизолона для взрослых— 250мг в/в каждые 6ч. Лечение высокими дозами кортикостероидов проводят под постоянным контролем основных физиологических показателей, водного и электролитного баланса.

2) Ингаляционные кортикостероиды почти не обладают системным действием, поскольку не всасываются в бронхах. Они применяются самостоятельно или в комбинации с бронходилататорами при длительном течении бронхиальной астмы. При среднетяжелом течении бронхиальной астмы ингаляционные кортикостероиды применяют в низких дозах, например беклометазон, 2—4вдоха (84—168мкг) 2раза в сутки, триамцинолон, 2—4вдоха (200—400мкг) 2раза в сутки, флунизолид, 2вдоха (500мкг) 2раза в сутки. При тяжелой бронхиальной астме кортикостероиды назначают в более высоких дозах: беклометазон и триамцинолон, 4вдоха 4раза в сутки, флунизолид, 4вдоха 2раза в сутки. Новый кортикостероид для ингаляционного применения— будесонид— назначают взрослым в дозе 200—1600мкг/сут, детям старше 6лет— 200—400мкг/сут. Будесонид оказывает побочные действия реже, чем другие кортикостероиды, однако в США он пока не разрешен к применению для лечения бронхиальной астмы. После каждого применения ингаляционных кортикостероидов во избежание першения в горле и кандидоза рта рекомендуется полоскать рот и горло водой. Риск местных побочных действий ингаляционных кортикостероидов уменьшается при применении буферных насадок (см. гл.7,п.V.Б.7). Ингаляционные кортикостероиды в низких дозах в сочетании с ингаляционными бета2-адреностимуляторами можно применять для поддерживающего лечения бронхиальной астмы легкого течения. Это позволяет уменьшить дозы бета2-адреностимуляторов.

3) При тяжелой бронхиальной астме, которая сопровождается частыми приступами при физической нагрузке и ночью, дозу ингаляционных кортикостероидов повышают до 4—6вдохов 2—4раза в сутки. Ингаляционные кортикостероиды снижают потребность в кортикостероидах для системного применения. Однако при тяжелых приступах бронхиальной астмы в большинстве случаев все же приходится использовать кортикостероиды для приема внутрь. Их назначают в высоких дозах коротким курсом каждый день или через день.

б. Побочные действия. Чаще всего ингаляционные кортикостероиды вызывают першение в горле, охриплость и кандидоз рта, которые исчезают после отмены препаратов или при снижении их дозы. При кандидозе назначают суспензию нистатина для полоскания, 400000—600000ед 3—4раза в сутки. Применение буферных насадок предотвращает оседание кортикостероидов в ротоглотке и существенно уменьшает местные побочные действия (см. гл.7,п.V.Б.7). Беклометазон, триамцинолон и флунизолид плохо всасываются в бронхах, поэтому почти не вызывают угнетения функции надпочечников. При замене кортикостероидов для системного применения на ингаляционные дозу препарата для системного применения снижают постепенно, чтобы не вызвать острую надпочечниковую недостаточность. При улучшении состояния на фоне длительного лечения ингаляционными кортикостероидами их дозу обычно уменьшают.

в. Назначение кортикостероидов для системного применения через день, в отличие от ежедневного, вызывает улучшение при менее выраженном угнетении функции надпочечников. При этом применяют препараты короткого действия в достаточно низких дозах, например преднизон в дозе не более 20мг/сут внутрь через день. Препараты более длительного действия, например дексаметазон, вызывают угнетение функции надпочечников даже при таком режиме приема. При необходимости ежедневного применения кортикостероиды назначают в минимальных дозах, утром, 1раз в сутки. После длительного лечения дозу кортикостероидов снижают постепенно, например если применяется преднизон, то на 1—5мг каждые 1—4нед. При длительном лечении кортикостероидами больных регулярно обследуют для раннего выявления осложнений (см. гл.4,пп.XII.Г—Е).

г. Тролеандомицин, антибиотик из группы макролидов, повышает эффективность кортикостероидов для системного применения, особенно метилпреднизолона (применение тролеандомицина в сочетании с метилпреднизолоном не одобрено FDA). Хотя механизм взаимодействия тролеандомицина с кортикостероидами неизвестен, показано, что через 1нед после начала его применения снижается скорость выведения и повышается концентрация метилпреднизолона в сыворотке. Назначение низких доз тролеандомицина внутрь при бронхиальной астме позволяет снизить дозу метилпреднизолона. Схема лечения метилпреднизолоном и тролеандомицином приведена в табл.7.5.

Тролеандомицин обладает гепатотоксическим действием, поэтому при его назначении возможно повышение активности печеночных ферментов и желтуха. Повышение активности АсАТ и АлАТ может наблюдаться даже при назначении препарата в низких дозах, например 500мг/сут внутрь. Ежедневное же применение препарата в дозе 1г внутрь в течение 2нед приводит к повышению активности печеночных ферментов более чем у 50% больных. При стойком повышении активности АсАТ и АлАТ тролеандомицин отменяют или снижают его дозу. Тролеандомицин замедляет выведение теофиллина, угнетая его деметилирование в печени. Поэтому при назначении тролеандомицина и метилпреднизолона дозу теофиллина снижают на 25—50% и регулярно определяют его уровень в сыворотке. Показания к назначению тролеандомицина и метилпреднизолона ограничены. Обычно комбинацию этих препаратов применяют при тяжелой бронхиальной астме, когда необходимо назначать кортикостероиды в дозе более 15—20мг/сут внутрь в пересчете на преднизон. Перед назначением препаратов следует сопоставить риск осложнений лечения тролеандомицином и метилпреднизолоном и риск осложнений длительного лечения высокими дозами кортикостероидов. Больному и его родственникам необходимо сообщить о побочных эффектах тролеандомицина и метилпреднизолона и получить письменное согласие на лечение.